• MeSH
• farmakoterapie MeSH
• lékařská onkologie MeSH
• nádory terapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• NLK Obory
• onkologie

Imunoterapie se od roku 2011 postupně stala součástí standardní léčby vybraných nádorových onemocnění. Rozšiřuje se nejen spektrum diagnóz léčených touto modalitou, ale současně narůstá i absolutní počet pacientů, kteří tuto léčbu podstupují. S nástupem imunoterapie jsme však vystaveni i novému spektru nežádoucích účinků, které mají odlišný charakter i průběh ve srovnání s konvenční terapií. Cílem tohoto článku je podat stručný a ucelený pohled o současných poznatcích týkajících se nežádoucích účinků imunoterapie a jejich managementu. Tento souhrn by měl poskytnout základní informace lékařům, kteří s těmito léky běžně nepřicházejí do kontaktu, aby byli s možnými nežádoucími účinky obeznámeni, mohli je předvídat a řešit nebo postiženého pacienta zavčas odeslat do příslušného klinického centra.

Immunotherapy has gradually become a part of standard treatment of selected solid tumours since 2011. The spectrum of malignancies suitable for this treatment modality has been increasing since then. Consequently, the amount of patients treated with immunotherapy has been rising. Despite undeniable efficacy of this modality, we are facing a new spectrum of adverse effect distinct from conventional therapies (radiotherapy, chemotherapy). The aim of this article is to provide a brief review on the most common adverse effects of immunotherapy and their management. We aim to provide physicians, who do not routinely deal with these drugs, with some basic information, so that they are able to manage some minor toxicities or refer the patients to appropriate cancer centre.

• Klíčová slova
• pembrolizumab,
• MeSH
• antigen CTLA-4 imunologie   MeSH
• antigeny CD274 imunologie   MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunitní systém účinky léků   MeSH
• imunoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• ipilimumab MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• monoklonální protilátky imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• nivolumab MeSH
• protinádorové látky imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Inhibitory kontrolních bodů (ICIs) jsou monoklonální protilátky s imunomodulačním účinkem, které blokují brzdné mechanismy aktivace T buněk. Léčba ICIs je schválena k terapii řady nádorových onemocnění a u části pacientů byla prokázána signifikantně lepší odpověď na léčbu a delší přežití. Tato terapie vede k upregulaci imunitního systému s výsledným efektem na protinádorovou imunitu. Důsledkem je i rozvoj imunitně podmíněných nežádoucích účinků (irAE), které jsou poměrně časté, mohou postihnout jeden nebo více orgánů a mohou být i život ohrožující. Péče o pacienta s irAE je komplexní a vyžaduje multidisciplinární přístup k zajištění rychlé diagnózy irAE a optimální léčby. V článku jsou stručně shrnuty nejčastější a nejzávažnější nežádoucí účinky ICIs a jejich léčba.

Immune checkpoint inhibitors(ICIs) are monoclonal antibodies with immunomodulatory properties, that blocks inhibitors of T cells activation and function. ICIs are approved for treatment of select cancers and have shown survival benefit in some patients for more than 5 years. These therapies upregulate the immune system to enhance antitumor responses. As a consequence, they can cause immune-related adverse events (irAE) that are frequent, can affect one or more organs, can be serious, and on occa‑ sion lifethreatening. The management of these adverse events is complex, and requires a multidisciplinary approach to ensure prompt diagnosis and optimal management of these complications. This article rewiews shortly the clinical manifestations and managment of the most common and severe adverse events.

• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• imunologické faktory farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů MeSH
• kolitida chemicky indukované   imunologie   terapie   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lékové postižení jater imunologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• nemoci endokrinního systému chemicky indukované   imunologie   terapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * imunologie   klasifikace   patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• plicní nemoci chemicky indukované   imunologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are an important therapeutic pillar in metastatic urothelial carcinoma (mUC). The occurrence of immune-related adverse events (irAEs) appears to be associated with improved outcomes in observational studies. However, these associations are likely affected by immortal time bias and do not represent causal effects. The aim of this study was to assess the effect of irAEs on outcomes while correcting for immortal time bias, using target trial emulation (TTE). METHODS: TTE was contrasted to adjusted naïve and time-updated Cox models. We performed a multi-institutional retrospective study involving mUC patients under ICI. The primary objective was to assess the impact of irAEs on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Secondary endpoints included the influence of irAEs on objective response rates (ORRs) to ICI and the influence of systemic corticosteroids on outcomes. RESULTS: Among 335 patients (median age: 69 yrs), 69.6% received ICI in the second line or further lines. During a median follow-up of 21.1 months, 122 (36.4%) patients developed irAEs of any grade (grade ≥ 3: 14.9%). Hazard ratios (HRs) for PFS ranged from 0.37 for naïve adjusted Cox model to 0.88 (95% confidence interval (CI), 0.59-1.30) with time-updated covariates, and from 0.41 to 1.10 (95% CI, 0.69-1.75) for OS. TTE accounting for immortal time bias yielded a HR of 1.02 (95% CI, 0.72-1.44) for PFS, and 0.90 (95% CI, 0.62-1.30) for OS. In contrast to the naïve Cox model (HR = 2.26, 95% CI 1.26-4.05), the presence of irAEs was no longer a predictive factor for improved ORR in time-updated Cox models (HR = 1.27, 95% CI 0.68-2.36) and TTE (HR = 1.43, 95% CI 0.89-2.29). In patients with irAEs, systemic corticosteroids did not negatively impact survival. CONCLUSION: Using TTE, we were able to show that the occurrence of irAEs is no longer associated with better survival or improved response rates to ICI in mUC patients, in contrast to the naïve analysis. These findings demonstrate that TTE is a suitable formal framework to avoid immortal time bias in studies with time-dependent non-interventional exposures.

• MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z přechodných buněk farmakoterapie   mortalita   imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory močového měchýře farmakoterapie   mortalita   imunologie   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• urologické nádory farmakoterapie   mortalita   imunologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH

Tzv. checkpoint inhibitory neboli inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce jsou skupina léčiv, které blokují proteiny označované jako kontrolní body, které jsou exprimovány buňkami imunitního systému a mohou být též exprimovány nádorovými buňkami. Za fyziologických podmínek brání rozvoji příliš silné imunitní reakce. V rámci malignity se však expresí těchto kontrolních bodů mohou nádorové buňky účinně bránit imunitnímu systému. Zablokováním kontrolních bodů lze amplifikovat schopnost T lymfocytů v protinádorové imunitě. Tato třída léčiv může potenciálně vyvolat celou řadu tzv. imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Jeden takový nežádoucí účinek při terapii nivolumabem přináší následující kazuistika.

Immune checkpoint inhibitors are a group of drugs, that blocks proteins called checkpoints, which are expressed on cell surface of white blood cells and also cancer cells. Physiologically they limit the extent of immune reaction. But when expressed by cancer cells, they evade the immune system. By blocking these checkpoints, we can amplify the immune response to cancer cells. This class of drugs can cause various side effects, so called immune related adverse events. One such adverse reaction will be discussed in the following case study.

• MeSH
• autoimunitní tyreoiditida etiologie   MeSH
• bronchoskopie MeSH
• diabetes mellitus 1. typu etiologie   MeSH
• diabetická ketoacidóza etiologie   MeSH
• diagnostické zobrazování MeSH
• fatální výsledek MeSH
• inhibitory kontrolních bodů škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• nivolumab * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• stenóza průdušnice chirurgie   etiologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Immunotherapy based on immune checkpoint inhibitors (ICIs) represents a novel anticancer treatment strategy. Monoclonal antibodies targeting cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA4), programmed cell death-1 receptor (PD1) and programmed cell death-1 ligand (PD-L1) have shown efficacy and safety in the treatment of various malignancies. Some of them have recently found their place in a routine clinical practice, while others are at different phases of clinical trials. Treatment with ICIs may be accompanied by undesirable impairment of immunotolerance to non-tumoural tissues, leading to a specific side-effect also called immune-related adverse events (irAE). There is an increasing body of evidence that the development of irAEs is associated with a beneficial effect of immunotherapy, thus it has become a hot topic in the field of clinical oncology. This review is focused on data from recently published studies evaluating the association between irAEs and outcome of patients with cancer treated with ICIs.

• MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Imunoterapie monoklonálními protilátkami proti inhibičním receptorům CTLA-4 a PD-1 může vyvolávat imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, projevující se převážně vznikem autoimunitních reakcí (irAEs - immune related adverse events, imunitně zprostředkované nežádoucí účinky). Dominantně postihují kůži, gastrointenstinální trakt, játra a žlázy s vnitřní sekrecí, mohou však ovlivnit funkci kteréhokoliv orgánu. Základním léčebným ovlivněním irAEs je podávání kortikosteroidů, v závažných případech v dávce 1-2 mg/kg intravenózně, s pomalým vysazováním po ústupu příznaků. Pozdní zahájení léčby, použití nízkých dávek nebo brzké ukončení aplikace kortikosteroidů může vést k návratu toxických reakcí, někdy i s fatálními následky. Pravidelné sledování pacientů včetně monitorace laboratorních hodnot je základem pro včasné odhalení nežádoucích účinků a zahájení léčby, které zabrání nutnosti předčasného ukončení imunoterapie pro závažnou toxicitu.

Anti-CTLA-4 and anti PD-1 immunotherapy can create immune mediated adverse events manifest themselves by development of autoimmune reactions (irAEs, immune related adverse events). Predominantly they affect skin, gastrointestinal tract, liver and endocrine glands, but can influence the function of any organ. The crucial treatment of irAEs is the administration of corticosteroids, severe adverse events should be treated with higher dose 1-2 mg/kg intravenously with slow taper after symptoms resolved. Late start of the treatment, low dose of corticosteroids, or fast taper can caused recurrence of toxicity sometimes with fatal consequences. Follow up on regular basis including monitoring laboratory values is the base for early detection of adverse events, which prevents the necessity of untimely termination of immunotherapy for severe toxicity.

• Klíčová slova
• pembrolizumab,
• MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• antigeny CD279 MeSH
• chronické poškození jater způsobené chemickými látkami MeSH
• exantém chemicky indukované   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• imunoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• ipilimumab MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   MeSH
• nemoci štítné žlázy chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * MeSH
• nivolumab MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   MeSH
• průjem chemicky indukované   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND/AIM: The aim of this study was to investigate possible association between adverse events of nivolumab therapy and the effectiveness of treatment in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Focusing on serious adverse events (i.e., those of grade ≥3), we evaluated overall survival (OS), progression-free survival (PFS), as well as objective response rate (ORR) to treatment. PATIENTS AND METHODS: We retrospectively analyzed a set of patients from the TULUNG database of NSCLC treated with nivolumab in eight oncology centers. We evaluated OS data based upon this set. To reduce possible bias, we further evaluated a subgroup of patients treated at the University Hospital in Pilsen, where the occurrence of adverse events, PFS, and ORR were independently examined by two experienced physicians. Survival statistics were evaluated using the Kaplan-Meier method and Cox analysis. RESULTS: We observed significantly greater OS, PFS, and ORR in the group of patients experiencing adverse events upon nivolumab treatment versus in those patients without such events. Although the univariable model analyzing the data set of all patients demonstrated higher OS in patients with serious adverse events, only a nonsignificant trend was observed in the Cox multivariable model. In a subgroup of patients with PFS and ORR evaluation, we did observe significant, favorable effects for patients having had serious adverse effects. CONCLUSION: Patients experiencing severe adverse events show a tendency toward better OS, PFS, and ORR compared to patients without or having only mild adverse events with nivolumab treatment.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Paradigma léčby metastatického světlobuněčného renálního karcinomu (mccRCC) prochází v posledních dekádách opakovaně výraznými proměnami – od léčby cytokiny, interleukinem-2 a interferonem-α přes terapii inhibitory tyrozinkináz (TKI) či inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) až po kombinované režimy založené na inhibitorech kontrolního bodu imunity (ICI). Posledně jmenované kombinace, jež se v první linii terapie plně etablovaly v uplynulém desetiletí, získaly indikaci na základě rozsáhlých studií fáze III, které bez rozdílu používaly jako komparátor sunitinib. Patří k nim CheckMate214 (ipilimumab plus nivolumab), KEYNOTE 426 (pembrolizumab plus axitinib), JAVELIN Renal 101 (avelumab plus axitinib), CheckMate 9ER (nivolumab plus cabozantinib) a studie CLEAR (pembrolizumab plus lenvatinib). Díky výsledkům výše uvedených klinických studií došlo k významnému rozšíření armamentária dostupných léčebných možností především v první linii paliativní terapie, a tím i k přelomové změně v přístupu k terapii zejména světlobuněčného RCC. V zahraničních i domácích klinických doporučeních panuje v tomto ohledu takřka nevšední shoda. I u nás dnes již můžeme volit z různých možností kombinace zmíněných preparátů, přičemž lze předpokládat, že do budoucna se jejich spektrum hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění bude nadále rozšiřovat. Indikace prvoliniové terapie, jež v léčebném schématu zaujímá zcela klíčové postavení, pak bude pro ošetřujícího lékaře znamenat nutnost velmi pečlivě posoudit rozličné klinické faktory, ekonomické aspekty a v neposlední řadě právě profil nežádoucích účinků konkrétní indikované kombinace a v souladu se zásadami personalizované medicíny pak pro každého jednotlivého pacienta zvolit optimální léčbu. S ohledem na klinickou praxi v urologii si tento článek klade za cíl stručně přiblížit profily nežádoucích účinků jednotlivých léčebných přípravků a jejich kombinací dostupných v současnosti či v blízké budoucnosti v onkologické léčbě a zároveň i nastínit přehled možností, jak lze k těmto nežádoucím účinkům terapeuticky přistupovat.

The paradigm of treatment of metastatic clear cell renal carcinoma (mccRCC) has repeatedly undergone significant changes in recent decades - from treatment with cytokines, interleukin-2 and interferon-α to therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) or mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors to combined regimens based on immune checkpoint inhibitors (ICI). The combinations of ICI+ICI or ICI+TKIs have been fully established in the first line of therapy of mRCC in the past decade, based on large phase III studies using sunitinib as a comparator. These include CheckMate214 (ipilimumab plus nivolumab), KEYNOTE 426 (pembrolizumab plus axitinib), JAVELIN Renal 101 (avelumab plus axitinib), CheckMate 9ER (nivolumab plus cabozantinib) and CLEAR (pembrolizumab plus lenvatinib) study. Thanks to results of the above-mentioned studies there has been a significant expansion of the armamentarium of available treatment options, especially in the first line of mccRCC palliative therapy, and thus a remarkable shift in the approach to RCC therapy in general. Almost unusual agreement in this regard can be perceived in both international and national clinical guidelines. At present, Czech clinicians can choose from various combinations of the aforementioned agents. It can be assumed that in the future the range of treatment reimbursed by public health insurance will continue to expand. The indication of first-line therapy which plays a crucial role in RCC treatment algorithm will then require to carefully assess various clinical factors, economic aspects and, last but not least, the adverse events profile of each combination and, in accordance with the principles of personalized medicine, consider the optimal treatment for each individual patient. With regard to clinical practice in urology, this article strives to briefly describe the safety profiles and adverse events of individual drugs and their combinations used currently in the treatment of RCC and to outline possible therapeutic approaches to these adverse events.

• MeSH
• inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * epidemiologie   klasifikace   MeSH
• protinádorové látky klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

x

x

• Klíčová slova
• imunorekonstituční zánětlivý syndrom,
• MeSH
• fingolimod hydrochlorid * škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• zánět chemicky indukované   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH