IntroductionStudy aimed to determine the occurrence of 5 thrombosis-related single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in patients with venous thromboembolism (VTE) (n = 2630) and a control group (n = 2637) in the Czech population.MethodsThe following gene SNPs were detected in both groups: F5 Leiden (rs6025), F2 (rs1799963), FGG, fibrinogen gamma' (rs2066865), F11 (rs2289252) and ABO (rs8176719). Statistical analysis was performed using SAS statistical software with population genetics tools.ResultsHeterozygotes for F5 Leiden were associated with a 5.58-fold and homozygotes F5 Leiden with a 33.46-fold increased risk of VTE. At SNP rs1799963 (F2, prothrombin), only heterozygotes had a significant 3.9-fold increased risk of VTE. The findings at SNP rs2066865 (fibrinogen gamma', FGG) showed a 1.37-fold increased risk of VTE for FGG heterozygotes and a 1.77-fold increased risk of VTE for FGG homozygotes. There is also a significant 1.42-fold increase risk of VTE in the heterozygotes and a 1.80-fold increase risk of VTE in the homozygotes of the SNP rs 2289252 (F11). Further higher increases in the risk of VTE in both variants were found in patients with VTE at rs8176719 (ABO, non-O). It corresponds to a 2.2-fold increase in the risk of VTE in heterozygotes and a 3.5-fold increase in the risk of VTE in homozygotes.ConclusionBesides F5 Leiden and prothrombin mutation, the study suggests that the gene polymorphisms of FGG (rs2066865), F11 (rs2289252) and ABO (rs8176719) play a role as an independent heritable risk factor for VTE in the Czech population.
- MeSH
- ABO systém krevních skupin genetika MeSH
- dospělí MeSH
- faktor V * genetika MeSH
- fibrinogen * genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- prevalence MeSH
- protrombin genetika MeSH
- senioři MeSH
- žilní tromboembolie * genetika epidemiologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
BACKGROUND: Abelacimab is a fully human monoclonal antibody that binds to the inactive form of factor XI and blocks its activation. The safety of abelacimab as compared with a direct oral anticoagulant in patients with atrial fibrillation is unknown. METHODS: Patients with atrial fibrillation and a moderate-to-high risk of stroke were randomly assigned, in a 1:1:1 ratio, to receive subcutaneous injection of abelacimab (150 mg or 90 mg once monthly) administered in a blinded fashion or oral rivaroxaban (20 mg once daily) administered in an open-label fashion. The primary end point was major or clinically relevant nonmajor bleeding. RESULTS: A total of 1287 patients underwent randomization; the median age was 74 years, and 44% were women. At 3 months, the median reduction in free factor XI levels with abelacimab at a dose of 150 mg was 99% (interquartile range, 98 to 99) and with abelacimab at a dose of 90 mg was 97% (interquartile range, 51 to 99). The trial was stopped early on the recommendation of the independent data monitoring committee because of a greater-than-anticipated reduction in bleeding events with abelacimab. The incidence rate of major or clinically relevant nonmajor bleeding was 3.2 events per 100 person-years with 150-mg abelacimab and 2.6 events per 100 person-years with 90-mg abelacimab, as compared with 8.4 events per 100 person-years with rivaroxaban (hazard ratio for 150-mg abelacimab vs. rivaroxaban, 0.38 [95% confidence interval {CI}, 0.24 to 0.60]; hazard ratio for 90-mg abelacimab vs. rivaroxaban, 0.31 [95% CI, 0.19 to 0.51]; P<0.001 for both comparisons). The incidence and severity of adverse events appeared to be similar in the three groups. CONCLUSIONS: Among patients with atrial fibrillation who were at moderate-to-high risk for stroke, treatment with abelacimab resulted in markedly lower levels of free factor XI and fewer bleeding events than treatment with rivaroxaban. (Funded by Anthos Therapeutics; AZALEA-TIMI 71 ClinicalTrials.gov number, NCT04755283.).
- MeSH
- antikoagulancia škodlivé účinky terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- aplikace orální MeSH
- cévní mozková příhoda * prevence a kontrola MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- faktor XI antagonisté a inhibitory MeSH
- fibrilace síní * farmakoterapie komplikace MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * škodlivé účinky terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- inhibitory faktoru Xa * škodlivé účinky terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- injekce subkutánní MeSH
- krvácení * chemicky indukované MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- rivaroxaban * škodlivé účinky terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
INTRODUCTION: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and venous thromboembolism (VTE) are thought to share many common risk factors. Our study aimed to determine the frequencies of 5 thrombosis-related gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with VTE in patients with CTEPH (n 129) compared with a control group of healthy individuals without a history of VTE (n 2637). METHODS: The SNPs of the following genes were investigated: F5 (F V Leiden, rs6025), F2 prothrombin (rs1799963), fibrinogen gamma (FGG, rs2066865), F11 (rs2289252) and ABO (non-O, rs8176719) in both groups. RESULTS: The study found that the rs1799963 variant was more common in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) compared to the control group (p < .0001). The GA heterozygous variant showed a significant increase with an odds ratio (OR) of 4.480 (95% CI: 2.344-8.562) or a finding by maximum likelihood analysis (MLA) with p < .0001. Additionally, there was a notable increase in the rs8176719 variant with p < .0001 in CTEPH patients. Both the homozygous G/G variant and the heterozygous -/G variant also showed an increase, with OR of 4.2317 (95% CI: 2.45571-7.2919) and 2.4324 (95% CI: 1.46435-4.0403) respectively, or MLA (p < .0001 and p .0006). The study also revealed a higher prevalence of the heterozygous C/T variant of rs2289252 in CTEPH patients, with an OR of 1.5543 (95% CI: 1.02503-2.3568) or MLA (p .0379). CONCLUSION: The study suggests that the observed gene polymorphisms F2 (rs1799963), ABO (rs8176719), and F11 (rs2289252) may play a role as independent heritable risk factors in the development of CTEPH.
- MeSH
- ABO systém krevních skupin genetika MeSH
- chronická nemoc MeSH
- dospělí MeSH
- faktor V genetika MeSH
- fibrinogen genetika MeSH
- incidence MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- plicní embolie genetika MeSH
- plicní hypertenze * genetika MeSH
- protrombin genetika MeSH
- senioři MeSH
- trombofilie genetika MeSH
- žilní tromboembolie genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
IgA nefropatie je nejčastější primární glomerulonefritida. V patogenezi onemocnění hrají zásadní roli imunitní komplexy, složené z galaktózy-deficitního IgA1 a autoprotilátek, které aktivují komplement a vyvolávají imunitní zánět glomerulů, progredující renální insuficienci až selhání ledvin. V současné době jsou léčebné možnosti u tohoto onemocnění limitované. Nepochybně potřebujeme cílenou léčbu, která ovlivní tvorbu patogenních protilátek obsahujících Gd-IgA1 a imunokomplexů. Tento článek shrnuje nové léčebné možnosti, které zasahují na úrovni vlastní patogeneze IgAN, ovlivňují komplementem zprostředkovaný zánět, tvorbu galaktóza-deficitního IgA1 i patogenních protilátek deplecí B a CD38 pozitivních plazmatických buněk.
IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. Immune complexes, composed of galactose-deficient IgA1 and Gd-IgA1 autoantibodies, are deposited in the mesangial area of the glomeruli where they induce complement-mediated inflammation. This may result in the reduced kidney function which can progress to end stage kidney disease. Treatment options are very limited. Treatments which directly affect the formation of pathogenic Gd-IgA1 antibodies and anti-Gd-IgA1 antibody-containing immune complexes are needed. This article reviews potential therapies that may affect the main axis of pathogenesis of IgA nephropathy. New treatment options are aimed at the immunopathogenesis of IgAN including depletion or modulation of Gd-IgA1 producing B cells, plasma cells, alternate and/or lectin pathway of complement.
- MeSH
- glifloziny farmakologie terapeutické užití MeSH
- hormony kůry nadledvin farmakologie terapeutické užití MeSH
- IgA nefropatie * diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- inhibitory ACE farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- komplement - faktor B antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky MeSH
- progrese nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Insect prophenoloxidases (PPOs) are important immunity proteins for defending against the invading pathogens and parasites. As a Type-III copper-containing proteins, unlike Homo sapiens tyrosinases, the insect PPOs and most bacterial tyrosinases contain no signal peptides for unknown reason, however they can still be released. To this end, we fused different signal peptides to Drosophila melanogaster PPOs for in vitro and in vivo expression, respectively. We demonstrate that an artificial signal peptide can help PPO secretion in vitro. The secreted PPO appeared larger than wild-type PPO on molecular weight sizes due to glycosylation when expressed in S2 cells. Two asparagine residues for potential glycosylation in PPO1 were identified when a signal peptide was fused. After purification, the glycosylated PPO1 lost zymogen activity. When PPO1 containing a signal peptide was over-expressed in Drosophila larvae, the glycosylation and secretion of PPO1 was detected in vivo. Unlike insect PPO, human tyrosinase needs a signal peptide for protein expression and maintaining enzyme activity. An artificial signal peptide fused to bacterial tyrosinase had no influence on the protein expression and enzyme activity. These Type-III copper-containing proteins from different organisms may evolve to perform their specific functions. Intriguingly, our study revealed that the addition of calcium inhibits PPO secretion from the transiently cultured larval hindguts in vitro, indicating that the calcium concentration may regulate PPO secretion. Taken together, insect PPOs can maintain enzyme activities without any signal peptide.
- MeSH
- buněčné linie MeSH
- Drosophila melanogaster * imunologie metabolismus MeSH
- glykosylace MeSH
- hmyzí proteiny metabolismus genetika MeSH
- katecholoxidasa * metabolismus MeSH
- larva metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- prekurzory enzymů * metabolismus MeSH
- proteinové prekurzory metabolismus MeSH
- proteiny - lokalizační signály * MeSH
- proteiny Drosophily metabolismus genetika MeSH
- tyrosinasa metabolismus MeSH
- vápník metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Moderní medicína klade velký důraz nejen na účinnost, ale zejména na bezpečnost léčby. Společným nedostatkem antikoagulancií blokujících společnou cestu koagulační kaskády (inhibitorů trombinu, inhibitorů faktoru Xa či antivitaminů K) je zvýšené riziko klinicky významného krvácení. Přichází nová strategie zaměřená na inhibici vnitřní cesty koagulační kaskády, konkrétně na inhibici syntézy či blokádu funkce faktoru XI/XIa. Tato cesta je slibná, neboť k nejčastějším indikacím antikoagulancií patří aktivace hemostázy kontaktem (navozená např. polyfosfáty na povrchu aktivovaných trombocytů či kontaktem s negativním elektrostatickým povrchem) či reparačně-zánětlivými pochody (zejm. vlákny extracelulárně uvolněné DNA z neutrofilních leukocytů – NET či řadou cytokinů). Podmínkou aktivace této vnitřní cesty koagulace je stagnace krve umožňující dosažení účinné lokální koncentrace enzymů koagulační kaskády. Těmto podmínkám odpovídají dvě nejčastější indikace antikoagulační léčby – prevence tromboembolických příhod provázejících fibrilaci síní či profylaxe a léčba tromboembolické nemoci. Zachování aktivní vnější cesty koagulace pak umožní zachování hemostázy při poškození cévní stěny, tedy např. při poškození sliznic, při úrazech či operačních zákrocích. Typy léčiv prověřované při inhibici faktoru XI/XIa demonstrují současný posun možností farmakologické intervence. Vedle klasických léčiv s malou molekulou (např. asundexian, milvexian) jsou vyvíjeny monoklonální protilátky (např. abelacimab, osocimab) či inhibující oligonukleotidy (např. fesomersen). Řada těchto léčiv má ukončeny časné fáze klinického hodnocení a v řadě indikací (profylaxe tromboembolické nemoci po ortopedických zákrocích, v rámci prevence tromboembolických příhod při fibrilaci síní či v indikaci sekundární prevence po infarktu myokardu či iktu) probíhají poslední předregistrační fáze hodnocení.
Modern medicine places great emphasis not only on the efficacy but especially on the safety of the treatment. A common deficiency of anticoagulants inhibitingg the common pathway of the coagulation cascade (thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors or antivitamins K) is an increased risk of clinically significant bleeding. A new strategy is being developed to inhibit the intrinsic pathway of the coagulation cascade, specifically to inhibit the synthesis or block the function of factor XI/XIa. This route is promising, as the most common indications of anticoagulants include activation of haemostasis by contact (induced e.g. by polyphosphates on the surface of activated platelets or by contact with a negative electrostatic surface) or by repair-inflammatory processes (especially by extracellularly released DNA fibres from neutrophilic leukocytes - NETs or by a number of cytokines). The condition for the activation of this intrinsic coagulation pathway is the stagnation of the blood, allowing the achievement of an effective local concentration of enzymes of the coagulation cascade. These conditions correspond to the two most common indications for anticoagulant therapy - prevention of thromboembolic events accompanying atrial fibrillation or prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Maintaining an active external coagulation pathway will then allow for the preservation of hemostasis in the event of damage to the vascular wall, e.g. damage to mucous membranes, injuries or surgeries. The types of drugs investigated in inhibition of factor XI/XIa demonstrate the current shift in pharmacological intervention options. In addition to classical small molecule drugs (e.g. asundexian, milvexian), monoclonal antibodies (e.g. abelacimab, osocimab) or oligonucleotide inhibitors (e.g. fesomersen) are being developed. A number of these drugs have completed the early phases of clinical trials, and in a number of indications (prophylaxis of thromboembolic disease after orthopaedic procedures, as part of the prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation or in the indication of secondary prevention after myocardial infarction or stroke), the last preregistration phases of the trial are underway.
- MeSH
- antikoagulancia * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- faktor IX antagonisté a inhibitory MeSH
- faktor IXa antagonisté a inhibitory MeSH
- hemokoagulace účinky léků MeSH
- hemostáza MeSH
- inhibitory koagulačních faktorů aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Information on bleeding phenotype in nonsevere hemophilia may be used to determine target factor levels for prophylaxis or gene therapy in severe hemophilia. OBJECTIVES: To assess the association between endogenous factor level and bleeding phenotype in children with nonsevere (factor [F]VIII/FIX activity 1%-25%) hemophilia A (HA) and B without prophylaxis. METHODS: Data on annualized bleeding rate (ABR), annualized joint bleeding rate (AJBR), and onset of bleeding were extracted from the international PedNet cohort including children born since 2000. Mean ABR and AJBR were modeled and compared according to FVIII/FIX endogenous activity (1%-2%, 3%-5%, 6%-10%, 11%-15%, 16%-20%, and 21%-25%) using negative binomial regression. Onset of bleeding was analyzed using Kaplan-Meier survival curves. RESULTS: Eight hundred twenty-five children (40% with moderate hemophilia; 87% with HA) with median follow-up of 7.4 years/child were included. The median age at onset of bleeding and median bleeding rates changed with increasing endogenous activity. From endogenous FVIII 1% to 2% to 21% to 25%, the age at onset of bleeding changed from a median of 1.4 to 14.2 years, ABR from 1.6 to 0.1/y, and AJBR from 0.5 to 0.0/y. From endogenous FIX 1% to 2% to 16% to 25%, the onset of bleeding changed from a median of 1.7 to 6.1 years, ABR from 0.5 to 0.1/y, and AJBR from 0.1 to 0.0/y. The negative correlation between AJBR and factor level was most strongly pronounced up to a factor level of 6% in HA and hemophilia B. CONCLUSION: Endogenous factor activity of >5% was identified as a threshold to significantly lower joint bleeding rate, while FVIII levels >15% and FIX levels >10% were sufficient to achieve the goal of 0 bleeds in this pediatric cohort.
- MeSH
- dítě MeSH
- faktor IX * genetika MeSH
- faktor VIII * MeSH
- fenotyp * MeSH
- hemofilie A * krev diagnóza komplikace MeSH
- hemofilie B krev diagnóza genetika MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- kohortové studie MeSH
- kojenec MeSH
- krvácení * krev MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- předškolní dítě MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The available evidence on vitamin K status in cystic fibrosis (CF) is scarce, lacking data on vitamin K2 (menaquinones-MK). Therefore, we assessed vitamin K1, MK-4 and MK-7 concentrations (LC-MS/MS) in 63 pancreatic insufficient and modulator naïve CF patients, and compared to 61 healthy subjects (HS). Vitamin K1 levels did not differ between studied groups. MK-4 concentrations were higher (median <1st-3rd quartile>: 0.778 <0.589-1.086> vs. 0.349 <0.256-0.469>, p < 0.0001) and MK-7 levels lower (0.150 <0.094-0.259> vs. 0.231 <0.191-0.315>, p = 0.0007) in CF patients than in HS. MK-7 concentrations were higher in CF patients receiving K1 and MK-7 supplementation than in those receiving vitamin K1 alone or no supplementation. Moreover, vitamin K1 concentrations depended on the supplementation regime. Based on multivariate logistic regression analysis, we have found that MK-7 supplementation dose has been the only predictive factor for MK-7 levels. In conclusion, vitamin K1 levels in CF are low if not currently supplemented. MK-4 concentrations in CF patients supplemented with large doses of vitamin K1 are higher than in HS. MK-7 levels in CF subjects not receiving MK-7 supplementation, with no regard to vitamin K1 supplementation, are low. There do not seem to be any good clinical predictive factors for vitamin K status.
- MeSH
- cystická fibróza * krev MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nedostatek vitaminu K krev MeSH
- nutriční stav MeSH
- potravní doplňky MeSH
- protrombin * analýza MeSH
- průřezové studie MeSH
- vitamin K 1 * aplikace a dávkování krev MeSH
- vitamin K 2 * krev analogy a deriváty MeSH
- vitamin K krev MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Život ohrožující krvácení je jedním z nejzávažnějších akutních stavů v medicíně. Tato situace vyžaduje multimodální terapii, jejíž nedílnou součástí je i podávání transfuzních přípravků a krevních derivátů, které bývá standardizováno pomocí doporučených postupů. Pro Českou republiku a Slovensko je v současnosti platný dokument „Diagnostika a léčba život ohrožujícího krvácení u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči. Česko-slovenský mezioborový doporučený postup“ z roku 2017. V roce 2023 byl publikován update obou evropských doporučení, ze kterých zmíněný mezioborový postup majoritně vychází. Cílem této práce je identifikovat a představit změny v evropských doporučených postupech pro život ohrožující krvácení, které se objevily od roku 2017. Celkem jsou zahrnuty 4 texty, jejichž analýza je rozčleněna dle jednotlivých transfuzních přípravků a krevních derivátů. Samotný text práce nabízí kromě představení nových evropských doporučených postupů pro léčbu život ohrožujícího krvácení také jejich srovnání s česko-slovenským postupem z roku 2017.
Major bleeding is one of the most serious emergencies in medicine. This situation requires a complex therapeutic approach, including standardised administering transfusion products and blood derivatives. In the Czech Republic and Slovakia, the document “Diagnosis and Treatment of Life-Threatening Bleeding in Adult Patients in Intensive and Perioperative Care. Czech-Slovak Interdisciplinary Guideline” from 2017 remains valid. In 2023, an update of both European guidelines, from which the mentioned interdisciplinary procedure predominantly derives, was published. This work aims to identify and present changes in the European guidelines for severe bleeding since 2017. A total of 4 texts are included. Their analysis was divided according to individual transfusion products and blood derivatives. This work not only presents the new European guidelines for treating severe bleeding, but also compares these with the Czech-Slovak guideline from 2017.
- MeSH
- antifibrinolytika farmakologie terapeutické užití MeSH
- faktor VIII farmakologie terapeutické užití MeSH
- fibrinogen farmakologie terapeutické užití MeSH
- krevní plazma MeSH
- krevní transfuze metody MeSH
- krvácení * terapie MeSH
- lidé MeSH
- protrombin farmakologie terapeutické užití MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- transfuze erytrocytů metody MeSH
- transfuze trombocytů metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
