• MeSH
• inhibitory enzymů MeSH
• sírany MeSH
• žaludeční sliznice účinky léků   MeSH
• žaludeční šťáva účinky léků   MeSH
• zinek MeSH

• MeSH
• bronchitida MeSH
• inhibitory trypsinu sekrece   MeSH
• kojenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• předškolní dítě MeSH

Thapsigargin is a sesquiterpene lactone of guaianolide type isolated from the Mediterranean plant Thapsia garganica L. It is widely used experimentally as a potent and selective inhibitor of sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) leading to rapid elevation of intracellular calcium [Ca2+]i. Several previous reports have shown that thapsigargin interferes with production of nitric oxide (NO) by mouse peritoneal macrophages and mouse macrophage cell lines. The present data confirm that thapsigargin is a modest inducer of NO in mouse macrophages, production of NO being slightly enhanced by lipopolysaccharide. However, thapsigargin on its own very potently induces NO in macrophages of rats under conditions in vitro. The highest effect was observed after the concentration of 0.25 microM thapsigargin, producing approximately 30 microM accumulation of nitrites in supernatants of cells cultured for 24 h. The aim of our experiments was to investigate immune mechanisms implicated in activation of high-output NO biosynthesis. It has been found that thapsigargin dose-dependently induces secretion of interferon-gamma (IFN-gamma) in macrophages of both rats and mice, and also in human peripheral blood mononuclear cells. The IFN-gamma production was rather low in macrophages of mice while relatively very high levels of IFN-gamma were found in cultures of rat macrophages and human peripheral blood mononuclear cells. The concentration of IFN-gamma produced by 5 microM thapsigargin within the interval of 24 h exceeded 3 ng/ml in rat macrophages and approached 2 ng/ml in cultures of human peripheral blood mononuclear cells. The effects are mediated by mitogen-activated protein kinases (MAPKs) such as p38 mitogen-activated protein kinase (p38) and extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2), and by nuclear transcriptional factor NF-kappaB. In summary, the original findings demonstrate immunostimulatory potential of thapsigargin and warrant more detailed preclinical studies.

• MeSH
• arginasa MeSH
• buněčné linie MeSH
• Ca2+-ATPasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• endoplazmatické retikulum enzymologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• histamin fyziologie   MeSH
• indikátory a reagencie MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   MeSH
• interferon gama metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• lipopolysacharidy chemie   MeSH
• makrofágy enzymologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy p38 metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• NF-kappa B metabolismus   MeSH
• oxid dusnatý metabolismus   MeSH
• potkani inbrední LEW MeSH
• sterilizace MeSH
• techniky in vitro MeSH
• thapsigargin farmakologie   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Úloha systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) při regulaci objemu a složení extracelulární tekutiny, výše krevního tlaku (TK) stejně jako při vzniku a progresi kardiovaskulárních a renálních onemocnění je studována více než 150 let. Látky blokující uzlové stupně kaskády systému SRAA, jako jsou ACE-inhibitory (ACEI), blokátory AT1-receptorů (ARB) a blokátory aldosteronových receptorů, významně rozšířily naše možnosti léčby těchto onemocnění. Příznivé terapeutické účinky mají však i některé nechtěné důsledky. Aplikace ACEI a ARB přerušuje fyziologickou zpětnou vazbu výdeje reninu ledvinami a vede k reaktivnímu vzestupu cirkulujícího aktivního reninu, ke zvýšení tvorby angiotenzinu I a angiotenzinu II s následným návratem sekrece aldosteronu k hodnotám před léčbou (?escape? fenomén). Možný nepříznivý vliv intermediárních produktů neúplné blokády SRAA na orgánové komplikace vedl ke snaze vyvinout látky blokující již počáteční stupeň renin-angiotenzinové kaskády - tedy přímé blokátory reninu. Po dlouholetých neúspěšných pokusech se teprve v posledních letech podařilo vyvinout první nepeptidový, orálně dlouhodobě účinný inhibitor reninu, aliskiren fumarát. Aliskiren v monoterapii nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy (hydrochlorothiazidem, ARB, ACEI) snižuje TK v závislosti na dávce (75- 600 mg/ den). Aliskiren redukuje plazmatickou reninovou aktivitu (PRA) a neutralizuje hydrochlorothiazidem vyvolanou aktivaci SRAA. Podání léku jednou denně má delší než 24hodinové působení a delší přetrvávání blokádního účinku v ledvinách podporuje jeho renoprotektivní působení. Vedle výrazného antihypertenzního účinku byla v klinických studiích prokázána i řada organoprotektivních vlivů jeho příznivého účinku u srdeční hypertrofie (studie ALLAY), při léčbě srdečního selhání (studie ALOFT) a u diabetické nefropatie (studie AVOID). Aliskiren má podobně jako blokátory AT1-receptorů minimální nežádoucí vedlejší účinky. Do klinické praxe léčby hypertenze byl aliskiren uveden v USA v březnu roku 2007 (Tekturna®, respektive kombinační preparát TekturnaHCl®) a krátce na to jako Rasilez® v Evropské unii. U nás byla uvolněna preskripce aliskirenu (Rasilez®) od 1. 8. 2009 pro diabetology a nefrology u hypertoniků s diabetem, nefropatií a proteinurií v denní dávce 150- 300 mg. Pro léčbu hypertenze je doporučován jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzivy u stavů se zvýšenou PRA, včetně jejího vzestupu po diureticích, ACEI a ARB. Aliskiren je možné použít u pacientů netolerujících ACEI, dále při onemocněních, u nichž angiotenzin II participuje na jejich patogenezi. U diabetické i nediabetické nefropatie byl zaznamenán renoprotektivní účinek vedoucí ke snížení proteinurie a ke zpomalení progrese renálního selhání. Lék má podobná omezení a kontraindikace jako ACEI a ARB, tedy těhotenství a bilaterální stenózu renálních tepen. K definitivnímu zhodnocení dosavadního kladného přínosu této nové třídy léčiv a její širokou aplikovatelnost pro terapii hypertenze a dalších kardiovaskulárních onemocnění bude třeba prokázat dlouhodobý efekt aliskirenu na morbiditu a mortalitu, stejně jako srovnání s ostatními blokátory SRAA v dlouhodobých klinických studiích, což představuje výzkumné úsilí dalších 7- 8 let.

The role of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in regulating the volume and composition of extracellular fluid, blood pressure (BP) as well as onset and progression of cardiovascular and renal diseases has been studied for more than 150 years. The compounds that block the vital stages of the RAAS cascade, such as ACE-inhibitors (ACEI), AT1-receptor blockers (ARB) and aldosterone receptor antagonists, importantly extended our treatment options. However, the positive therapeutic effects of these compounds also have certain negative consequences. Administration of ACEIs and ARBs interrupts physiological feedback for renal renin release and leads to reactive elevation of circulating active renin and greater production of angiotensin I and angiotensin II with subsequent return of aldosterone secretion to the pre-treatment levels ('escape' phenomenon). These possible adverse effects of the intermediary products of incomplete RAAS blockade leading to organ complications have facilitated the efforts to develop compounds blocking the initial stages of renin-angiotensin cascade--i.e. direct renin blockers. After several years of unsuccessful attempts, the recent years have seen development of the first non-peptide, orally long-term effective renin inhibitor, aliskiren fumarate. In monotherapy or in combination with other antihypertensives (hydrochlorothiazide, ARB, ACEI), aliskiren reduces BP in a dose-dependent manner (75-600 mg/den). Aliskiren reduces plasma renin activity (PRA) and neutralises hydrochlorothiazide-induced RAAS activation. Once daily administration of the drug leads to longer than 24-hour activity and its prolonged blocking effects on the kidneys are the basis for its renoprotectivity. In addition to the significant antihypertensive effect, clinical studies also showed a range of organoprotective properties in patients with left ventricle hypertrophy (ALLAY study), heart failure (ALOFT study) and diabetic nephropathy (AVOID study). Similar to other AT1-blockers, aliskiren has a minimum of adverse side effects. Aliskiren for hypertension therapy was launched in clinical practice in USA in 2007 (Tekturna and combination formulation TekturnaHCl, respectively) and shortly after that in European Union as Rasilez. In the Czech Republic, aliskiren (Rasilez) was released for clinical use by diabetologists and nephrologists in patients with hypertension and concomitant diabetes, nephropathy and proteinuria in doses of 150-300 mg per day on 1. 8. 2009. It is recommended as monotherapy or in combination with other antihypertensives to treat conditions with elevated PRA, including PRA elevation following diuretic, ACEI or ARB administration. Aliskiren might be used in patients who do not tolerate ACEIs as well as in patients in whom angiotensin II participates in the pathogenesis of their diseases. Reno-protective properties leading to a reduction in proteinuria and delaying renal failure progression were observed in patients with diabetic as well as non-diabetic nephropathy. The drug is the subject to similar precautions and contraindications as ACEIs and ARBs, i.e. pregnancy and bilateral renal artery stenosis. To make meaningful conclusions about the so far positive contribution of this new treatment class and its broad applicability for the therapy of hypertension and other cardiovascular diseases, it will be imperative to assess its long-term effects on morbidity and mortality as well as to compare these agents with other RAAS blockers in long-term clinical studies; this represents a research effort for another 7-8 years.

• MeSH
• amidy terapeutické užití   MeSH
• fumaráty terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• renin-angiotensin systém účinky léků   MeSH
• renin antagonisté a inhibitory   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• chemická stimulace MeSH
• ergoliny farmakologie   MeSH
• estrus účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• laktace účinky léků   MeSH
• ovulace účinky léků   MeSH
• prolaktin antagonisté a inhibitory   MeSH
• psi MeSH
• těhotenství u zvířat MeSH
• těhotenství MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• psi MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• angiotensiny krev   sekrece   MeSH
• inhibitory enzymů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Inhibitory protonové pumpy (IPP) jsou slabé zásady metabolizující se v kyselém prostředí a blokující funkci aktivní protonové pumpy. Poskytují účinnou léčbu u refluxní nemoci jícnu, eradikace Helicobacter pylori, funkční dyspepsie a gastropatie z nesteroidních antirevmatik. Do první generace patří omeprazol, pantoprazol a lanzoprazol, do druhé esomeprazol a rabeprazol. Rozdíly IPP v jednotlivých farmakokinetických charakteristikách nemusí mít klinicky relevantní důsledky. Obecně IPP druhé generace zajišťují rychlejší nástup účinku, protrahovanější inhibici žaludeční sekrece a zejména účinek rabeprazolu je méně závislý na způsobu podávání a méně ovlivňuje funkce cytochromu P450. Účinnost IPP zejména první generace ovlivňuje genetická variabilita enzymu CYP2C19 a je významně nižší u rychlých metabolizátorů. IPP jsou velmi bezpečné a bezprostřední komplikace jsou výjimečné. U helikobakterové infekce vedou k progresi gastrititidy. Přestože IPP způsobují hypergastrinemii, nevykazují maligní potenciál. Jejich dlouhodobé podávání je spojeno s vyšším rizikem fraktur páteře a kyčlí, komunitních pneumonií a klostridiové střevní infekce. Mohou vést ke snížení účinnosti antiagregační léčby s clopidogrelem se zvýšeným rizikem recidivujících kardiovaskulárních příhod.

PPIs are weak bases metabolized in an acid environment and blocking the function of active proton pumps. They provide effective treatment for oesophageal reflux disease, Helicobacter pylori infection, functional dyspepsia and non‑steroidal anti‑inflammatory drug‑induced gastropathy. The first generation includes omeprazole, pantoprazole and lansoprazole; the second one consists of esomeprazole and rabeprazole. The pharmacokinetic differences between different PPIs do not always result in relevant clinical consequences. Generally, the second generation PPIs provide a more rapid effect and a more prolonged inhibition of the gastric secretion. The effect of rabeprazole, especially, is less dependent on the method of administration and has a lower influence on the cytochrome P450 function. The effectiveness of first‑generation PPIs is influenced by the genetic variability of the CYP2C19 enzyme, being significantly lower in rapid metabolizers. PPIs are very safe and immediate complications are exceptional. In Helicobacter pylori infection they cause a worsening of gastritis. Although PPIs cause hypergastrinaemia, they do not exhibit any malignant potential. Their long‑term administration is associated with an increased risk of spine and hip fractures, community pneumonia and clostridium bowel infection. They can lower the effectiveness of antiplatelet therapy with clopidogrel, with a consequent increased risk of cardiovascular events.

• MeSH
• antiflogistika nesteroidní škodlivé účinky   MeSH
• Aspirin škodlivé účinky   MeSH
• cytochrom P-450 CYP2D6 metabolismus   MeSH
• gastrointestinální trakt účinky léků   MeSH
• infekce vyvolané Helicobacter pylori farmakoterapie   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů MeSH
• inhibitory cyklooxygenasy škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory protonové pumpy * farmakokinetika   farmakologie   klasifikace   MeSH
• kardiovaskulární nemoci chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• krvácení chemicky indukované   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté MeSH
• riziko MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• střevní sliznice účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ghrelin, an endogenous ligand for growth hormone secretagogue receptor (GHS-R), has been identified in the rat and human gastrointestinal tract. Ghrelin has been proposed to play a role in gastric acid secretion. Nitric oxide (NO) was shown as a mediator in the mechanism of ghrelin action on gastric acid secretory function. However, there is a little knowledge about this topic. We have investigated the role of ghrelin in gastric acid secretion and the role of NO as a mediator. Wistar albino rats were used in this study. The pyloric sphincter was ligated through a small midline incision. By the time, saline (0.5 ml, iv) was injected to the control group, ghrelin (20 µg/kg, iv) was injected to the first experimental group, ghrelin (20 µg/kg, iv) + L-NAME (70 mg/kg, sc) was injected to the second group and L-NAME (70 mg/kg, sc) was administered to the third group. The rats were killed 3 h after pylorus ligation; gastric acid secretion, mucus content and plasma nitrite levels were measured. Exogenous ghrelin administration increased gastric acid output, mucus content and total plasma nitrite levels, while these effects of ghrelin were inhibited by applying L-NAME. We can conclude that ghrelin participates in the regulation of gastric acid secretion through NO as a mediator.

• Klíčová slova
• Acid secretion, Nitric oxide, Rat,
• MeSH
• dusitany krev   MeSH
• ghrelin farmakologie   MeSH
• hlen sekrece   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• NG-nitroargininmethylester farmakologie   MeSH
• oxid dusnatý fyziologie   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• synthasa oxidu dusnatého antagonisté a inhibitory   MeSH
• žaludeční kyselina metabolismus   MeSH
• žaludeční sliznice fyziologie   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signalling serves an important role in carcinogenesis and cellular senescence, and its inhibition in tumour cells represents an attractive therapeutic target. Premature cellular senescence, a process of permanent proliferative arrest of cells in response to various inducers, such as cytostatic drugs or ionizing radiation, is accompanied by morphological and secretory changes, and by altered susceptibility to chemotherapeutic agents, which can thereby complicate their eradication by cancer therapies. In the present study, the responsiveness of proliferating and docetaxel (DTX)‐induced senescent cancer cells to small molecule STAT3 inhibitor Stattic and its analogues was evaluated using tumour cell lines. These agents displayed cytotoxic effects in cell viability assays on both proliferating and senescent murine TRAMP‐C2 and TC‐1 cells; however, senescent cells were markedly more resistant. Western blot analysis revealed that Stattic and its analogues effectively inhibited constitutive STAT3 phosphorylation in both proliferating and senescent cells. Furthermore, whether the Stattic‐derived inhibitor K1836 could affect senescence induction or modulate the phenotype of senescent cells was evaluated. K1836 treatment demonstrated no effect on senescence induction by DTX. However, the K1836 compound significantly modulated secretion of certain cytokines (interleukin‐6, growth‐regulated oncogene α and monocyte chemoattractant protein‐1). In summary, the present study demonstrated differences between proliferating and senescent tumour cells in terms of their susceptibility to STAT3 inhibitors and demonstrated the ability of the new STAT3 inhibitor K1836 to affect the secretion of essential components of the senescence‐associated secretory phenotype. The present study may be useful for further development of STAT3 inhibitor‐based therapy of cancer or age‐related diseases.

• MeSH
• cytokiny * metabolismus   MeSH
• docetaxel farmakologie   MeSH
• exprese genu MeSH
• fosforylace MeSH
• myši MeSH
• stárnutí buněk MeSH
• transkripční faktor STAT3 * metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

nhibice žaludeční sekrece, konkrétně kyseliny solné, patří k nejrozšířenějším léčebným postupům. Léčena je dlouhodobě více než desetina dospělé populace. Vedle inhibitorů protonové pumpy (vodíko/draselné ATPázy) je zřetelná renesance starší skupiny léků – blokátorů histaminových receptorů H2 – a nově přichází skupina draslík-kompetitivních inhibitorů acidity. Přehledný článek srovnává jednotlivé skupiny léků z pohledu mechanismu účinku, farmakokinetiky, farmakodynamiky, účinnosti a bezpečnosti.

Inhibition of gastric secretion, specifically hydrochloric acid, is one of the most widespread treatments. More than a tenth of the adult population is treated long-term. In addition to proton pump (H/K ATPase) inhibitors, there is a distinct renaissance of the older group – histamine H2 receptor blockers – and a newly developed group of potassium-competitive acid blockers. The overview article compares individual groups from the point of view of the mechanism of action, pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy and safety.

• MeSH
• histamin H2 - antagonisté farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory protonové pumpy aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• receptor cholecystokininu B antagonisté a inhibitory   MeSH
• žaludeční kyselina * fyziologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH