Anagrelid je významným léčivem při terapii pacientů s esenciální trombocytemií. V blízké době lze v souvislosti s ukončením ochrany duševního vlastnictví očekávat vstup generik anagrelidu na tuzemský trh. Generika anagrelidu budou pro lékaře znamenat novinku nejen ve smyslu možnosti širšího výběru farmak, ale především i z hlediska terapeutické zaměnitelnosti. Jednotlivé léčivé přípravky obsahující anagrelid totiž nebudou s největší pravděpodobností zaměnitelné, tedy ani substituovatelné. Důvodem je skutečnost, že generika anagrelidu se patrně budou odkazovat na léčivý přípravek Xagrid, neboť patentová ochrana léčivého přípravku Thromboreductin ještě trvá. Xagrid přitom není bioekvivalentní ani zaměnitelný s Thromboreductinem. Pochopení jednotlivých zákonných ustanovení týkajících se generických léčiv, jejich zaměnitelnosti a právní odpovědnosti lékaře je významné pro minimalizaci rizik pro pacienta i lékaře.

Anagrelide is an important drug in the treatment of patients with essential thrombocythemia. Soon, generic anagrelide can be expected to enter the local market in connection with the end of intellectual property rights protection. Generic anagrelide will be a novelty for doctors, not only in terms of a broader choice of medicines but also in terms of therapeutic interchangeability. Most likely, individual medicinal products containing anagrelide will not be interchangeable or substitutable. This is because anagrelide generics will probably be referred to as Xagrid as patent protection for Thromboreductin continues. Xagrid is neither bioequivalent, nor interchangeable with Thromboreductin. Understanding the individual legal provisions on generic medicines, their interchangeability and the legal responsibility of the doctor is important to minimize the risks for the patient and the doctor.

• Klíčová slova
• Xagrid/Agrylin, Tromboreductin,
• MeSH
• chinazoliny farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• esenciální trombocytemie farmakoterapie   MeSH
• generika MeSH
• lidé MeSH
• náhrada léků MeSH
• off-label použití léčivého přípravku normy   zákonodárství a právo   MeSH
• schvalování léčiv zákonodárství a právo   MeSH
• terapeutická ekvivalence MeSH
• zákonodárství lékové MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Esenciální trombocytemie je heterogenní onemocnění řazené do skupiny Ph negativních myeloproliferací.Pacienti s esenciální trombocytemií jsou ohroženi především rizikem vaskulárních komplikací(trombóz a krvácení), přičemž toto riziko je závislé na úvodní prezentaci a dalším vývoji onemocnění.Heterogenita onemocnění se projevuje i v odpovědi na terapii. Většina symptomatických nebo jinakrizikových pacientů v České republice je v současné době léčena hydroxyureou či alfa-interferonem,přičemž pravděpodobnost léčebné odpovědi ani frekvenci nežádoucích účinků u těchto léků nenímožno odhadnout předem. Anagrelid je lék selektivně snižující počet trombocytů u pacientů s myeloproliferativnímichorobami, bez ovlivnění jiných hemopoetických linií. Jedná se o přípravek, cennýnejen pro léčbu pacientů rezistentních na jiná agens, ale vzhledem k nízké incidenci nežádoucíchúčinků a absenci leukemogenicity je čím dál častěji vnímán i jako lék volby pro primární terapiipacientů s ET. V prezentovaném přehledu jednak srovnáváme mechanismus působení a účinek anagrelidus hydroxyureou a alfa-interferonem, jednak uvádíme naše vlastní zkušenosti s léčbou esenciálnítrombocytemie anagrelidem.

Essential thrombocythemia is a heterogenous disease from the group of Ph negativemyeloproliferativedisorders. Patients with essential thrombocythemia are at risk for vascular complications (thrombosisand bleeding) and this risk depends on clinical presentation of the disease. Heterogenous is alsoresponse of this disorder to the therapy. Most of the symptomatic or otherwise high-risk patients inCzech republic are currently treated with hydroxyurea or alpha-interferon, but the probability ofresponse to the particular agent and frequency and severity of adverse events are not possible to predictat advance. Anagrelide is a drug selectively lowering the number of platelets in patients with myeloproliferativedisorders, without significant effect on other haematopoietic cell lines. This drug isvaluable not only for treatment of patients with ET resistant to other agents but because its favourableprofile of adverse effects and absence of leukemogenicity it is increasingly being used as a drug of firstchoice in patients with essential thrombocythemia. In the following review,we compare the mechanismof action and effectivity of anagrelide with those of hydroxyurea and interferon. Furthermore, wepresent our own experience with anagrelide in the treatment of patients with essential thrombocythemia.

• Klíčová slova
• Hydroxyurea, Anagrelid,
• MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• esenciální trombocytemie terapie   MeSH
• interferon alfa terapeutické užití   MeSH
• ribonukleotidreduktasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Anagrelid,
• MeSH
• blastická krize farmakoterapie   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   MeSH
• chronická myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• fibrinolytika aplikace a dávkování   MeSH
• imatinib mesylát MeSH
• lidé MeSH
• tyrosinkinasy aplikace a dávkování   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Anagrelid jako specifický perorální netoxický inhibitor trombopoézy je dnes již lékem volby u pacientů s histologicky ověřeným myeloproliferativním syndromem (MPS) typu esenciální trombocytemie. Tato léčba výrazně zlepšuje jak kvalitu života, tak prognózu onemocnění. V odborné literatuře však nacházíme popisy případů příznivého účinku této léčby i u dalších typů myeloproliferativních syndromů včetně primární polycytemie, idiopatické myelofibrózy a chronické myeloidní leukemie. Autorka popisuje případ využití anagrelidu jako třetí volbu léčby u pacientky s diagnózou MPS, podle kritérií PVSG zařazené jako esenciální trombocytemie, ale podle nových klasifikačních kritérií WHO jako prefibrotické stadium myelofibrózy. Anagrelid je u této choroby velmi efektivním způsobem léčby, dokonce v relativně nízkých dávkách 1,0–1,5 mg denně.

There is presented a case report of using anagrelide hydrochloride as a non-toxic oral inhibitor of thrombopoiesis in chronic myeloproliferative disorders (MPD). It is the first medicament to use for patients with histopathologically verified MPD – essential thrombocytosis. This treatment carries very good benefit for the quality of life. In medical literature we find reports where this therapy is used also in other types of MPD such as polycythaemia vera, chronic myelogenous leukaemia and myelofibrosis with myeloid metaplasia. We report our experience with using anagrelide as the third line therapy in patient with a diagnosis of MPD – by the PVSG rules – the essential thrombocytosis, but by the new WHO classification is as praefibrotic phase of chronic idiopathic myelofibrosis. In conclusion – anagrelide is an effective drug in the treatment of this disease, even in relatively low dose 1.0–1.5 mg per day.

• MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   diagnostické užití   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy etiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• primární myelofibróza etiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• senioři MeSH
• trombocytóza diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Tako-tsubo kardiomyopatie je relativně vzácný syndrom, pro který jsou charakteristické reverzibilní lokalizované poruchy kinetiky, zejména apikálních a středních segmentů levé komory. Velmi často imituje akutní koronární syndrom. Přesné patofyziologické mechanismy nejsou zcela známy. Za hlavní příčinu této kardiomyopatie je považována silná stresová zátěž. V ojedinělých případech může být tako-tsubo kardiomyopatie způsobena i jinými faktory. Prezentujeme vzácný případ stresové kardiomyopatie vzniklý v souvislosti s léčbou anagrelidem. Anagrelid je nejčastěji podáván pacientům s esenciální trombocytemií. Patří mezi inhibitory fosfodiesterázy III a prostřednictvím specifických signálních drah působí i na myokard. Naše kasuistické sdělení jako první v České republice popisuje případ tako-tsubo kardiomyopatie vzniklé v souvislosti s podáváním vysokých dávek anagrelidu.

Takotsubo cardiomyopathy is a rare syndrome. Most often imitates acute coronary syndrome. It is characterized by transient wall motion abnormalities, especially in the apical segments of the left ventricle. Less frequently it is possible to find transient akinesis or dyskinesis in the mid-ventricular segments of the left ventricle. Pathophysiological mechanisms are not completely clear. The main cause of stress cardiomyopathy is stress insult. But in rare cases takotsubo cardiomyopathy can be caused by other conditions. We reported a rare case of takotsubo cardiomyopathy caused by high dose anagrelide therapy. Anagrelide is most often used in patients with thrombocythemia. It belongs to phosphodiesterase III inhibitors and through specific pathways has certain effects on myocardium. It is the first case of takotsubo cardiomyopathy resulting from anagrelide therapy in the Czech Republic.

• MeSH
• Aspirin aplikace a dávkování   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klopidogrel aplikace a dávkování   MeSH
• koronární angiografie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• náhrada léků MeSH
• takotsubo kardiomyopatie diagnostické zobrazování   chemicky indukované   MeSH
• trombocytopenie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Simple solid-phase synthesis of 3,10-dihydro-2H-benzo[e]imidazo[1,2-b][1,2,4]thiadiazin-2-one 5,5-dioxides is described, with Fmoc-α-amino acids and 2-nitrobenzenesulfonyl chlorides (2-NosCls) being the key building blocks. Fmoc-α-amino acids were immobilized on Wang resin and transformed to the corresponding 2-nitrobenzenesulfonamides in two steps. After reduction of the nitro group, Fmoc-thioureas were synthesized followed by cyclization of the 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide scaffold with diisopropylcarbodiimide (DIC). Cleavage of the Fmoc protecting group followed by spontaneous cyclative cleavage gave the target products in excellent crude purity.

• MeSH
• aminokyseliny chemie   MeSH
• chinazoliny chemická syntéza   chemie   MeSH
• cyklizace MeSH
• fibrinolytika chemická syntéza   chemie   MeSH
• fluoreny chemie   MeSH
• kyseliny sulfinové chemická syntéza   chemie   MeSH
• techniky kombinatorické chemie MeSH
• techniky syntézy na pevné fázi MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění (MPD) jsou spojena s rizikem tromboembolických a krvácivých komplikací, s mikrocirkulačními poruchami a hypermetabolickým syndromem. V jakém poměru se na vzniku těchto příznaků podílí zvýšený hematokrit, trombocytemie či leukocytóza, stále není jasné. Anagrelid je imidazoquinazolinový derivát, který selektivně blokuje vyzrávání megakaryocytů a v současné době je jediným lékem registrovaným k léčbě MPD s trombocytózou. V tomto přehledu přinášíme informace o mechanismu účinku anagrelidu, o výsledcích známých z dosud provedených studií a z českého Registru pacientů léčených Thromboreductinem, a pokoušíme se definovat současné postavení tohoto přípravku v léčbě MPD. Užití anagrelidu je v současné době indikováno u pacientů s esenciální trombocytemií (ET) s vysokým rizikem tromboembolických či krvácivých komplikací či s příznaky nereagujícími na podání antiagregancií a k léčbě jiných myeloproliferací, u kterých adekvátní terapie (venepunkce, cytostatika či inhibitory tyrosinkinázy) nevedou k adekvátní kontrole trombocytózy či klinických projevů s ní spojených.

Ph-negative myeloproliferative disorders (MPD) are connected with risk of thromboembolic and bleeding complications, with microcirculatory disturbances and hypermetabolic syndrome. How much exactly elevated hematocrit, thrombocytaemia or leukocytosis contribute to these symptoms, is still unclear. Anagrelide is imidoquinazoline derivative, which selectively blocks maturation of megakaryocytes and is currently the only drug registrated for treatment of MPD with thrombocytosis. In this review we summarize information about results from published clinical studies and from Czech Registry of Patients Treated with Thromboreductine, and we attempt to define the current role of anagrelide in treatment of MPD. Anagrelide is currently indicated in patients with essential thrombocytaemia (ET) with high risk of thromboembolic or bleeding complications or with symptoms resistant to treatment with antiagregants, and in patients with other myeloproliferations, in which adequate therapy (venepunctions, treatment with cytostatic drugs or tyrosinkinase inhibitors) does not lead to adequate control of thrombocytosis or symptoms associated with this laboratory abnormality.

• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• esenciální trombocytemie MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• trombocytóza etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

Controversies still exist regarding definition of the thrombotic risks in Ph- (BCR/ABL1-) myeloproliferative disorders with thrombocythemia (MPD-T). Platelet counts at diagnosis are currently not taken as a risk factor of thrombosis. In our cohort of 1179 patients with MPD-T, prospectively registered for anagrelide treatment, we found that the median platelet count prior to the thrombotic event was significantly higher than at time points without any ensuing thrombosis (453 vs. 400 × 10(9)/L, P < 0.001), albeit higher platelet counts at diagnosis tended to be connected with fewer thrombotic events (in contrast to WBC counts at diagnosis). The JAK2(V617F) mutation predicted both arterial and venous events, while age >65 yr, hypertension, diabetes mellitus, smoking, elevated triglyceride and homocysteine levels predicted arterial events only. For venous events, the specific thrombophilic risk factors (factor V 'Leiden' and others), antiphospholipid antibodies, and elevated factor VIII levels played a major role. During anagrelide treatment (± aspirin), we documented a decrease in both venous (6.7-fold) and arterial events (1.8-fold), while bleeding (mostly minor events) increased twofold compared to history. Our results suggest that keeping platelet counts at low levels may be a meaningful therapeutic measure to prevent thrombosis, although their counts at diagnosis lack any prognostic value.

• MeSH
• Aspirin aplikace a dávkování   MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   MeSH
• filadelfský chromozom * MeSH
• Janus kinasa 2 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace MeSH
• počet trombocytů MeSH
• prospektivní studie MeSH
• registrace * MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• substituce aminokyselin MeSH
• trombocytóza * krev   komplikace   farmakoterapie   genetika   MeSH
• trombóza * krev   farmakoterapie   etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Anagrelid (Thromboreductin?) [29] je v ČR používán dle doporučení České pracovní skupiny pro myeloproliferativní choroby (CZEMP) k léčbě trombocytemie provázející Ph-negativní chronické myeloproliferace (MPO). Údaje o nemocných jsou shromažďovány v Registru pacientů s dia­gnózou esenciální trombocytemie a trombocytemie provázející jiné myeloproliferativní onemocnění léčených Thromboreductinem? (dále jen Registr). Jeho výstupy byly opakovaně publikovány, naposledy v roce 2010 (Vnitř Lék 2010; 56: 503) [28]. Zmíněný Registr je veden od roku 2001 a od počátku je jeho cílem stanovení podrobného klinického, laboratorního a bezpečnostního profilu nemocných. Během svého užívání doznala jeho struktura ně­kte­rých změn, které reagují na výstupy získávané z dosavadních analýz. Také vyplněnost databáze se rok od roku zvyšovala a v ně­kte­rých položkách dosáhla až 100 %. Doba sledování u nejdéle sledovaných nemocných činí 138 měsíců. V databázi Registru jsou ke konci roku 2012 údaje o 1 161 nemocných. Z toho bylo hodnoceno 1 159 nemocných s dia­gnózou chronické Ph-negativní myeloproliferativní choroby a analýza byla zaměřena na nemocné s esenciální trombocytemií, pravou polycytemií a primární myelofibrózou. Jedná se o 697 žen a 462 mužů s věkovým mediánem 51 let v době stanovení dia­gnózy, v době hodnocení souboru byl pak medián 59 let. Každým rokem vzrůstá podíl nově zaléčených pacientů anagrelidem jako lékem první volby v souladu s doporučenými postupy CZEMP schválenými Českou hematologickou společností. Asi nejvýznamnějším důvodem tohoto trendu je doporučený posun věkové hranice pro léčbu nemocných anagrelidem jako lékem první volby z 60 na 65 let. Častěji se také setkáváme s kombinovanou léčbou, a to zejména u starších nemocných a u pacientů s primární myelofibrózou a pravou polycytemií. Ze sledovaných rizikových parametrů předchorobí narůstá výskyt hypertenze, z laboratorních ukazatelů se u sledovaných zjišťuje u více než poloviny případů JAK2 mutace. Zatímco všech trombotických projevů bylo ve sledované skupině nemocných zjištěno v anamnéze 461 u 363 nemocných, krvácivých projevů bylo dokladováno 61 u 57 pacientů. V průběhu léčby byla trombóza dia­gnostikována 179krát u 136 pacientů. Krvácivých projevů bylo ve sledovaném (a lépe již podchyceném) souboru zjištěno více, a to 109 u 83 nemocných. Z hlediska léčby dosahujeme po 3 měsících odpovědi u 76 % a po půl roce u 83 % sledovaných, přesto však po 12 měsících nedosahuje odpovědi ještě 13,1 % pacientů. Podíl na tom může mít i relativně pomalu navyšovaná dávka Thromboreductinu?, která ani v této skupině nepřesahuje v průměru denní dávku 2,36 mg. Jedním z nejvýznamnějších ukazatelů úspěšnosti léčby je ovlivnění výskytu klinické symptomatologie, především výskytu trombotických projevů. O úspěšnosti léčby, resp. komplexní péče o nemocné, svědčí dvojnásobný pokles arteriální trombózy, takřka dvojnásobný pokles mikrovaskulární trombózy a dokonce 6,6násobný pokles příhod žilního tromboembolizmu. Krvácení je zjišťováno u asi o 1/2 vyššího počtu pacientů v porovnání s dobou před zařazením do systematického sledování, jedná se přitom o krvácení klinicky nevýznamná. Klíčová slova: myeloproliferativní choroby – anagrelid (Thromboreductin?) – trombóza – registr

In the Czech Republic, anagrelide (Thromboreductin?) [29] is used according to the recommendations of the Czech Working Group on Myeloproliferative Disorders (CZEMP) for treatment of thrombocythemia associated with Ph‑negative myeloproliferative disorders (MPDs). The patient data are collected in the Registry of patients with essential thrombocythemia (ET) and thrombocythemia associated with other MPDs treated with Thromboreductin?. At the end of 2012, the Registry contained data on 1,161 patients. Out of these, 1,159 patients with the dia­gnosis of a Ph‑negative MPD were evaluated. In 844 patients, precise WHO based dia­gnosis was known at start of therapy: 442 (52.4%) had ET, 108 (12.8%) had polycythaemia vera (PV) and 243 had primary myelofibrosis (PMF). The median age was 51 years at the time of dia­gnosis. At the time of the evaluation of the population, the median was 59 years. Every year, the proportion of patients newly treated with anagrelide as a first‑line treatment in accordance with the CZEMP guidelines has been increasing. A growing proportion of patients has been treated with an additional cytoreducing drug, such as hydroxyurea and interferon. The majo­rity of the patients received also an antiaggregant (or anticoagulant). More than a half of patients harbors the JAK2 mutation. A prompt decrease of platelet counts (as the response to Thromboreductin? treatment) was documented in most of the patients. After one year, 86.9% of patients had a full or partial reponse. In poorer responders, combination cytoreductive treatment was administered rather then the escalation of the Thromboreductin? dosage. There were 461 thrombotic manifestations in 363 patients and 61 haemorrhagic events in 57 patients recorded in the patients’ history. In the course of treatment (follow‑up; F‑U), thrombosis was dia­gnosed only 179-times in 136 patients. There were more haemorrhagic events during F‑U: 109 events in 83 patients. Upon comparison of the number of events during F‑U to their numbers in history, we found a two‑fold decrease in arterial thrombosis, an almost two‑fold decrease in microvascular thrombosis and even a 6.6-fold decrease in venous thromboembolism events. Bleeding episodes increased 1.8-fold during F‑U. However, the vast majority of these hemorrhagic events were clinically insignificant. In conclusion, the treatment strategy according to the CZEMP guidelines incorporating anagrelide is highly effective in reducing the platelet counts, strongly prevents venous events, reduces arterial events, and leads to an increase of minor hemorrhages. Key words: myeloproliferative disorders – anagrelide (Thromboreductin?) – thrombosis – patient registry

• MeSH
• antikoagulancia MeSH
• chinazoliny * terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• esenciální trombocytemie * farmakoterapie   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• inhibitory agregace trombocytů MeSH
• kardiovaskulární nemoci MeSH
• krvácení MeSH
• lékařská genetika MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• myeloproliferativní poruchy * farmakoterapie   MeSH
• riziko MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• statistika jako téma MeSH
• trombóza diagnóza   klasifikace   MeSH
• vyšetření krevní srážlivosti MeSH
• vyšetřování kostní dřeně MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Klíčová slova
• Anagrelid,
• MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• esenciální trombocytemie farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH