BACKGROUND AND PURPOSE: This study presents a multi-center comparison of in vitro cell survival measurements and RBE calculations following proton irradiations conducted under harmonized experimental conditions across six European institutions participating in the INSPIRE framework. MATERIALS AND METHODS: V79-4 cells were irradiated using spread-out Bragg peak (SOBP) proton fields of two configurations delivering 6 and 8 Gy with widths of 6 and 4 cm, respectively. Each center adhered to a standardized protocol, utilizing the same phantom design to minimize uncertainties related to sample positioning. X-ray reference irradiations were also performed to assess cell radiosensitivity across the participating centers. RESULTS: Despite the consistent protocol, significant inter-institutional variability was observed in the survival measurements. For both treatment plans, the largest variation was detected in the most distal points of the SOBP (coefficients of variation of 43 % and 60 % for the 6 Gy and 8 Gy plans, respectively). Kruskal-Wallis statistical test confirmed the significant differences between the centers for each of the measured position in the proton field for both SOBP configurations. Discrepancies were observed in calculated RBE data as well, albeit preserving the expected trend for the values to slightly increase towards the distal edge of the SOBP (up to 1.5 and 1.3 for the 6 Gy and 8 Gy plans, respectively). CONCLUSION: The results of the study highlight the minimal biological variation one could expect performing proton RBE measurements in well-aligned experimental conditions and challenges in conducting large-scale, multi-center radiobiological experiments and inter-comparisons between literature data sets.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND AND PURPOSE: Radiotherapy (RT) is an integral treatment part for patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), but radioresistance remains a major issue. Here, we use MitoTam, a mitochondrially targeted analogue of tamoxifen, which we aim to stimulate ferroptotic cell death with, and sensitize radioresistant cells to RT. MATERIALS AND METHODS: We assessed viability, reactive oxygen species (ROS) production, disruption of mitochondrial membrane potential, and lipid peroxidation in radiosensitive (UT-SCC-40) and radioresistant (UT-SCC-5) HNSCC cells following MitoTam treatment. To assess ferroptosis specificity, we used the ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 (fer-1). Also, total antioxidant capacity and sensitivity to tert-butyl hydroperoxide were evaluated to assess ROS-responses. 53BP1 staining was used to assess radiosensitivity after MitoTam treatment. RESULTS: Our data revealed increased ROS, cell death, disruption of mitochondrial membrane potential, and lipid peroxidation following MitoTam treatment in both cell lines. Adverse effects of MitoTam on cell death, membrane potential and lipid peroxidation were prevented by fer-1, indicating induction of ferroptosis. Radioresistant HNSCC cells were less sensitive to the effects of MitoTam due to intrinsic higher antioxidant capacity. MitoTam treatment prior to RT led to superadditive residual DNA damage expressed by 53BP1 foci compared to RT or MitoTam alone. CONCLUSION: MitoTam induced ferroptosis in HNSCC cells, which could be used to overcome the elevated antioxidant capacity of radioresistant cells and sensitize such cells to RT. Treatment with MitoTam followed by RT could therefore present a promising effective therapy of radioresistant cancers. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Radiotherapy is applied in the treatment of a majority of cancer patients. Radioresistance due to elevated antioxidant levels can be overcome by promoting ferroptotic cell death combining ROS-inducing drug MitoTam with radiotherapy.

• MeSH
• dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku radioterapie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• ferroptóza * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• membránový potenciál mitochondrií účinky léků   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory hlavy a krku * radioterapie   patologie   farmakoterapie   MeSH
• peroxidace lipidů * účinky léků   MeSH
• reaktivní formy kyslíku * metabolismus   MeSH
• spinocelulární karcinom radioterapie   patologie   farmakoterapie   MeSH
• tamoxifen farmakologie   MeSH
• tolerance záření * účinky léků   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   účinky záření   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• dávka záření MeSH
• gonády * diagnostické zobrazování   účinky záření   MeSH
• lidé MeSH
• pánev diagnostické zobrazování   účinky záření   MeSH
• radiační ochrana * metody   MeSH
• radiografie metody   škodlivé účinky   MeSH
• tolerance záření účinky záření   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Radioterapie patří k nejúčinnějším modalitám onkologické léčby, ale její využití je zatíženo rizikem rozvoje nežádoucích účinků. Při plánování léčby zářením je nezbytné maximálně šetřit okolní zdravé tkáně k zajištění přijatelného rizika toxicity a k zachování dobré kvality života pacientů. Nežádoucí účinky ozařování vznikají na podkladě různorodých patofyziologických mechanismů a jejich závažnost je ovlivněna množstvím biologických a klinických faktorů, dále aplikovanou dávkou, velikostí ozařovaného objemu, radiomickými charakteristikami nebo individuální radiosenzitivitou. Na podkladě těchto parametrů je možné různými způsoby predikovat riziko rozvoje nežádoucích účinků radioterapie. Předkládané sdělení nabízí základní přehled mechanismů rozvoje poradiační toxicity a možností predikce těchto projevů radiobiologickými nástroji - projekt QUANTEC, modelování na podkladě EUD, NTCP a s využitím metod umělé inteligence. Prediktivní modely mohou prohloubit pochopení toxicity radioterapie a do budoucna mohou přispět k individualizaci léčebného přístupu za účelem dosažení maximálního přínosu a minimalizace toxicity léčby.

Radiotherapy is one of the most effective modalities of cancer treatment, however its application is associated with the risk of adverse effects. When planning radiation treatment, it is essential to spare the surrounding healthy tissues as much as possible to ensure an acceptable risk of toxicity and to maintain a good quality of life for patients. Radiation side effects result from diverse pathophysiological mechanisms and their severity is modulated by a variety of biological and clinical factors, as well as the applied dose, the size of the irradiated volume, radiomic characteristics or individual radiosensitivity. Based on these parameters, the risk of developing adverse effects of radiotherapy can be predicted by different methods. This paper offers a basic overview of the development mechanisms of radiation toxicity and the possibilities of predicting these effects by radiobiological tools - QUANTEC project, modelling based on EUD, NTCP and using artificial intelligence methods. Predictive models can strengthen the understanding of radiotherapy toxicity and in the future may contribute to individualize the treatment approach to maximize benefit and minimize toxicity.

• MeSH
• biologické modely MeSH
• lidé MeSH
• nádory * komplikace   terapie   MeSH
• radiační poranění patofyziologie   MeSH
• radiobiologie metody   MeSH
• radioterapie * škodlivé účinky   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• umělá inteligence MeSH
• vztah dávky záření a odpovědi MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Kardiovaskulární onemocnění představují nejčastější neonkologickou příčinu úmrtí u pacientů po radioterapii (RT) v oblasti hrudníku. Onemocnění srdce indukované zářením (radiation-induced heart disease – RIHD) se může manifestovat mnoha heterogenními klinickými jednotkami. Vliv RT na převodní systém srdeční však začíná být více diskutován až v poslední době. Arytmogenní toxicita, tj. převodní poruchy a arytmie, tvoří významnou část spektra nežádoucích účinků na srdci. Převodní systém srdeční není jako rizikový (kritický) orgán (organ at risk – OaR) rutinně sledován. Jeho specifická histologická povaha a funkce naznačují jeho odlišnou citlivost a odpověď na záření. Srdce je vysoce heterogenní orgán a obvykle sledovaná dávka na celé srdce není tak výstižná v charakterizování rizika zvýšené arytmogenní toxicity RT. Srdeční substruktury (vč. převodního systému) se jeví jako další OaR, u kterých je nutné sledovat dávkovou distribuci. Materiál a metody: Pro systematický výběr studií jsme využili databázi PubMed s klíčovými slovy odvozenými z analýzy existující literatury. Vyhledávání bylo omezeno na publikace v anglickém jazyce. Kritéria výběru zahrnovala relevantnost k tématu a kvalitu metodologie. Cíl: V článku shrnujeme vliv RT na převodní systém srdeční. Závěr: Kardiotoxicita jako nežádoucí účinek RT významně ovlivňuje morbiditu a mortalitu. Srdce je heterogenní, co se týče radiosenzitivity. Určité srdeční subregiony v dávkové distribuci vykazují vyšší korelaci s horším celkovým přežitím než rutinně sledované dávky na srdce jako celek, a od nich odvozené parametry (objem ozářený dávkou 5, resp. 30 Gy – V5, V30). Jako nejradiosenzitivnější subregiony se jeví oblasti srdeční baze, tj. i oblast začátku převodního systému. Vyšší dávky na převodní systém, zejména sinoatriální (SA) uzel, jsou asociovány s vyšší incidencí širokého spektra arytmií a s horším celkovým přežitím. Dávkové limity (střední dávka Dmean a maximální dávka Dmax) na převodní systém nicméně nebyly doposud stanoveny. Existují dozimetrické studie stanovující hraniční dávky na SA uzel, při jejichž překročení signifikantně roste mortalita a výskyt arytmií.

Background: Cardiovascular diseases represent the most common non-oncologic cause of death in patients following radiotherapy (RT) in the thoracic region. Radiation-induced heart disease (RIHD) can manifest as various heterogeneous clinical entities. However, the influence of RT on the cardiac conduction system has only recently gained more attention. Arrhythmogenic toxicity, i.e., conduction disorders and arrhythmias, constitutes a significant part of these adverse effects. The cardiac conduction system is not routinely monitored as an organ at risk (OaR). Its specific histological nature and function suggest different sensitivity and response to radiation. The heart is a highly heterogeneous organ, and the routinely monitored dose to the whole heart may not adequately characterize the risk of increased arrhythmogenic toxicity from RT. Cardiac structures, including the conduction system, appear to be additional OaRs for which dose distribution should be monitored. Material and methods: For the systematic selection of studies, we utilized the PubMed database with keywords derived from the analysis of existing literature. The search was limited to English-language publications, and the selection criteria included relevance to the topic and the quality of methodology. Purpose: This article summarizes the impact of RT on the cardiac conduction system. Conclusion: Radiotherapy-induced cardiotoxicity significantly affects morbidity and mortality. The heart exhibits heterogeneity in terms of radiosensitivity. Certain cardiac subregions in the dose distribution show a higher correlation with poorer overall survival than routinely monitored doses to the whole heart and derived parameters (the volumes irradiated with the doses of 5 or 30 Gy – V5 or V30, respectively). The most radiosensitive subregions appear to be the base of the heart, including the beginning of the conduction system. Higher doses to the conduction system, especially the sinoatrial (SA) node, are associated with a higher incidence of a wide range of arrhythmias and poorer overall survival. However, dose limits (Dmean and Dmax) for the conduction system have not yet been established. Dosimetric studies have identified cutoff doses to the SA node, exceeding which there is a significant increase in mortality and the occurrence of arrhythmias.

• MeSH
• dávka záření MeSH
• kardiotoxicita klasifikace   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• převodní systém srdeční * anatomie a histologie   patofyziologie   účinky záření   MeSH
• radioterapie * metody   škodlivé účinky   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• srdce anatomie a histologie   patofyziologie   účinky záření   MeSH
• srdeční arytmie etiologie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Prevalence mutací genu ATM je v naší populaci nízká. Zatímco jeho vliv na zvýšení incidence nádorů je znám, výběr jednotlivých léčebných modalit u pozitivně testovaných pacientek není většinou jednoznačný. Uvádíme přehled studií a kazuistik u pacientek s časným karcinomem prsu s mutacemi v proteinu ATM a jejich vliv na rozhodování v klinické praxi. Mutace v genu ATM riziko vzniku kontralaterálního tumoru prsu zvyšuje v případě jakékoli vzácné missense varianty ATM; nositelky této mutace, které obdržely radiační terapii pro svůj první karcinom prsu, měly významně zvýšené riziko rozvoje kontralaterálního karcinomu prsu ve srovnání s neexponovanými ženami (2,8-3,3*), pro jiné varianty to však není potvrzeno. Údaje o toxicitě radioterapie jsou rozporuplné, jasnou kontraindikací zůstávají jen mutace v genu TP53, jinak není jednoznačná kontraindikace ani pro mutaci skupiny genů BRCA. U missence variant ATM lze riziko toxicity předpokládat a prokázáno je i zvýšené riziko pozdní poradiační fibrózy. Další data jsou o riziku podávání antracyklinů jednak pro nižší účinek u některých variant a jednak pro vyšší toxicitu. V systémové protinádorové léčbě jsou preferovanou variantou taxany. Naplánování protinádorové léčby u pacientek s časným karcinomem prsu s mutací v genu ATM je záležitostí multidisciplinárního týmu, kde je klíčové vyjádření genetika. Adjuvantní radioterapii a adjuvantní léčbu antracykliny je vždy nutno indikovat uvážlivě s ohledem na poměr rizik.

The prevalence of ATM mutations in our population is low, while the importance of increasing the incirdence of tumors is known, the individual treatment modalities and their choice in a positively tested patient is mostly not clear. We present reviews of studies and case reports in patients with mutations in the ATM protein and their influence on decision-making in clinical practice in patients with early breast cancer. A mutation in the ATM gene increases the risk of developing a contralateral breast tumor in carriers of any rare ATM missense variant who received radiation therapy for a first breast cancer had an optimal risk of developing a contralateral breast cancer compared to unexposed women by 2.8-33*, for other variants it however, it is not confirmed. The data on the toxicity of radiotherapy are full, the only clear contraindications to the contradiction remain are mutations in the TP53 gene, otherwise there is no clear contraindication even for the BRCA group mutation, although the risk of toxicity can be assumed for the ATM missense variant mutation and the risk of late consultation fibrosis can also be proven. Other data are about the risk of administering anthracyclines, both because of a lower effect in some variants and because of higher toxicity. In systemic antitumor treatment, taxanes are the preferred variant. Planning antitumor treatment in patients with early breast cancer and with a mutation in the ATM gene is a matter of a multidisciplinary team, where the expression of genetics is key. Adjuvant radiotherapy and adjuvant anthracycline treatment must always be indicated judiciously with regard to the risk ratio.

• MeSH
• adjuvantní radioterapie škodlivé účinky   MeSH
• antracykliny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ATM protein * analýza   účinky záření   MeSH
• časná detekce nádoru MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * diagnóza   farmakoterapie   genetika   radioterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• tolerance záření MeSH
• týmová péče o pacienty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

There is still a need for synthetic approaches that are much faster, easier to scale up, more robust and efficient for generating gold(I)-thiolates that can be easily converted into gold-thiolate nanoclusters. Mechanochemical methods can offer significantly reduced reaction times, increased yields and straightforward recovery of the product, compared to the solution-based reactions. For the first time, a new simple, rapid and efficient mechanochemical redox method in a ball-mill was developed to produce the highly luminescent, pH-responsive Au(I)-glutathionate, [Au(SG)]n. The efficient productivity of the mechanochemical redox reaction afforded orange luminescent [Au(SG)]n in isolable amounts (mg scale), usually not achieved by more conventional methods in solution. Then, ultrasmall oligomeric Au10-12(SG)10-12 nanoclusters were prepared by pH-triggered dissociation of [Au(SG)]n. The pH-stimulated dissociation of the Au(I)-glutathionate complex provides a time-efficient synthesis of oligomeric Au10-12(SG)10-12 nanoclusters, it avoids high-temperature heating or the addition of harmful reducing agent (e.g., carbon monoxide). Therefore, we present herein a new and eco-friendly methodology to access oligomeric glutathione-based gold nanoclusters, already finding applications in biomedical field as efficient radiosensitizers in cancer radiotherapy.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Východiska: Vliv ionizujícího záření indikovaného k léčbě zhoubných nádorů na imunitní systém zůstával dlouho stranou hlavního zájmu. Problematika v současnosti nabývá na významu, zejména v souvislosti s rozvojem a dostupností imunoterapeutické léčby. Radioterapie je v léčbě nádorových onemocnění schopna ovlivnit imunogenicitu nádoru zvýšením exprese některých antigenů specifických pro nádor. Tyto antigeny mohou být zpracovány imunitním systémem a stimulovat naivní lymfocyty k přeměně na tumor specifické lymfocyty. Lymfocytární populace je zároveň mimořádně citlivá na nízké dávky ionizujícího záření a radioterapie často indukuje těžkou lymfopenii. Závažná lymfopenie je negativním prognostickým faktorem řady nádorových onemocnění a negativně ovlivňuje i účinnost následné imunoterapeutické léčby. Cíl: V článku shrnujeme možné ovlivnění imunitního systému radioterapií s důrazem na ovlivnění cirkulujících imunitních buněk zářením a důsledky tohoto ovlivnění pro vývoj nádorového onemocnění. Závěr: Lymfopenie je významným faktorem ovlivňujícím výsledky onkologické léčby a její výskyt je při radioterapii častý. Strategie redukující riziko lymfopenie spočívají v akceleraci léčebných režimů, redukci cílových objemů, zkracování beam-on time ozařovačů, v optimalizaci radioterapie na nové kritické orgány, použití částicové radioterapie a v dalších postupech redukujících integrální dávku záření.

Background: The effect of ionizing radiation on the immune system during the treatment of malignant tumors has long remained a point of great interest. This issue is currently gaining importance, especially in connection with the advancing development and availability of immunotherapeutic treatment. During cancer treatment, radiotherapy has the ability to influence the immunogenicity of the tumor by increasing the expression of certain tumor-specific antigens. These antigens can be processed by the immune system, stimulating the transformation of na?ve lymphocytes into tumor-specific lymphocytes. However, at the same time, the lymphocyte population is extremely sensitive to even low doses of ionizing radiation, and radiotherapy often induces severe lymphopenia. Severe lymphopenia is a negative prognostic factor for numerous cancer diagnoses and negatively impacts the effectiveness of immunotherapeutic treatment. Aim: In this article, we summarize the possible influence of radiotherapy on the immune system, with a particular emphasis on the impact of radiation on circulating immune cells and the subsequent consequences of this influence on the development of cancer. Conclusion: Lymphopenia is an important factor influencing the results of oncological treatment, with a common occurrence during radiotherapy. Strategies to reduce the risk of lymphopenia consist of accelerating treatment regimens, reducing target volumes, shortening the beam-on time of irradiators, optimizing radiotherapy for new critical organs, using particle radiotherapy, and other procedures that reduce the integral dose of radiation.

• Klíčová slova
• protinádorová imunitní reakce,
• MeSH
• lidé MeSH
• lymfopenie * etiologie   MeSH
• radioterapie škodlivé účinky   MeSH
• tolerance záření MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Malobuněčný karcinom plic (small cell lung cancer, SCLC) zůstává jedním z nádorových onemocnění s velmi špatnou prognózou, v komplexu diagnóz karcinomu plic se podílí asi z 15 %. V souborném článku je stručně uvedena epidemiologie, biologie, diagnostika a terapie limitovaných i extenzivních stadií onemocnění. Jde o nádor, který je obvykle diagnostikován v pokročilých stadiích, iniciálně je převážně chemosenzitivní a radiosenzitivní. Léčbou navozené remise bývají zejména v pokročilých stadiích nemoci dočasné, není známa účinná adjuvantní léčba. Terapie druhé a vyšších linií bývá účinná jen krátkodobě. Limitovaná stadia onemocnění mohou být úspěšně léčena konkomitantní chemoradioterapií s profylaktickým ozářením mozku, velmi časná stadia pak chirurgicky a adjuvantní chemoterapií. Novým směrem, který zlepšil výsledky léčby extenzivních stadií SCLC, je kombinace chemoterapie s imunoonkologickou léčbou durvalumabem a atezolizumabem. Perspektivními léky druhé a dalších linií se ukazují být lurbinectedin, talazoparib, dále olaparib, temozolomid a kombinace sintilimab + anlotinib. V současnosti je vývoj diagnostických a léčebných modalit u SCLC z hlediska praktického využití méně příznivý než vývoj diagnostiky a terapie karcinomů nemalobuněčných.

Small cell lung cancer (SCLC) remains one of the cancers with a very poor prognosis, accounting for about 15% of lung cancer diagnoses. Epidemiology, biology, diagnosis and therapy of limited and extensive stages of the disease are briefly presented in the comprehensive article. It is a tumor that is usually diagnosed in advanced stages, initially mainly chemosensitive and radiosensitive. Treatment-induced remissions tend to be temporary, especially in advanced stages of the disease, there is no known effective adjuvant treatment, secondand higher-line treatment is only effective in the short term. Limited stages of the disease can be successfully treated either with concomitant chemoradiotherapy with prophylactic brain irradiation, very early stages with surgery and adjuvant chemotherapy. A new direction that has improved the results of treatment of extensive stages of SCLC is the combination of chemotherapy with immuno-oncological treatment durvalumab and atezolizumab. Promising secondand further-line drugs appear to be lurbinectedin, talazoparib, olaparib, temozolomide and the sintilimab-anlotinib combination. Currently, the development of diagnostic and treatment modalities for SCLC is less favorable from the point of view of practical use than the development of diagnostics and therapy for non-small cell carcinomas.

• MeSH
• adjuvantní chemoradioterapie metody   MeSH
• analýza přežití MeSH
• imunoterapie MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Adjuvant therapy and radiotherapy improves the survival of patients with metastatic and locally advanced gastric cancer (GC). However, the resistance to radiotherapy limits its clinical usage. Rhotekin 2 (RTKN2) functions as an oncogene and confers resistance to ultraviolet B-radiation and apoptosis- inducing agents. Here, the role of RTKN2 in radiosensitivity of GC cell lines was investigated. RTKN2 was found to be elevated in GC tissues and cells. A series of functional assays revealed that overexpression of RTKN2 induced GC cell proliferation, promoted GC cell migration and invasion, while inhibiting GC cell apoptosis. However, silence of RTKN2 promoted GC cell apoptosis, while repressing GC cell proliferation, invasion and migration. GC cells were exposed to irradiation, and data from cell survival and apoptotic assays showed that knock-down of RTKN2 enhanced radiosensitivity of GC through up-regulation of apoptosis and down-regulation of proliferation in irradiation-exposed GC cells. Moreover, the protein expression of β-catenin and c-Myc in GC cells was enhanced by RTKN2 over-expression, but reduced by RTKN2 silence. Interference of RTKN2 down-regulated nuclear β-catenin expression, while up-regulating cytoplasmic β-catenin in GC. In conclusion, RTKN2 contributed to cell growth and radioresistance in GC through activation of Wnt/β-catenin signalling.

• MeSH
• beta-katenin metabolismus   MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory žaludku * genetika   patologie   radioterapie   MeSH
• pohyb buněk MeSH
• proliferace buněk MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• signální dráha Wnt MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH