Zavedení statinů do léčby dyslipidemie před třemi dekádami bylo nesporně jedním z klíčových úspěchů moderní medicíny. V poslední době přichází nová skupina hypolipidemik založená na inhibici proproteinových konvertáz subtilisin/kexinového typu 9 (inhibitory PCSK9). Výsledky hodnocení prvého roku léčby dvěma monoklonálními protilátkami – alirocumabem a evolocumabem – dokládají, že se jedná o vysoce potentní léčebnou strategii při vysoké snášenlivosti a bezpečnosti. Rodina devíti proproteinových konvertáz PCSK má však zřejmě daleko významnější úlohu než jen řízení metabolismu aterogenních lipoproteinů. Mimo jiné se uplatňují v řízení metabolismu glycidů, ukládání tukové tkáně, kontroly krevního tlaku, vývoje a funkce CNS, v onkogenezi či v obranyschopnosti organismu k bakteriálním a virovým infekcím. Je velmi pravděpodobné, že o „farmakologii PCSK“ ještě uslyšíme. Cílem tohoto článku je podat základní přehled o mechanismu účinku inhibitorů PCSK9 a zasadit tuto léčebnou strategii do širšího kontextu.

Introducing statins into the treatment of dyslipidemia was, no doubt, one of the crucial successes of modern medicine. Lately, a new group of hypolipidemics acting through the inhibition of proprotein convertases subtilisin/kexin type 9 (PCSK9 inhibitors) has entered the market. The evaluation of the first year experience with two monoclonal antibodies – alirocumab and evolocumab – shows that these drugs offer a highly potent treatment strategy with supreme tolerability and safety. The family of nine proprotein convertases PCSK, however, seems to have much wider effects than just regulation of atherogenic lipoprotein metabolism. These enzymes also have their role in glycide metabolism regulation, fat tissue deposition, blood pressure control, development and function of CNS, oncogenesis or protection of the organism from bacterial and viral infections. It is very likely that we shall hear more about the “PCSK pharmacology”. The aim of this article is to provide a basic review of PCSK9 inhibitor mechanisms of action and to place this treatment strategy in a wider context.

• Klíčová slova
• PCSK9, alirocumab, evolocumab,
• MeSH
• apolipoprotein B-100 metabolismus   účinky léků   MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol metabolismus   účinky léků   MeSH
• LDL-receptory metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• parenterální infuze MeSH
• proproteinkonvertasy * fyziologie   metabolismus   MeSH
• serinové endopeptidasy fyziologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• kuřecí embryo mikrobiologie   MeSH
• Orthomyxoviridae fyziologie   MeSH
• Check Tag
• kuřecí embryo mikrobiologie   MeSH

BACKGROUND: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is involved in the regulation of LDL receptors. Inhibition of PCSK9 increase uptake of LDL-particles and pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The aim of our study was to evaluate biological variation of serum PCSK9. METHODS: Within-subject (CVI) and between-subject (CVG) biological variations were assessed in 14 healthy volunteers in a 6-week protocol (7 samples, equidistant time intervals). Serum concentration of PCSK9 was measured by a Quantikine ELISA assay (R&D systems, Bio-Techne Ltd., UK) on a DS2 ELISA reader (Dynex Technologies GmbH, Germany). Precision (CVA) was assessed by duplicate measurements. Two methods with different levels of robustness were used for the estimation of CVI, SD-ANOVA and CV-ANOVA method. We calculated the index of individuality and reference change values. The experiment was fully compliant with EFLM database checklist. RESULTS: The within-subject values of PCSK9 in healthy persons, as calculated by two statistical methods, were 23.2% (SD-ANOVA with CVA of 5.6%) and 26.6% (CV-ANOVA with CVA of 4.8%). The CVG was 10.9% (SD-ANOVA), index of individuality and RCV were 2.13 and 66.3%, respectively. CONCLUSIONS: The high index of individuality indicates that common reference intervals can be used to interpret serum PSCK9 values.

• MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• LDL-receptory * MeSH
• lidé MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * MeSH
• subtilisiny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) is a secreted regulator of cell surface low density lipoprotein (LDL) cholesterol receptor levels. Decrease of PCSK9 is a promising area of therapeutic development for hypercholesterolemia and associated diseases. The lipid-related factor(s) will likely be the key also in the pathogenesis of age-related macular degeneration (AMD) which is a leading cause of irreversible vision loss in older population. So far, there has been therefore only a limited range of options as to how to stop, or at least, slow down the progression of AMD;rheopheresis belongs to the promising therapy Recently, it has been shown that rheohemapheresis also reduces plasma PCSK9 levels by removing LDL cholesterol. The PCSK9 level will be correlated with selected humoral and clinical indicators. Because of the important role of LDL receptor function and LDL metabolism in the retina, and the potential of rheohemapheresis to significantly decrease both plasma LDL and plasma PCSK9, the proposed study will bring new insights for future treatment of AMD.

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9 (PCSK9) je sekreční regulátor receptorů low density lipoprotein (LDL) cholesterolu na povrchu buněk. Snížení PCSK9 představuje velmi slibný nový přístup k léčbě hypercholesterolémie a s ní asociovaných chorob. Lipidy mají také velmi pravděpodobně významnou roli v patogenezi věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), příčiny nevratné ztráty zraku starších lidí u nás. Možnosti zastavit/zpomalit progresi AMD jsou dosud omezené; u suché formy AMD se ukázala být slibnou reoferéza. Zcela nedávno se také ukázalo, že rheoferéza kromě odstranění LDL snižuje hladinu PCSK9 v plasmě. V dlouhodobém sledování bude korelován klinický průběh se změnami hladiny PCSK9 a vybranými dalšími humorálními ukazateli ve snaze najít optimální prognostické bioindikátory. Protože pro funkci sítnice má LDL receptor a metabolismus LDL cholesterolu zásadní význam, a pro terapeutický potenciál rheoferézy signifikantně snížit jak koncentraci LDL i PCSK9 v plasmě, předpokládáme, že navrhovaný projekt přinese zcela nové poznatky a rozšíří budoucí možnosti léčby AMD.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• LDL-cholesterol škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• makulární degenerace etiologie   farmakoterapie   MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Ortopedie. Chirurgie. Oftalmologie
• NLK Obory
• oftalmologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Elevated low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels lead to atherosclerosis and platelet hyperaggregability, both of which are known culprits of arterial thrombosis. Normalization of LDL cholesterol in familial hypercholesterolemia (FH) is not an easy task and frequently requires specific treatment, such as regularly performed lipid apheresis and/or novel drugs such as proprotein convertase subtilisin kexin 9 monoclonal antibodies (PCSK9Ab). Moreover, a high resistance rate to the first-line antiplatelet drug acetylsalicylic acid (ASA) stimulated research of novel antiplatelet drugs. 4-methylcatechol (4-MC), a known metabolite of several dietary flavonoids, may be a suitable candidate. The aim of this study was to analyse the antiplatelet effect of 4-MC in FH patients and to compare its impact on two FH treatment modalities via whole-blood impedance aggregometry. When compared to age-matched, generally healthy controls, the antiplatelet effect of 4-MC against collagen-induced aggregation was higher in FH patients. Apheresis itself improved the effect of 4-MC on platelet aggregation and blood from patients treated with this procedure and pretreated with 4-MC had lower platelet aggregability when compared to those solely treated with PCKS9Ab. Although this study had some inherent limitations, e.g., a low number of patients and possible impact of administered drugs, it confirmed the suitability of 4-MC as a promising antiplatelet agent and also demonstrated the effect of 4-MC in patients with a genetic metabolic disease for the first time.

• MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
• proproteinkonvertasy terapeutické užití   MeSH
• separace krevních složek * metody   MeSH
• subtilisin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• PCSK 9 inhibitory, PCSK9,
• MeSH
• ateroskleróza farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Importance: Despite recent advances in treatment of severe aortic valve stenosis (AS), AS remains a life-threatening condition with no proven disease-modifying therapy. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and lipoprotein(a) (Lp[a]) have been implicated in the pathobiology of AS. The proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor evolocumab reduces circulating LDL-C concentrations by 50% to 60% and Lp(a) by 20% to 30%. Objective: To determine whether evolocumab reduces the risk of AS events in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Interventions: Patients were randomized 1:1 to evolocumab or placebo. Design, Setting, and Participants: Exploratory analysis of the FOURIER trial, which enrolled 27 564 patients with stable atherosclerotic cardiovascular disease who were taking statin therapy at 1242 sites in 49 countries from February 2013 to November 2016. Patients were randomized to evolocumab or placebo and followed up for a median (interquartile range) of 2.2 (1.8-2.5) years. This post hoc analysis was performed from September 2019 to February 2020. Main Outcomes and Measures: Site-reported adverse events of new or worsening AS or aortic valve replacement (termed AS events). The adjusted risk of AS events was calculated with a multivariable model including concentrations of Lp(a) and LDL-C corrected for Lp(a) content, plus age, sex, diabetes, hypertension, current smoking, and estimated glomerular filtration rate. Evolocumab efficacy was tested using a Cox proportional hazards model. Results: Aortic stenosis events occurred in 63 patients (48 men [76%]; mean [SD] age, 69 [9] years) over a median of 2.2 years. Elevated Lp(a) concentration was associated with higher rates of AS events (adjusted hazard ratio [aHR], 1.55 [95% CI, 1.17-2.05] per SD; P = .002), including aortic valve replacement (aHR, 2.22 [95% CI, 1.38-3.58] per SD; P = .001), after multivariable adjustment. The corrected LDL-C concentration was not significantly associated with AS events (aHR, 1.23 [95% CI, 0.93-1.61] per SD; P = .14). The overall HR for AS events with evolocumab was 0.66 (95% CI, 0.40-1.09), with no apparent association in the first year (HR, 1.09 [95% CI, 0.48-2.47]) but an HR of 0.48 (95% CI, 0.25-0.93) after the first year of treatment. Conclusions and Relevance: In this exploratory analysis of the FOURIER trial, higher Lp(a) levels, but not Lp(a)-corrected LDL-C levels, were associated with a higher risk of subsequent AS events, including aortic valve replacement. Long-term therapy with evolocumab may reduce AS events, and this raises the possibility that specific pharmacologic lipid-lowering therapy could offer a means to prevent or slow the progression of AS. These exploratory findings merit further investigation with a dedicated randomized clinical trial. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01764633.

• MeSH
• anticholesteremika terapeutické užití   MeSH
• aortální stenóza krev   farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
• rizikové faktory MeSH
• subtilisin terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• evolocumab, alirocumab, bococizumab,
• MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   MeSH
• anticholesteremika * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sekundární prevence metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

V primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění je stále velký potenciál ke zlepšení, včetně dosažení cílových hodnot lipidů. Velkou naději na zlepšení přináší nová skupina hypolipidemik – inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy pro subtilizin/kexin typu 9). Jedním z jejích představitelů je evolocumab – humánní monoklonální protilátka, která zabraňuje odbourávání receptorů pro LDL-cholesterol na povrchu jaterních buněk. Zvýšený počet LDL-receptorů vede ke zvýšené clearance LDL-cholesterolu, a tím k výraznému snižování plazmatických koncentrací LDL-cholesterolu (v průměru o 60 %). Evolocumab (přípravek Repatha) se aplikuje subkutánně v dávce 140 mg 2x mě­ síčně nebo 420 mg 1x měsíčně. Bude indikován u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (nebo i smíšenou dyslipidemií), u kterých nelze běžně dostupnými hypolipidemiky dosáhnout cílových hodnot LDLcholesterolu. Může být přidán k ostatním hypolipidemikům, nebo indikován samostatně u pacientů, kteří nesnášejí statiny. Na základě všech dosud provedených studií s evolocumabem, včetně projektu PROFICIO i programu OSLER, lze konstatovat, že výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem a že léčba je dobře snášena a je bezpečná. Výsledky právě probíhajících dlouhodobých studií by měly ukázat, zda léčba evolocumabem bude kardioprotektivní, jak lze předpokládat, a zda se v dlouhodobém horizontu neobjeví neočekávané nežádoucí vedlejší účinky léku nebo následky velmi nízké koncentrace cholesterolu v krvi.

There is a major remainig potential to improve the quality of primary and secondary cardiovascular prevention including achievement of the recommended lipid levels. New lipid modifying drugs PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9) inhibitors seem to be a great chance for that improvement. Evolocumab represents one of PCSK9 inhibitors; it is a human monoclonal antibody that inhibits the interaction between the enzyme PCSK9 and LDL receptors and that is why number of LDL receptors enhances on the hepatocytes surface and plasma LDL-C concentration significantly decreases (in average about 60%). Agent Repatha is administered subcutaneously in dose 140 mg twice a month or 420 mg once a month. It is applicable in patients with severe hypercholesterolemia and/or in mixed dyslipidemia, in which current lipid modifying therapy is not successful. Repatha may be added to the usual lipid modifying drugs or may be used as monotherapy in statin intolerant patients. On the background of all clinical studies including PROFICIO Project and OSLER Program is known, that evolocumab side effects are comparable with placebo and the evolocumab therapy seems to be safe and well tolerated. Results of the long term ongoing studies are on the way and let´s hope that the expected evolocumab cardioprotectivity will be assessed. Also new unexpected side effects as impacts of long term Evolocumab therapy or very low plasma LDL-C level achievement may occure.

• Klíčová slova
• evolocumab,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika MeSH
• kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• proproteinkonvertasy * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Prezentujeme 46-letého pacienta se smíšenou dyslipidémií a svalovou bolestí. Tento pacient, navzdory svému nízkému věku, prodělal infarkt myokardu a následně byl indikován k terapii dyslipidémie v rámci sekundární prevence. V úvodu terapie statiny došlo k výrazné elevaci kreatinkinázy. Z tohoto důvodu byly statiny vysazeny a pacient byl referován do lipidologické poradny. V poradně byl nasazen ezetimib a fenofibrát. Těmito léky nebylo dosaženo cílových hodnot LDL-cholesterolu, a proto byla zvolena terapie inhibitorem proprotein konvertázy subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) s výbornou tolerancí i potřebným poklesem cílových hodnot LDL-cholesterolu. Lit. 14

We present a 46-year-old patient with mixed dyslipidaemia and muscle pain. This patient, despite his low age, had a myocardial infarction and was subsequently indicated for the treatment of dyslipidaemia in secondary prevention. Significant elevation of creatine kinase occurred at the beginning of statin therapy. For this reason statins were discontinued and the patient was referred to a lipidology clinic. Ezetimibe and fenofibrate were used in the clinic. These drugs did not achieve the LDL-cholesterol target and therefore the proprotein convertase inhibitor subtilisin / kexin type 9 (PCSK9), with excellent tolerance and desirable reduction in LDL-cholesterol was chosen. Ref. 14.

• Klíčová slova
• evolokumab,
• MeSH
• dyslipidemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• ezetimib terapeutické užití   MeSH
• fenofibrát terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myotoxicita * etiologie   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• statiny škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH