The increasing occurrence of multiple primary cancers (MPC) is a long-term trend, but the prevalence of MPC in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and its impact on overall survival (OS) remains unknown. We retrospectively analyzed 497 patients with HCC treated at two tertiary centers. The cohort was divided into two subgroups - liver transplant (LT, 324 patients) and non-liver transplant (non-LT, 173 patients). We analyzed MPC occurrence, its impact on survival, and identified variables predicting unfavorable outcomes. The MPC were detected in 88 patients (18%). The most common MPC were prostate (17%), skin (15.9%), kidney (12.5%), and lung (10.2%). The median OS of the whole cohort and the LT and non-LT subgroups were 70, 116, and 17 months, respectively (p<0.0001). The median OS in patients with HCC only and HCC with another cancer was 77 (95% CI, 67-96) and 50 months (95% CI, 37-62), respectively (p=0.25). The OS of LT patients was significantly better than that of those in whom LT had been contraindicated owing to concomitant MPC (116 vs. 35 months, p<0.0009). Autoimmune etiology, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), HCC as the first diagnosed malignancy, and male sex were identified as factors significantly influencing the patients' outcomes (HR 0.43, 3.2326, 0.70, and 1.43, respectively). The MPC frequency was 18%. The impact of MPC on OS was not significant, except for individuals contraindicated for LT because of MPC. A better prognosis is associated with the autoimmune etiology of cirrhosis, and when HCC is diagnosed as the first malignancy. Male sex and NASH worsened the outcomes.

• MeSH
• dospělí MeSH
• hepatocelulární karcinom * mortalita   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetné primární nádory * mortalita   patologie   MeSH
• nádory jater * mortalita   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• transplantace jater * mortalita   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND & AIMS: α1-Antitrypsin (AAT) is a major protease inhibitor produced by hepatocytes. The most relevant AAT mutation giving rise to AAT deficiency (AATD), the 'Pi∗Z' variant, causes harmful AAT protein accumulation in the liver, shortage of AAT in the systemic circulation, and thereby predisposes to liver and lung injury. Although intravenous AAT augmentation constitutes an established treatment of AATD-associated lung disease, its impact on the liver is unknown. METHODS: Liver-related parameters were assessed in a multinational cohort of 760 adults with severe AATD (Pi∗ZZ genotype) and available liver phenotyping, of whom 344 received augmentation therapy and 416 did not. Liver fibrosis was evaluated noninvasively via the serum test AST-to-platelet ratio index and via transient elastography-based liver stiffness measurement. Histologic parameters were compared in 15 Pi∗ZZ adults with and 35 without augmentation. RESULTS: Compared with nonaugmented subjects, augmented Pi∗ZZ individuals displayed lower serum liver enzyme levels (AST 71% vs 75% upper limit of normal, P < .001; bilirubin 49% vs 58% upper limit of normal, P = .019) and lower surrogate markers of fibrosis (AST-to-platelet ratio index 0.34 vs 0.38, P < .001; liver stiffness measurement 6.5 vs 7.2 kPa, P = .005). Among biopsied participants, augmented individuals had less pronounced liver fibrosis and less inflammatory foci but no differences in AAT accumulation were noted. CONCLUSIONS: The first evaluation of AAT augmentation on the Pi∗ZZ-related liver disease indicates liver safety of a widely used treatment for AATD-associated lung disease. Prospective studies are needed to confirm the beneficial effects and to demonstrate the potential efficacy of exogenous AAT in patients with Pi∗ZZ-associated liver disease.

• MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * komplikace   farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• genotyp MeSH
• jaterní cirhóza etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND AND AIMS: Alpha-1 antitrypsin deficiency is an inherited disorder caused by alpha-1 antitrypsin (AAT) mutations. We analysed the association between alcohol intake and liver-related parameters in individuals with the heterozygous/homozygous Pi*Z AAT variant (Pi*MZ/Pi*ZZ genotype) found in the United Kingdom Biobank and the European Alpha1 liver consortium. METHODS: Reported alcohol consumption was evaluated in two cohorts: (i) the community-based United Kingdom Biobank (17 145 Pi*MZ, 141 Pi*ZZ subjects, and 425 002 non-carriers [Pi*MM]); and (ii) the European Alpha1 liver consortium (561 Pi*ZZ individuals). Cohort (ii) included measurements of carbohydrate-deficient transferrin (CDT). RESULTS: In both cohorts, no/low alcohol intake was reported by >80% of individuals, while harmful consumption was rare (~1%). Among Pi*MM and Pi*MZ individuals from cohort (i), moderate alcohol consumption resulted in a <30% increased rate of elevated transaminases and ~50% increase in elevated gamma-glutamyl transferase values, while harmful alcohol intake led to an at least twofold increase in the abnormal levels. In Pi*ZZ individuals from both cohorts, moderate alcohol consumption had no marked impact on serum transaminase levels. Among Pi*ZZ subjects from cohort (ii) who reported no/low alcohol consumption, those with increased CDT levels more often had signs of advanced liver disease. CONCLUSIONS: Pi*MZ/Pi*ZZ genotype does not seem to markedly aggravate the hepatic toxicity of moderate alcohol consumption. CDT values might be helpful to detect alcohol consumption in those with advanced fibrosis. More data are needed to evaluate the impact of harmful alcohol consumption.

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin * genetika   krev   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * genetika   krev   diagnóza   komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp * MeSH
• gama-glutamyltransferasa krev   MeSH
• genotyp MeSH
• játra patologie   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pití alkoholu * škodlivé účinky   MeSH
• senioři MeSH
• transferin * analýza   metabolismus   analogy a deriváty   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH
• Spojené království MeSH

Deficit alfa-1-antitrypsinu (AATD) je jedním z nejčastějších genetických onemocnění. Většina osob nese dvě kopie divoké alely M genu SERPINA1, který kóduje alfa-1-antitrypsin (AAT), a má normální AAT v krvi. Devadesát pět procent případů těžkého deficitu AAT je důsledkem homozygotní záměny Glu342Lys (alela Z), která je přítomna u 1 z 25 osob evropského původu. Mírný nedostatek AAT je obvykle důsledkem mutace Glu264Val (alela S). AAT je syntetizován v játrech a vylučován do krve, kde je jeho hlavní úlohou chránit plicní tkáň před působením neutrofilní elastázy. Bodové mutace mohou vést k precipitaci AAT v játrech, což vede k jaterní fibróze a cirhóze vlivem proteotoxického stresu („gain of function“). Naopak nedostatek cirkulujícího AAT predisponuje homozygoty s těžkým deficitem k časnému vzniku plicního emfyzému („loss of function“). Článek podává přehled současných poznatků o patofyziologii deficitu AAT, možnostech jeho diagnostiky a diskutuje možnosti léčby plicního onemocnění i nové možnosti léčby jaterního onemocnění.

Alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency (AATD) is one of the most common genetic disorders. Most people carry two copies of the wild-type M allele of the SERPINA1 gene, which encodes AAT, and have normal blood concentrations of AAT. Ninety-five percent of cases of severe AAT deficiency result from the homozygous Glu342Lys substitution (Z allele), which is present in 1 in 25 persons of European descent. Mild AAT deficiency is usually due to the Glu264Val mutation (S allele). AAT is synthesized in the liver and secreted into the blood. Its primary role is to protect lung tissue from neutrophil elastase attack. Point mutations can lead to the retention of AAT in the liver, leading to liver fibrosis and cirrhosis due to proteotoxic stress ("gain of function"), whereas the lack of circulating AAT predisposes homozygotes with severe deficiency to early onset of pulmonary emphysema ("loss of function"). This article reviews current knowledge of the pathophysiology of AAT deficiency, and its diagnostic options and discusses treatment options for pulmonary and novel treatment strategies in liver disease.

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin krev   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• jaterní cirhóza diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• plicní emfyzém diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Jaterní selhání při cirhóze i hepatocelulární karcinom (HCC) při HCV infekci představují v západních zemích stále jednu z hlavních indikací k transplantaci jater (LTx). U pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou C má být protivirová léčba zahájena neprodleně, neboť komplikace, tedy dekompenzace onemocnění i HCC, se mohou objevit v krátkém časovém horizontu. Úspěšná protivirová léčba HCV u pacientů s cirhózou snižuje riziko dekompenzace, HCC i riziko úmrtí na selhání jater, a snižuje tak potřebu LTx u těchto pacientů. Léčba u pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou před LTx má za cíl nejen prevenci rekurence HCV v jaterním štěpu, ale též zlepšení jaterní funkce. U pacientů zařazených do čekací listiny může zlepšení jaterní funkce vést až k vyřazení z čekací listiny. LTx má být zvážena u všech pacientů s chronickým selháním jater při HCV, u nichž předpokládáme po LTx prodloužení života ve srovnání s přirozených průběhem jejich jaterního onemocnění, nebo u nich LTx významně zlepší kvalitu života. LTx má být zvažována v okamžiku, kdy je předpokládaná doba dožití z důvodu jaterního onemocnění jeden rok nebo méně. Před LTx má být pacient podrobně vyšetřen za účelem vyloučení komorbidit, které by LTx zásadně komplikovaly či znemožnily. Zavedení přímo působících antivirotik do léčebných režimů HCV představuje revoluční krok k zabránění rekurence HCV ve štěpu, ať již eradikací HCV ještě před LTx, nebo časnou léčbou po ní. V současné době již rekurence HCV ve štěpu jater nevede k horšímu přežití nemocných transplantovaných pro HCV, výsledky jsou zcela srovnatelné s výsledky LTx pro ostatní diagnózy.

Liver failure due to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) in hepatitis C (HCV) infection is still one of the main indications for liver transplantation (LTx) in Western countries. In patients with compensated liver cirrhosis C, antiviral therapy should be initiated promptly, as complications, i.e. decompensation of the disease and HCC, can occur in a short time frame. Successful antiviral treatment of HCV in patients with cirrhosis reduces the risk of decompensation, HCC, and death from liver failure, thus reducing the need for LTx in these patients. Treatment in a patient with decompensated liver cirrhosis before LTx aims not only to prevent HCV recurrence in the liver graft but also to improve liver function. In patients on the waiting list, improvement of liver function may lead to removal from the waiting list. LTx should be considered in all patients with chronic liver failure due to HCV in whom we expect prolongation of life expectancy after LTx compared to the natural course of their liver disease or for whom LTx will significantly improve the quality of life. LTx should be considered when life expectancy due to liver disease is one year or less. Before LTx, the patient should be thoroughly examined to exclude comorbidities that substantially complicate or preclude LTx. The advent of direct-acting antivirals into HCV treatment regimens represents a revolutionary step to prevent HCV recurrence in the graft, is either by eradicating HCV before LTx or by early treatment after LTx. Currently, HCV recurrence in the liver graft either by eradicating HCV before LTx or by early treatment after LTx. Currently, HCV recurrence in the liver graft no longer leads to worse survival in patients transplanted for HCV, and outcomes are fully comparable to those of LTx for other diagnoses.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antivirové látky terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   terapie   MeSH
• hepatocelulární karcinom komplikace   terapie   MeSH
• jaterní cirhóza komplikace   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• recidiva MeSH
• transplantace jater * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cholestatická onemocnění jater se vyznačují progresivní povahou a omezenými možnostmi konzervativní léčby. Jedinou efektivní metodou léčby terminálního stadia je transplantace jater, která signifikantně prodlužuje dobu přežití pacientů. Transplantace jater je v současnosti indikována nejen u pacientů s chronickým jaterním selháním nebo hepatobiliární malignitou, ale také u pacientů se sníženou kvalitou života při symptomech z obstrukce žlučovodů. Péče po transplantaci jater je specifická zejména z důvodu přítomnosti imunitně asociovaných onemocnění, např. idiopatických střevních zánětů u pacientů s primární sklerozující cholangitidou. Rekurence základního onemocnění v jaterním štěpu je častou dlouhodobou komplikací, která může negativně ovlivnit přežití štěpu i celkovou délku života. Navzdory riziku rekurence jsou dlouhodobé výsledky transplantace jater pro cholestatické nemoci výborné, přičemž pacienti s těmito diagnózami dosahují delšího přežití ve srovnání s ostatními transplantovanými pacienty.

Cholestatic liver diseases are characterized by their progressive nature and limited conservative treatment options. Liver transplantation is the only effective method of treatment for the terminal stage. Before the era of liver transplantation, patients with cholestatic disease had a significantly reduced life expectancy. Liver transplantation is now indicated not only for patients with chronic liver failure or hepatobiliary malignancy, but also for those with reduced quality of life from cholestatic symptoms. Post-transplant care is particularly specific because of the presence of immune-associated diseases, such as inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis. Recurrence of the underlying disease in the liver graft is a common long-term complication that can negatively affect graft survival and overall life expectancy. Despite the risk of recurrence, the long-term outcomes of liver transplantation for cholestatic disease are excellent, achieving longer survival compared to other transplant recipients.

• Klíčová slova
• indikace k transplantaci,
• MeSH
• cholangitida * komplikace   patologie   terapie   MeSH
• idiopatické střevní záněty komplikace   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• sklerozující cholangitida komplikace   patologie   terapie   MeSH
• transplantace jater * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Deficit a1-antitrypsinu (AATD) je autozomálně kodominantní onemocnění projevující se rozvojem emfyzému plic v mladém věku a onemocněním jater. Bodová mutace genu SERPINA1, který a1-antitrypsin (AAT) kóduje, způsobuje defektní sekundární strukturu proteinu, který se následně hromadí v endoplazmatickém retikulu hepatocytů a není transportován do krve a tělesných tekutin. Nedostatek AAT, který blokuje neutrofilní elastázu v plicích, tak umožní proteolytické poškození pojivové tkáně plic, což vede k rozvoji emfyzému plic. Jaterní onemocnění je způsobeno hromaděním mutovaného AAT v jaterních buňkách, což vede k proteotoxickému jaternímu poškození, které může vést až k jaterní cirhóze. Transplantace jater (LT) představuje jedinou kurativní metodu, po LT má příjemce jaterního štěpu fenotyp dárce orgánu a normální sérové koncentrace AAT. Indikace k LT má být zvážena u všech pacientů s AATD a konečným stadiem selhání jater. Tito nemocní mají být odesláni do transplantačního centra v okamžiku vzniku závažných komplikací, jako jsou variceální krvácení, ascites, encefalopatie, hepatorenální syndrom. U pacientů s hepatocelulárním karcinomem je LT optimální léčebnou metodou v případě časného, neresekabilního tumoru. Načasování LT je zcela zásadní, LT má být provedena dříve, než pacient vyvine život ohrožující komplikace jaterního onemocnění. LT má být zvažována u pacientů Child- -Pughovy klasifikace B a C a při MELD (Model of End-Stage Liver Disease) skóre 15 a vyšším. Přežití nemocných po LT je v současné době excelentní.

Alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) is an autosomal codominant genetic condition which manifests with lung emphysema at young age and with liver disease. A point mutation in the SERPINA1 gene, which encodes a1-antitrypsin (AAT), causes a defective secondary structure of the protein, which subsequently accumulates in the endoplasmic reticulum of hepatocytes and is not transported into the blood and body fluids. Deficiency of AAT, which inhibits neutrophil elastase in the lung, thus allows proteolytic damage to the connective tissue of the lung, leading to the development of emphysema. Liver disease is caused by the accumulation of the mutant AAT in liver cells, contributing to proteotoxic liver injury that can lead to liver cirrhosis. Liver transplantation (LT) is the only curative method; after LT, the recipient has the phenotype of the donor organ and normal serum AAT concentrations. The indication for LT should be considered in all patients with AATD and end-stage liver disease. The patients should be referred to the transplant centre when severe complications of liver cirrhosis, such as variceal bleeding, ascites, encephalopathy, and hepatorenal syndrome. In patients with hepatocellular carcinoma, LT represents an optimal treatment modality in the case of an early, unresectable tumour. The timing of LT is crucial; LT should be performed before the patient develops life-threatening complications of end-stage liver disease. LT should be considered in patients of Child-Pugh classification B and C and MELD score of 15 points or higher. Survival of patients after LT for AADT is excellent.

• MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater etiologie   komplikace   terapie   MeSH
• plicní emfyzém MeSH
• selhání jater terapie   MeSH
• transplantace jater * MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Jaterní cirhóza i Cushingův syndrom jsou izolovaná onemocnění s charakteristickým klinickým obrazem, který obvykle vede ke stanovení diagnózy. Prezentujeme případ 46letého pacienta, u kterého souběh jaterní cirhózy a Cushingovy nemoci významně ovlivnil jak diagnostický, tak zejména terapeutický postup obou onemocnění.

Liver cirrhosis as well as Cushing's syndrome have quite characteristic clinical picture that usually leads to an early diagnosis. Here we present a rather complex case of a 46-year-old patient with an unusual coincidence of Cushing's disease and cirrhosis causing complications during diagnostic evaluation and particularly during the treatment of both diseases.

• MeSH
• Cushingův syndrom * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• jaterní cirhóza * diagnóza   terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory hypofýzy diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• virová hepatitida u lidí diagnóza   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

[This corrects the article DOI: 10.3389/fimmu.2023.1326078.].

• Publikační typ
• tisková chyba MeSH

INTRODUCTION: Immune checkpoint inhibitors (ICI) have revolutionized the treatment of many malignancies in recent years. However, immune-related adverse events (irAE) are a frequent concern in clinical practice. The safety profile of ICI for the treatment of malignancies in patients diagnosed with autoimmune and cholestatic liver disease (AILD) remains unclear. Due to this uncertainty, these patients were excluded from ICI clinical trials and ICI are withheld from this patient group. In this retrospective multicenter study, we assessed the safety of ICI in patients with AILD. METHODS: We contacted tertiary referral hospitals for the identification of AILD patients under ICI treatment in Europe via the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER). Fourteen centers contributed data on AILD patients with malignancies being treated with ICI, another three centers did not treat these patients with ICI due to fear of irAEs. RESULTS: In this study, 22 AILD patients under ICI treatment could be identified. Among these patients, 12 had primary biliary cholangitis (PBC), five had primary sclerosing cholangitis (PSC), four had autoimmune hepatitis (AIH), and one patient had an AIH-PSC variant syndrome. Eleven patients had hepatobiliary cancers and the other 11 patients presented with non-hepatic tumors. The applied ICIs were atezolizumab (n=7), durvalumab (n=5), pembrolizumab (n=4), nivolumab (n=4), spartalizumab (n=1), and in one case combined immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab. Among eight patients who presented with grade 1 or 2 irAEs, three demonstrated liver irAEs. Cases with grades ≥ 3 irAEs were not reported. No significant changes in liver tests were observed during the first year after the start of ICI. DISCUSSION: This European multicenter study demonstrates that PD-1/PD-L1 inhibitors appear to be safe in patients with AILD. Further studies on the safety of more potent dual immune checkpoint therapy are needed. We conclude that immunotherapy should not categorically be withheld from patients with AILD.

• MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• antigeny CD279 MeSH
• autoimunitní hepatitida * farmakoterapie   MeSH
• cholestáza * MeSH
• inhibitory kontrolních bodů škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * MeSH
• nivolumab škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH