Poškozující zánět u nemocných s psoriázou je pravděpodobně iniciován v kůži vzory vnitřního poškození a/nebo mikrobiální invaze, které jsou následně identifikovány receptory, prostřednictvím kterých jsou aktivovány nitrobuněčné signální dráhy vedoucí k přepisu několika set genů s prozánětlivými účinky. Výsledkem jsou aktivity buněk vrozené imunity a keratinocytů vedoucí k abnormální funkční polarizaci T lymfocytů. Klíčová je regulační osa IL-12/IL-23, v jejímž důsledku je abnormálně polarizován subset Th17 T lymfocytů. T lymfocyty Th17, TcRγδ T lymfocyty, buňky ILC3, keratinocyty a další buněčné zdroje tvoří IL-17A a IL-17F zásadně se podílející na imunopatogenezi psoriázy. Biologická léčba bimekizumabem cílící duálně na IL-17A a IL-17F významně tlumí poškozující zánět u nemocných s psoriázou.

Immunopathological inflammation in psoriasis patients is probably initiated in skin by the presence of damage associated patterns and/or patterns of microbial invasion. These patterns are identified by receptors with subsequent activation of downstream signalling pathways ultimating in transcription of several hundreds proinflammatory genes in innate immunity cells and keratinocytes. Abnormal functional polarisation of T cells into Th17 subset is mediated by regulatory axis IL-12/IL-23. T cells of Th17 subset, TcRγδ T cells, ILC3 cells and keratinocytes are rich source of IL-17A and IL-17F interleukines which playing the substantial role in immunopathogenesis of psoriasis. Bimekizumab, monoclonal antibody targeting dualy both IL-17A/IL-17F has demonstrated excellent clinical impact on diseases activity in psoriasis patients.

• Klíčová slova
• bimekizumab, poškozující zánět,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 MeSH
• lidé MeSH
• psoriáza * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• T-lymfocyty MeSH
• zánět farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Bimekizumab – první duální inhibitor interleukinu-17A (IL-17A) a interleukinu-17F (IL-17F) – představuje novou generaci biologických léčiv a přináší významný pokrok v terapii spondyloartritid (SpA). Jedná se o monoklonální protilátku, která specificky cílí na prozánětlivé cytokiny IL-17A a IL-17F, jež hrají klíčovou roli v patogenezi SpA. Díky tomuto dvojímu inhibičnímu mechanismu blokování aktivity IL-17 má bimekizumab širší a komplexnější efekt na potlačení zánětlivých procesů než léky, které cílí pouze na IL-17A. V klinických studiích prokázal bimekizumab vynikající účinnost u plakové psoriázy. U psoriatické artritidy (PsA) vedl k rychlému a efektivnímu potlačení kloubního zánětu u nemocných s aktivní PsA, dosud neléčených biologickou léčbou (studie BE OPTIMAL), stejně jako u pacientů s aktivní PsA a selháním terapie inhibitory TNF-α (BE COMPLETE). Bimekizumab dále prokázal účinnost i u axiálních spondyloartritid (axSpA) (studie BE MOBILE 1 u neradiografické SpA, BE MOBILE 2 u radiografické SpA), kdy u většiny pacientů s vysokou či velmi vysokou aktivitou onemocnění došlo po léčbě bimekizumabem k významnému poklesu aktivity do pásma nízké nebo žádné aktivity. Bezpečnostní profil bimekizumabu je obdobný jako u ostatních inhibitorů IL-17 – nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích, kandidózy a mírné reakce v místě aplikace; závažné nežádoucí účinky jsou vzácné. Duální inhibiční mechanismus bimekizumabu představuje slibnou alternativu léčby pro pacienty, kteří na dosavadní léčbu nereagovali dostatečně nebo ji netolerovali.

Bimekizumab – the first dual inhibitor of interleukin-17A (IL-17A) and interleukin-17F (IL-17F) – represents a new generation of biological therapies that brings significant progress in the management of spondyloarthritis (SpA). This monoclonal antibody specifically targets the pro-inflammatory cytokines IL-17A and IL-17F, which play a key role in the pathogenesis of SpA. This dual inhibition mechanism provides bimekizumab with a broader and more comprehensive effect on suppressing inflammatory processes compared to drugs that only target IL-17A. In clinical studies, bimekizumab has demonstrated excellent efficacy in plaque psoriasis. In psoriatic arthritis (PsA), it led to rapid and effective suppression of joint inflammation in patients with active PsA naive to biological treatment (BE OPTIMAL study), as well as in patients with active PsA who had failed previous anti-TNF therapy (BE COMPLETE study). Bimekizumab has also proven effective in axial spondyloarthritis (axSpA) (BE MOBILE 1 study for non-radiographic axSpA and BE MOBILE 2 study for radiographic axSpA), where most patients with high or very high disease activity experienced a significant reduction in disease activity to low or no activity following treatment with bimekizumab. The safety profile of bimekizumab is similar to that of other IL-17 inhibitors, with the most common adverse effects being upper respiratory infections, candidiasis, or mild injection site reactions; serious adverse effects are rare. The dual inhibition mechanism of bimekizumab offers a promising treatment alternative for patients who have not responded adequately to existing therapies or who have not tolerated them.

• MeSH
• axiální spondyloartritida * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• inhibitory interleukinu aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• psoriatická artritida * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

INTRODUCTION: Interleukin-17A (IL-17A) is a well-established pro-inflammatory cytokine, which plays a pivotal role in immune and autoimmune diseases including psoriasis, asthma, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis. Three currently approved monoclonal antibodies (mAbs) are in clinical practice for the treatment of multiple immune diseases. However, the disadvantages of the mAbs, such as non-oral administration, poor tissue penetration, lacking blood-brain barrier penetration, often long half-life times, narrow its application. Thus, intensive research is performed to discover potent small molecules, peptides, and macrocycles targeting the IL-17A/IL-17 RA protein-protein interaction (PPI) to modulate immune responses as an attractive approach for immunotherapy. AREAS COVERED: Small molecules, macrocycles, and peptides targeting IL-17A/IL-17RA PPI from 2013 to 2021. EXPERT OPINION: The rapid increase in the identification of small-molecule inhibitors of IL-17 should translate into a supplement of current biotherapeutics with mAbs. Potential advantages of small molecules over mAbs show room for clinical treatment improvement and new indication areas . An increasing number of patents and articles are recently published on small-molecule immunomodulators (SMIMs). Two compounds from Lilly and Leo Pharma are currently investigated in early clinical trials, followed by a Dice molecule. The outcome of these trials will influence future development of IL-17 inhibitors for treatment of inflammation-related diseases.

• MeSH
• interleukin-17 * MeSH
• lidé MeSH
• patenty jako téma * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• TSLTZ (ixekizumab),
• MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• psoriatická artritida * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• týmová péče o pacienty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

• Klíčová slova
• bimekizumab,
• MeSH
• axiální spondyloartritida * etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• biologická terapie MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• psoriatická artritida * etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• zánět terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• secukinumab,
• MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * terapeutické užití   MeSH
• psoriatická artritida * farmakoterapie   MeSH
• psoriáza * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• secukinumab, studie MEASURE 1, studie MEASURE 2,
• MeSH
• ankylózující spondylitida * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• antiflogistika nesteroidní terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 * MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• TNF-alfa antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• studie TICOPA, studie CLEAR, studie FUTURE 1, studie FUTURE 2, secukinumab,
• MeSH
• antirevmatika terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• psoriatická artritida * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• MeSH
• biologická terapie * metody   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• interleukin-17 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• psoriatická artritida MeSH
• psoriáza farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• schvalování léčiv MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

Genetic etiologies of chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) disrupt human IL-17A/F-dependent immunity at mucosal surfaces, whereas those of connective tissue disorders (CTDs) often impair the TGF-β-dependent homeostasis of connective tissues. The signaling pathways involved are incompletely understood. We report a three-generation family with an autosomal dominant (AD) combination of CMC and a previously undescribed form of CTD that clinically overlaps with Ehlers-Danlos syndrome (EDS). The patients are heterozygous for a private splice-site variant of MAPK8, the gene encoding c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), a component of the MAPK signaling pathway. This variant is loss-of-expression and loss-of-function in the patients' fibroblasts, which display AD JNK1 deficiency by haploinsufficiency. These cells have impaired, but not abolished, responses to IL-17A and IL-17F. Moreover, the development of the patients' TH17 cells was impaired ex vivo and in vitro, probably due to the involvement of JNK1 in the TGF-β-responsive pathway and further accounting for the patients' CMC. Consistently, the patients' fibroblasts displayed impaired JNK1- and c-Jun/ATF-2-dependent induction of key extracellular matrix (ECM) components and regulators, but not of EDS-causing gene products, in response to TGF-β. Furthermore, they displayed a transcriptional pattern in response to TGF-β different from that of fibroblasts from patients with Loeys-Dietz syndrome caused by mutations of TGFBR2 or SMAD3, further accounting for the patients' complex and unusual CTD phenotype. This experiment of nature indicates that the integrity of the human JNK1-dependent MAPK signaling pathway is essential for IL-17A- and IL-17F-dependent mucocutaneous immunity to Candida and for the TGF-β-dependent homeostasis of connective tissues.

• MeSH
• alely MeSH
• interleukin-17 imunologie   MeSH
• kandidóza chronická mukokutánní imunologie   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• mitogenem aktivovaná proteinkinasa 8 genetika   imunologie   metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• nemoci pojiva imunologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH