In the last decade, epigenetic drugs (such as inhibitors of DNA methyltransferases and histone deacetylases) have been intensively used for cancer treatment. Their applications have shown high anticancer effectivity and tolerable side effects. However, they are unfortunately not effective in the treatment of some types and phenotypes of cancers. Nevertheless, several studies have demonstrated that problems of drug efficacy can be overcome through the combined application of therapeutic modulates. Therefore, combined applications of epigenetic agents with chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, oncolytic virotherapy and hyperthermia have been presented. This review summarizes and discusses the general principles of this approach, as introduced and supported by numerous examples. In addition, predictions of the future potential applications of this methodology are included.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• DNA modifikační methylasy farmakologie   MeSH
• epigeneze genetická účinky léků   MeSH
• histonacetyltransferasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• histondemethylasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• histonové methyltransferasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory histondeacetylas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• nádory farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• objevování léků metody   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

V našich experimentech jsme se zaměřili na studium CD138+ a CD138- buněk izolovaných z kostní dřeně pacientů s diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM). Studovali jsme epigenetické modifi kace u myelomových buněčných linií, které byly ovlivněny klinicky využívanými cytostatiky. Chromatinová imunoprecipitace (ChIP) v kombinaci s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nám umožnila studovat epigenetické profi ly, jako je H3K9 acetylace a H3K9 dimethylace v promotorech a exonech genů, které jsou zodpovědné za patogenezi MM. Epigenetické modifi kace těchto lokusů byly rovněž analyzovány u myelomových buněčných linií po ovlivnění vybranými cytostatiky. Pomocí ChIP-on-chip microarray analýzy jsme studovali v promotorech stovek genů zastoupení H3K9 acetylace, která je spojována se zvýšenou genovou expresí. Studium epigenetických změn u nádorových buněk je v současné době otázkou základního výzkumu. Naše výsledky ukazují originální výstupy z ChIP-PCR a ChIP-on-chip analýz u buněk pacientů s diagnostikovaným MM a buněčných linií ovlivněných cytostatiky. Naše experimenty poskytují užitečný návod, jak testovat a posoudit terapeutický potenciál cytostatik, které významně ovlivňují histonový kód.

Epigenetic changes such as histone acetylation and di-methylation at promoters and coding regions of genes which play an important role in the pathogenesis of multiple myeloma (MM) can be analyzed using methods such as chromatin immunoprecipitation (ChIP) in combination with polymerase chain reaction (PCR). We have studied epigenetic changes in MM cells treated by selected cytostatics that are used in MM therapy. ChIP-on-chip or with microarrays (chip) analyses of histone acetylation enabled us to study epigenetic status of hundreds of genes after cytostatic treatment. This type of epigenetic modifi cation is associated with increased gene expression. We have applied the ChIP-PCR and ChIP-on-chip methods to study epigenetics in MM cell lines as well as in clinical samples. Our experiments have led to the development of a useful method of assessing the therapeutic potential of cytostatic agents which have a signifi cant impact on the histone code.

• MeSH
• acetylace * účinky léků   MeSH
• antitumorózní látky alkylující MeSH
• chromatinová imunoprecipitace metody   MeSH
• cytostatické látky farmakologie   MeSH
• epigeneze genetická * genetika   MeSH
• histony genetika   MeSH
• kostní dřeň MeSH
• lidé MeSH
• melfalan farmakologie   MeSH
• mnohočetný myelom * genetika   patologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• syndekan-1 MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Epigenetické změny jsou úzce spjaty s rozvojem a progresí nádorového onemocnění a lze je korigovat aplikací epigenetických cytostatik. Cílem tohoto sdělení je podat přehled o molekulárních mechanizmech epigenetických cytostatik a o jejich možném klinickém použití. Většina těchto chemoterapeutik je předmětem klinických studií. Jen 2 demetylující látky, t.j. inhibitory DNA metyltransferáz (5-azacytidin a decitabin) jsou schváleny k léčbě myelodysplastického syndromu a několik cytostatik ze skupiny inhibitorů histondeacetyláz (vorinostat, romidepsin a panobinostat) lze použít v léčbě hematologických malignit, zejména k léčbě refrakterních a relabujích kožních T lymfomů. Klíčová slova: epigenetická cytostatika – inhibitory DNA metyltransferáz – inhibitory histondeacetyláz

Epigenetic modification have been causally linked to cancer development and progression, and are potentially reversible by treatments with epigenetic cancer drugs. The aim of this review is to give an overview of the basic current knowledge on molecular mechanisms of epigenetic cancer drugs and their possible clinical use. Many of them are in inclinical trials. However only two demethylating agents ie. inhibitors of DNA methyltransferase (5-azacytidin and decitabin) are approved in the treatment of myelodysplastic syndrome and a few inhibitors of histonacetylase (vorinostat, romidepsin and panobinostat) are approved in the treatment of hematological malignancies, particularly in refractory or relapsed cutaneous T‑cell lymhoma. Key words: epigenetic cancer drugs – inhibitors of DNA methyltransferase – inhibitors of histondeacetylase

• Klíčová slova
• modifikace histonů, inhibitory histon deacetyláz, inhibitory DNA metyltransferáz,
• MeSH
• azacytidin MeSH
• chromatin * fyziologie   genetika   MeSH
• cytostatické látky * MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• exprese genu účinky léků   MeSH
• fyziologie buňky MeSH
• histonacetyltransferasy * antagonisté a inhibitory   MeSH
• histondeacetylasy MeSH
• histony * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA * MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Koncem druhého tisíciletí byl poprvé přečten lidský genom. Výsledkem tohoto vědeckého úspěchu však bylo více otázek než odpovědí. Řada z nejasností se váže k mechanizmům regulace činnosti DNA, tj. k epigenetice, zejména v oblasti nekódující DNA. U člověka jsou významné čtyři druhy epigenetických mechanizmů – metylace DNA, chemické modifikace histonů, činnost nekódující RNA a ATP dependentní remodelace chromatinu. Bylo prokázáno, že epigenetické mechanizmy souvisejí jak s etiopatogenezí řady duševních poruch, tak jejich léčbou současnými psychofarmaky. Jedná se o antipsychotika, antidepresiva i stabilizátory nálady. Epigenetické výzkumy doposud probíhaly na tkáních, u pokusných zvířat a na mozcích zemřelých osob, které dříve trpěly duševní poruchou. Nyní je potřeba začít provádět epigenetická šetření u živých duševně nemocných léčených psychofarmaky. Nová, epigeneticky působící psychofarmaka se mohou stát nadějí pro naše pacienty.

At the end of the 1990s, the human genome was firstly read. However, this scientific success brought more questions than answers. Many ambiguities are related to the mechanisms of DNA control, i.e. epigenetics, especially as of the non-coding DNA. Four epigenetic mechanisms are important in humans – DNA methylation, histone chemical modifications, regulation by the non-coding RNA and ATP- -dependent chromatine re-modelling. It was found that epigenetic mechanisms are associated with etiopathogenesis of many mental disorders as well as their recent psychopharmacotherapy with regard to antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers. Till now, epigenetic research has only been performed on biological tissues in vitro, research animals and brains of deceased persons, formerly suffering from a mental disorder. It is necessary to start epigenetic investigations in living mentally ill subjects treated with psychotropics. Newly synthesized psychotropic medication acting via epigenetic pathways may become a new hope for our patients.

• MeSH
• demence etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• deprese etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• duševní poruchy etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• epigenomika metody   trendy   MeSH
• exprese genu genetika   účinky léků   MeSH
• histony genetika   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA genetika   účinky léků   MeSH
• mikro RNA genetika   účinky léků   MeSH
• psychotropní léky terapeutické užití   MeSH
• schizofrenie etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Správné řízení genové exprese hraje zásadní roli v diferenciaci hematopoetických kmenových buněk a dalších procesech hematopoézy. Zásah do epigenetické regulace genové exprese charakterizuje patogenezi celé řady nejen hematologických malignit. V genomech pacientů s akutní myeloidní leukemií, zejména ve skupině s normálním karyotypem, byly opakovaně prokázány somatické mutace v epigenetických regulátorech vč. DNMT3A, TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, MLL nebo EZH2. Jedná se o časné preleukemické zásahy, které bývají stabilním ukazatelem klinického vývoje onemocnění a v kombinaci s „driver“ mutacemi (NPM1, FLT3, MLL, RUNX1 aj.) představují kandidátní markery pro monitorování minimální reziduální nemoci. Specifický mutační profil každého pacienta získaný s využitím moderních molekulárních metod, jako je sekvenování nové generace, může přinést zásadní informaci o případném rozvoji relapsu či dosažení remise onemocnění. Cílem této práce je shrnout poznatky o klinickém, biologickém a terapeutickém významu mutací vybraných epigenetických regulátorů rekurentních u akutní myeloidní leukemie.

Regulation of gene expression, especially in hematopoietic stem cells, plays an essential role in differentiation and other important processes of haematopoiesis. Pathogenesis of different malignant diseases is characterised by disruption of epigenetic regulation. Certain somatic mutations, including genes such as DNMT3A, TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, MLL or EZH2, have been found in acute myeloid leukaemia, especially in patients with normal karyotype AML. These mutations are considered to be pre-leukemic events and are stable indicators of clinical course. In combination with driver mutations, they are suitable markers for monitoring minimal residual disease. Specific mutational profiles of individual patients could provide essential information about disease progression, relapse or achievement of complete remission. The aim of this article is to review current knowledge regarding the clinical and therapeutical value of mutations in selected genes involved in epigenetic regulation of gene expression in acute myeloid leukaemia.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• epigeneze genetická * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA MeSH
• mutace genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

IFN-γ is a pleiotropic cytokine crucial for both innate and adaptive immunity, which also plays a critical role in immunological surveillance of cancer. Genetic defects or gene silencing in the IFN-γ signal transduction pathways as well as in the expression of IFN-γ-regulated genes represent frequent mechanisms by which tumour cells can escape from immune responses. Epigenetic control of the IFN-γ signalling pathway activation associated with epigenetic changes in the corresponding regulatory gene regions, such as chromatin remodelling, histone acetylation and methylation, and DNA demethylation is frequently dysregulated in tumour cells. Epigenetic silencing of the IFN-γ regulatory pathway components, as well as of the IFN-γ-regulated genes crucial for tumour cell recognition or induction of anti-tumour immune responses, has been documented in various cancer models. Expression of both IFN-γ signalling pathway components and selected IFN-γ-regulated genes can be influenced by epigenetic modifiers, namely DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibitors. These agents thus can mimic, restore, or boost the immunomodulatory effects of IFN-γ in tumour cells, which can contribute to their anti-tumour therapeutic efficacies and justifies their potential use in combined epigenetic therapy with immunotherapeutic approaches.

• MeSH
• epigeneze genetická * MeSH
• interferon gama metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA genetika   MeSH
• nádory genetika   metabolismus   MeSH
• restrukturace chromatinu MeSH
• signální transdukce * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

PURPOSE OF REVIEW: Testicular germ cell tumours (TGCTs) exhibit, in contrast to other cancer types, a relatively low mutational burden. However, numerous epigenetic alterations have been shown to impact TGCT. In this review, we summarize the most relevant findings of the past 2 years. RECENT FINDINGS: Recent studies focused on the functions of microRNAs and the impact of aberrant DNA methylation. Moreover, several epigenetic drugs with antineoplastic effects in TGCTs were identified. SUMMARY: Aberrant DNA methylation and differentially expressed microRNAs have an important effect on TGCT pathogenesis. Moreover, differential DNA methylation patterns were found to be specific for different TGCT subtypes. Various microRNAs, such as miR-371a-3p, were found to be highly sensitive and specific biomarkers for TGCT. The epigenetic drugs guadecitabine, animacroxam, and JQ1 showed promising effects on TGCT in preclinical in-vivo and in-vitro studies.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• azepiny terapeutické užití   MeSH
• cinnamáty terapeutické užití   MeSH
• epigeneze genetická genetika   MeSH
• germinální a embryonální nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA genetika   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nekódující RNA genetika   MeSH
• testikulární nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• triazoly terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

The etiopathogenesis of mental disorders is not fully understood and accumulating evidence support that clinical symptomatology cannot be assigned to a single gene mutation, but it involves several genetic factors. More specifically, a tight association between genes and environmental risk factors, which could be mediated by epigenetic mechanisms, may play a role in the development of mental disorders. Several data suggest that epigenetic modifications such as DNA methylation, post-translational histone modification and interference of microRNA (miRNA) or long non-coding RNA (lncRNA) may modify the severity of the disease and the outcome of the therapy. Indeed, the study of these mechanisms may help to identify patients particularly vulnerable to mental disorders and may have potential utility as biomarkers to facilitate diagnosis and treatment of psychiatric disorders. This article summarizes the most relevant preclinical and human data showing how epigenetic modifications can be central to the therapeutic efficacy of antidepressant and/or antipsychotic agents, as possible predictor of drugs response.

• MeSH
• antipsychotika * terapeutické užití   MeSH
• duševní poruchy * farmakoterapie   genetika   MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA MeSH
• mikro RNA * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

We present the anticancer properties of cis, cis, trans-[Pt(IV)(NH3)2Cl2(OA)2] [Pt(IV)diOA] (OA = octanoato), Pt(IV) derivative of cisplatin containing two OA units appended to the axial positions of a six-coordinate Pt(IV) center. Our results demonstrate that Pt(IV)diOA is a potent cytotoxic agent against many cancer cell lines (the IC50 values are approximately two orders of magnitude lower than those of clinically used cisplatin or Pt(IV) derivatives with biologically inactive axial ligands). Importantly, Pt(IV)diOA overcomes resistance to cisplatin, is significantly more potent than its branched Pt(IV) valproato isomer and exhibits promising in vivo antitumor activity. The potency of Pt(IV)diOA is a consequence of several factors including enhanced cellular accumulation correlating with enhanced DNA platination and cytotoxicity. Pt(IV)diOA induces DNA hypermethylation and reduces mitochondrial membrane potential in cancer cells at levels markedly lower than the IC50 value of free OA suggesting the synergistic action of platinum and OA moieties. Collectively, the remarkable antitumor effects of Pt(IV)diOA are a consequence of the enhanced cellular uptake which makes it possible to simultaneously accumulate high levels of both cisplatin and OA in cells. The simultaneous dual action of cisplatin and OA by different mechanisms in tumor cells may result in a markedly enhanced and unique antitumor effects of Pt(IV) prodrugs.

• MeSH
• antitumorózní látky * farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• cisplatina * analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• DNA nádorová metabolismus   MeSH
• epigeneze genetická účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Aberrant DNA methylation that results in silencing of genes has remained a significant interest in cancer research. Despite major advances, the success of epigenetic therapy is elusive due to narrow therapeutic window. A wide variety of naturally occurring epigenetic agents and synthetic molecules that can alter methylation patterns exist, however, their usefulness in epigenetic therapy remains unknown. This underlines the need for effective tumor models for large-scale screening of drug candidates with potent hypomethylation activity. In this study, we present the development of a cell-based DNA demethylation detection system, which is amenable for high content screening of epigenetic drugs in two-dimensional and three-dimensional cell culture models. Additionally, the detection system also supports the in vivo monitoring of demethylation efficacy of potential lead compounds from in vitro screens in tumor xenografts. The described detection system not only permits the continuous monitoring of demethylation but also of the induced cytostatic/cytotoxic drug effects in live cells, as a function of time. The detection system is fluorescence based and exploits the dominant ability of DNA methylation to inhibit gene transcription, and utilizes FLJ32130 gene, which is silenced on account of promoter hypermethylation in human colorectal cancer. The described work will provide the researchers with an efficient tool for epigenetic drug screens on a high throughput platform and would therefore benefit academic and industrial drug discovery. © 2016 International Society for Advancement of Cytometry.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• epigeneze genetická * MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH