Inhibitory mutované BRAF kinázy dohromady s inhibitory MEK kinázy jsou jednou z alternativ moderní systémové léčby metastazujícího melanomu. BRAF a MEK inhibitory též prokázaly efekt v adjuvantním podání. Tyto léky vykazují specifické spektrum nežádoucích účinků, přičemž kožní toxicita patří mezi nejčastější a je pro jednotlivé kombinace léků vysoce specifická. Předkládaný článek shrnuje jednotlivé typy kožní toxicity BRAF a MEK inhibitorů s přihlédnutím k etiopatogenetickým mechanismům, hodnocení a terapii.

Inhibitors of mutated BRAF kinase together with inhibitors of MEK kinase serve as one of alternative ways in modern systemic treatment of metastatic melanoma. BRAF and MEK inhibitors also demonstrated effect in adjuvant setting. Nevertheless, these drugs reveal a specific range of adverse reactions, skin toxicity being one of the most frequent and highly specific for certain drug combinations. The article summarizes different types of skin toxicity focused on etiopathogenetic mechanisms, grading and management.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   toxicita   MeSH
• exantém etiologie   MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   toxicita   MeSH
• kůže účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) terapeutické užití   toxicita   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv terapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory patří mezi základní pilíře celkové léčby pacientů s BRAF mutovaným melanomem. Navzdory dobré terapeutické odpovědi je tato léčba zatížena brzkým vznikem rezistence. Určitou možností, jak tuto rezistenci překonat, je kombinace cílené terapie a imunoterapie. Samotné BRAF mutované melanomy mají imunosupresivní vlastnosti, které stimuluje nádorové mikroprostředí. Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory významně ovlivňuje imunitní nádorové mikroprostředí, které by mohlo podporovat použití kombinované terapie s checkpoint inhibitory. Tyto poznatky však zatím nebyly podpořeny v klinických studiích. Práce přináší pohled na současné znalosti ovlivnění imunitního systému cílenou terapií.

Target therapy with BRAF and MEK inhibitors is one of the main pillars of treating patients with BRAF-mutated melanoma. Despite a good therapeutic response, this treatment is burdened by early development resistance. A particular possibility to overcome this resistance is the combination of target therapy and immunotherapy. BRAF-mutated melanomas themselves have immunosuppressive properties that stimulate the tumour microenvironment. Target therapy with BRAF and MEK inhibitors significantly affects the immune tumour microenvironment, which could support the use of combination therapy with checkpoint inhibitors. However, these findings have not yet been supported in clinical studies. The work provides insight into the current knowledge of the influence of the immune system by target therapy.

• Klíčová slova
• targeted therapy, BRAF inhibitors, MEK inhibitors, checkpoint inhibitors, melanoma, immune microenvironment, cílená terapie, BRAF inhibitory, MEK inhibitory, checkpoint inhibitory, melanom, imunitní mikroprostředí,
• MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory patří mezi základní pilíře celkové léčby pacientů s BRAF mutovaným melanomem. Navzdory dobré terapeutické odpovědi je tato léčba zatížena brzkým vznikem rezistence. Určitou možností, jak tuto rezistenci překonat, je kombinace cílené terapie a imunoterapie. Samotné BRAF mutované melanomy mají imunosupresivní vlastnosti, které stimuluje nádorové mikroprostředí. Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory významně ovlivňuje imunitní nádorové mikroprostředí, které by mohlo podporovat použití kombinované terapie s checkpoint inhibitory. Tyto poznatky však zatím nebyly podpořeny v klinických studiích. Práce přináší pohled na současné znalosti ovlivnění imunitního systému cílenou terapií.

Target therapy with BRAF and MEK inhibitors is one of the main pillars of treating patients with BRAF-mutated melanoma. Despite a good therapeutic response, this treatment is burdened by early development resistance. A particular possibility to overcome this resistance is the combination of target therapy and immunotherapy. BRAF-mutated melanomas themselves have immunosuppressive properties that stimulate the tumour microenvironment. Target therapy with BRAF and MEK inhibitors significantly affects the immune tumour microenvironment, which could support the use of combination therapy with checkpoint inhibitors. However, these findings have not yet been supported in clinical studies. The work provides insight into the current knowledge of the influence of the immune system by target therapy.

• Klíčová slova
• BRAF inhibitor, MEK inhibitor,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná terapie * metody   MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Cílená léčba proti mutaci genu BRAF společně s imunoterapií protilátkami proti CTLA-4 a proti PD-1 znamená v posledních letech výrazný posun v léčbě generalizovaného maligního melanomu. Cílenou léčbu představují inhibitory BRAF, inhibitory MEK a jejich kombinace. Terapeutická úspěšnost monoterapie je omezena časným rozvojem rezistence, kombinace inhibitorů BRAF a inhibitorů MEK vznik rezistence významně oddaluje.

Targeted therapy against BRAF mutation together with immunotherapy anti-CTLA4 and anti-PD1 antibodies means in recent years a significant shift in the treatment of generalized melanoma to chemotherapy. Targeted therapies represent BRAF inhibitors, MEK inhibitors and their combi­nations. The therapeutic success of monotherapy is limited to early development of resistance, a combination of BRAF and MEK inhibitors significantly delays the emergence of resistance.

• Klíčová slova
• inhibitory BRAF, inhibitory MEK, dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• dospělí MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické metastázy MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory mediastina farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   sekundární   MeSH
• oximy terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   MeSH
• pyridony terapeutické užití   MeSH
• pyrimidinony terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory a cílená léčba protilátkami proti kontrolním bodům imunitní reakce prokázala výrazný posun v léčbě generalizovaného maligního melanomu oproti dříve používané chemoterapii a radioterapii. Výsledky klinických studií potvrdily výrazně vyšší léčebnou odpověď i prodloužení celkového přežití u pacientů léčených oběma typy léků.

Targeted treatment of BRAF and MEK inhibitors and targeted antibody treatment against immune response checkpoints showed a significant advance in the treatment of generalized malignant melanoma against previously used chemotherapy and radiotherapy. The results of the clinical studies confirmed a markedly higher response rate and an increase in overall survival in patients treated with both types of this medications.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• fatální výsledek MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• léková dermatitida etiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * diagnostické zobrazování   chirurgie   MeSH
• metastázy nádorů * diagnóza   MeSH
• plíce diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• recidiva MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Východiska: Metastazující maligní melanom se řadí mezi nádory s vysokou mortalitou. V posledních letech, díky poznání patogeneze maligního melanomu a vyvinutí léků cílených na tyto abnormality, jsme dosáhli významného posunu v léčbě našich pacientů. Hlavním přetrvávajícím nedostatkem těchto léků je vznik rezistence. Jedním ze způsobů, jak tuto rezistenci potlačit či alespoň oddálit, je použití kombinované terapie cílených léků. Pozorování a závěr: Tato kazuistika demonstruje účinnost kombinované cílené terapie BRAF a MEK inhibitoru a podtrhuje oprávnění zařazení této kombinace do terapeutického algoritmu u pacientů s maligním melanomem s mutací BRAF genu.

Background: Metastatic malignant melanoma belongs to a group of cancers with high mortality. In recent years, advances in our knowledge of the pathogenesis of melanoma and the discovery of new drugs has resulted in significant progress in the treatment of metastatic malignant melanoma patients. The development of resistance to these drugs, however, remains a challenge. One way how to avoid resistance, or at least delay it, is to administer combination therapy. Observation and Conclusion: This case study demonstrates that combination therapy with a BRAF and a MEK inhibitor can be used to successfully treat metastatic malignant melanoma patients and suggests they should be employed in therapeutic algorithms for patients with metastatic malignant melanoma and BRAF gene mutations. Key words: melanoma – dabrafenib – trametinib – BRAF inhibitor – MEK inhibitor This work was supported by the grant SVV 2015-260286 and PRVOUK 37/06. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 10. 2. 2016 Accepted: 17. 2. 2016

• Klíčová slova
• dabrafenib, MEK inhibitor, BRAF inhibitor, trametinib,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• dospělí MeSH
• fototoxická dermatitida etiologie   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• melanom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• metastázy nádorů genetika   terapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• oximy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

V posledních letech došlo v léčbě generalizovaného maligního melanomu k výraznému posunu díky zavedení cílené léčby inhibitory BRAF a MEK u pacientů s prokázanou mutací BRAF v nádorových buňkách a díky moderní imunoterapii, která využívá protilátek proti kontrolním bodům imunitní reakce. Výsledky klinických studií potvrdily výrazně vyšší léčebnou odpověď i prodloužení celkového přežití u pacientů léčených oběma typy léčiv.

In recent years, there has been a significant shift in the treatment of generalized malignant melanoma due to the introduction of targeted BRAF and MEK inhibitors in patients with BRAF mutation in tumor cells and modern immunotherapy using antibodies against immune response checkpoints. The results of clinical trials have confirmed a significantly higher response rate and an increase in overall survival in patients treated with both types of medication.

• Klíčová slova
• Dabrafenib, Trametinib,Vemurafenib, Cobimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory mozku diagnostické zobrazování   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• BRAF inhibitor, MEK inhibitor, dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• melanom * farmakoterapie   radioterapie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• oximy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidinony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• radioterapie metody   MeSH
• vemurafenib MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Příchod imunoterapie a cílené terapie radikálně změnil prognózu pacientů s pokročilým maligním melanomem, až 40 % pacientů se dnes dožívá dlouhodobé remise onemocnění. Zhruba u 50 % maligních melanomů se vyskytuje BRAF V600 mutace. Účinnost cílené léčby BRAF mutovaných melanomů byla zvýšena kombinovanou terapií inhibitory BRAF a inhibitory MEK za přijatelné toxicity. Avšak i u kombinace inhibitorů BRAF a inhibitorů MEK se bohužel rozvíjí sekundární rezistence. Nové strategie k překonání sekundární rezistence jsou předmětem řady klinických studií. Otázkou také zůstává vhodná sekvence léčby u BRAF V600 mutovaných maligních melanomů. Výsledky probíhajících srovnávacích studií umožní další optimalizaci léčby tohoto závažného onemocnění. Následující práce přináší přehled kombinované cílené terapie vemurafenibem a cobimetinibem v léčbě pokročilého BRAF V600 mutovaného maligního melanomu.

Immunotherapy and targeted therapy have radically changed prognosis of patients with advanced malignant melanoma. Nowadays up to 40 % of patients reach long term remission of disease. Around 50 % of malignant melanomas harbor BRAF V600 mutation. Combination of BRAF and MEK inhibitors in the treatment of BRAF V600 mutated melanomas has led to increased efficacy with acceptable toxicity of the treatment. Unfortunately, the secondary resistance develops to combination therapy too. New strategies to overcome the secondary resistance are subject of many clinical trials as well as appropriate sequence of treatment of BRAF V600 mutated melanoma. The results of ongoing clinical trials will hopefully lead to further optimizing of the treatment. This review summarizes the combination of vemurafenib and cobimetinib in the treatment of advanced BRAF V600 mutated malignant melanoma.

• MeSH
• azetidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• melanom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• polymerázová řetězová reakce klasifikace   metody   trendy   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   izolace a purifikace   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• inhibitory BRAF, inhibitory MEK, dabrafenib, trametinib,
• MeSH
• dospělí MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• metastázy nádorů * terapie   MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH