Mitragynine (MG) is the most abundant alkaloid component of the psychoactive plant material "kratom", which according to numerous anecdotal reports shows efficacy in self-medication for pain syndromes, depression, anxiety, and substance use disorders. We have developed a synthetic method for selective functionalization of the unexplored C11 position of the MG scaffold (C6 position in indole numbering) via the use of an indole-ethylene glycol adduct and subsequent iridium-catalyzed borylation. Through this work we discover that C11 represents a key locant for fine-tuning opioid receptor signaling efficacy. 7-Hydroxymitragynine (7OH), the parent compound with low efficacy on par with buprenorphine, is transformed to an even lower efficacy agonist by introducing a fluorine substituent in this position (11-F-7OH), as demonstrated in vitro at both mouse and human mu opioid receptors (mMOR/hMOR) and in vivo in mouse analgesia tests. Low efficacy opioid agonists are of high interest as candidates for generating safer opioid medications with mitigated adverse effects.

• MeSH
• analgetika chemie   farmakologie   MeSH
• chemické modely MeSH
• ethylenglykol chemie   MeSH
• lidé MeSH
• Mitragyna chemie   MeSH
• molekulární struktura MeSH
• myši knockoutované MeSH
• receptory opiátové mu agonisté   genetika   metabolismus   MeSH
• rostlinné extrakty chemie   farmakologie   MeSH
• sekologanin-tryptaminové alkaloidy chemie   farmakologie   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Nejčastěji uváděným důvodemvzniku spasticity je porušení presynaptické inhibice. Perinatální postižení centrálního nervového systému, jako je tomu v případě dětské mozkové obrny, vede k patologické reflexní odpovědi na segmentální i polysegmentální úrovni. Důsledkem je nejen klinický obraz charakteristický pro spasticitu, ale i postižení funkcí kmene, které se projeví například jako dysartrie nebo výskyt kongenitálního nystagmu. Selektivní zadní rizotomie je neurochirurgická metoda, rutinně využívaná v léčbě spasticity. Na základě perioperační stimulace se provádí cílené protětí části zadních kořenů lumbosakrální oblasti. Principem léčby je snížení aferentace pro zadní rohy míšní, a tím i patologické reflexní odpovědi. Důsledkem selektivní zadní rizotomie je snížení spasticity pro dolní končetiny. Bylo však pozorováno i zlepšení motorických dovedností horních končetin, zlepšení řeči a kognitivních funkcí. Možné patofyziologické příčiny těchto tzv. suprasegmentálních efektů jsou v článku diskutovány.

The occurrence of spasticity is most commonly attributed to the lack of presynaptic inhibition. Perinatal damage to the central nervous system, as it happens in cerebral palsy, leads to pathological reflex response both on segmental and polysegmental levels. It results not only in clinical signs typical for spasticity but also in alterations of brainstem function, such as dysarthria or congenital nystagmus. Selective posterior rhizotomy is a neurosurgical method, routinely used in the treatment of spasticity. The lumbosacral posterior roots are partially cut under perioperative neurophysiological control. The aim of the treatment is the reduction of afferentation for posterior horns resulting in a decrease of pathological reflex responses. Selective posterior rhizotomy consequently decreases lower limbs spasticity. The improvement of upper extremities fine skills, the improvement of speech and cognitive functions has been also observed after selective posterior rhizotomy. The possible pathophysiological explanations of these so-called suprasegmental effects are discussed in the article.

• MeSH
• centrální nervový systém patologie   MeSH
• monosynaptický reflex fyziologie   MeSH
• mozková obrna komplikace   MeSH
• poruchy motorických dovedností MeSH
• rizotomie metody   MeSH
• svalová spasticita diagnóza   chirurgie   patofyziologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The increasing popularity of peptides as promising molecular scaffolds for biomedical applications and as valuable biochemical probes makes new methods allowing for their modification highly desirable. We describe herein an optimized protocol based on a sequence of CuAAC click reactions and selective deprotection steps, which leads to an efficient multi-functionalization of synthetic peptides. The methodology has been successfully applied to the construction of defined heteroglycopeptides and fluorophore-quencher-containing probes for proteases. The developed chemistry thus represents an important addition to the available toolbox of methods enabling efficient postsynthetic modification of peptides. The commercial availability of numerous azide probes further greatly extends the application potential of the described methodology.

• MeSH
• alkyny chemie   MeSH
• azidy chemie   MeSH
• click chemie * MeSH
• katalýza MeSH
• měď chemie   MeSH
• peptidy chemická syntéza   chemie   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Sdělení popisuje případ spontánně vzniklého intracerebrálního krvácení u 48leté pacientky léčené paroxetinem a ibuprofenem. Tato kombinace inhibuje funkci trombocytů. Lékaři by si měli být vědomi rizika krvácení u pacientů léčených selektivními inhibitoty zpětného vychytávání serotoninu.

The observational case report deal with a 48-year old woman who used paroxetine and ibuprofen developed intracranial bleeding. Paroxetine and ibuprofen synergistically inhibit platelet function. Doctors should be aware of the increased risk of hemorrhage among patients on selective serotonin reuptake inhibitors.

• Klíčová slova
• antiagregační efekt, intracerebrální krvácení,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• ibuprofen škodlivé účinky   MeSH
• intrakraniální krvácení chemicky indukované   komplikace   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• neurotické poruchy farmakoterapie   MeSH
• paroxetin škodlivé účinky   MeSH
• selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu krev   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Sdělení popisuje případ spontánně vzniklého intracerebrálního krvácení u 48leté pacientky léčené paroxetinem a ibuprofenem. Tato kombinace inhibuje funkci trombocytů. Lékaři by si měli být vědomi rizika krvácení u pacientů léčených selektivními inhibitoty zpětného vychytávání serotoninu.

The observational case report deal with a 48-year old woman who used paroxetine and ibuprofen developed intracranial bleeding. Paroxetine and ibuprofen synergistically inhibit platelet function. Doctors should be aware of the increased risk of hemorrhage among patients on selective serotonin reuptake inhibitors.

• Klíčová slova
• antiagregační efekt, intracerebrální krvácení,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• ibuprofen škodlivé účinky   MeSH
• intrakraniální krvácení chemicky indukované   komplikace   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• neurotické poruchy farmakoterapie   MeSH
• paroxetin škodlivé účinky   MeSH
• selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu krev   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• krk MeSH
• nádory hlavy a krku MeSH
• otorinolaryngologické chirurgické výkony MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• otorinolaryngologie
• chirurgie

Mladší školský vek je v rámci motorického vývinu dôležitou fázou vyznačujúcou sa rýchlym pokrokom v motorickej docilite až po dosiahnutie jej najlepšej úrovne v detstve na konci tohto obdobia. Hlavným cieľom štúdie bolo posúdiť úroveň motorickej docility (IOWA-Brace test), jednoduchej a zložitej selektívnej reaktivity (test reaktivity prostredníctvom Witty-Sem) žiakov mladšieho školského veku. Výskumný súbor pozostával zo žiakov mladšieho školského veku (n = 130; dievčatá n = 38 / vek ̄x = 8,5 ± 1,7; chlapci n = 92 / vek ̄x = 8,6 ± 1,8). Výsledky preukázali signifikantný nárast úrovne motorickej docility (Me6-7 = 7,000; Me8-9 = 9,000; Me10-11 = 11,500), jednoduchej selektívnejreaktivity (Me6-7 = 44,480; Me8-9 = 32,940; Me10-11 = 28,760) a zložitej selektívnej reaktivity (Me6-7 = 73,860; Me8-9 = 58,070; Me10-11 = 47,350) s rastúcim vekom žiakov. So zvyšujúcou sa úspešnosťou vykonávania testov motorickej docility bolo preukázané signifikantné zlepšenie úrovne jednoduchej (MD<25% = 41,786; MD<50% = 39,176; MD>50% = 31,957) a zložitej selektívnej reaktivity žiakov (MD<25% = 70,170; MD<50% = 64,255; MD>50% = 55,786). Analýza výsledkov nepreukázala signifikantné rozdiely v sledovaných parametroch medzi chlapcami a dievčatami. Odporúčame vytvárať potencionálne predpoklady na zvyšovanie a udržanie vysokej úrovne motorickej docility v prepojení na rozvoj koordinačných schopností s využitím senzitívnych období, keďže až 80 % detí v sledovanom súbore dosahuje nedostatočnú úroveň motorickej docility. Príspevok vznikol ako súčasť riešenia grantového projektu VEGA č. 1/0481/22 Vzťah motorickej docility a kognitívnych schopností žiakov.

The younger school age is an important phase in motor development, characterised by rapid progress in motor development to its best level in childhood at the end of this period. Recent studies have shifted the sensitive periods of development of some coordination skills (e.g., reaction ability) to the beginning of the early school-age period. The main aim of the study was to assess the level of motor docility (IOWA-Brace test), simple and complex selective reactivity (reactivity test via Witty-Sem) of pupils of younger school age. The research population consisted of pupils of younger school age (n = 130; girls n = 38 / age ̄x = 8.5 ± 1.7; boys n = 92 / age ̄x = 8.6 ± 1.8). The results showed a significant increase in the level of motor docility (Me6-7 = 7.000; Me8-9 = 9.000; Me10-11 = 11.500), simple selective reactivity (Me6-7 = 44.480; Me8-9 = 32.940; Me10-11 = 28.760) and complex selective reactivity (Me6-7 = 73.860; Me8-9 = 58.070; Me10-11 = 47.350) as the age of the pupilsincreased. Significant improvement in the level of simple (MD<25% = 41.786; MD<50% = 39.176; MD>50% = 31.957) and complex selective (MD<25% = 70.170; MD<50% = 64.255; MD>50% = 55.786) reactivity of the pupils was demonstrated with increasing success in performing the motor docility test. Analysis of the results showed no significant differences in the studied parameters between boys and girls. We recommend creating potential conditions for increasing and maintaining a high level of motor educability in connection with the development of coordination skills using sensory periods since up to 80% of children in the study set achieve an insufficient level of motor educability. The paper was written as a part of the VEGA grant project No. 1/0481/22 Relationship between motor docility and cognitive abilities of pupils.

• Klíčová slova
• motorická docilita,
• MeSH
• dítě MeSH
• kognice MeSH
• lidé MeSH
• motorické dovednosti * MeSH
• vývoj dítěte MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Mitochondrial membrane potential (Deltapsi(m)) plays important roles in the normal function of cells and in pathobiochemical situations. The application of ion-selective electrodes for the measurement of Deltapsi(m) is important for studying normal biological reactions and pathways and mitochondrial diseases. We constructed and optimized a computerized device for real-time monitoring of the Deltapsi(m), which included modification of tetraphenylphosphonium (TPP(+))-selective membrane that improved reproducibility of the TPP(+)-selective electrode. Application of MATLAB software increased the sensitivity of the system. We tested our improved device for membrane potential measurements of isolated mitochondria (in absolute scale of millivolts). In addition, we assessed relative changes of Deltapsi(m) (as changes in TPP(+) concentration) of digitonin-permeabilized cells (hepatocytes, control transmitochondrial cybrids, HeLa G and BSC-40) after addition of substrates, inhibitors, and uncoupler of respiratory chain. Our system can be successfully used for studies of many aspects of the regulation of mitochondrial bioenergetics and as a diagnostic tool for mitochondrial oxidative phosphorylation disorders.

• MeSH
• elektrofyziologie metody   přístrojové vybavení   MeSH
• financování organizované MeSH
• indikátory a reagencie chemie   MeSH
• iontově selektivní elektrody MeSH
• jaterní mitochondrie metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• membránové potenciály fyziologie   MeSH
• mitochondriální membrány metabolismus   MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• oniové sloučeniny chemie   MeSH
• organofosforové sloučeniny chemie   MeSH
• periferní zařízení počítače MeSH
• počítačové systémy MeSH
• potkani Wistar MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

Disruption of cholinergic signalling via muscarinic receptors is associated with various pathologies, like Alzheimer's disease or schizophrenia. Selective muscarinic agonists possess therapeutic potential in the treatment of diabetes, pain or Sjögren's syndrome. The orthosteric binding site of all subtypes of the muscarinic receptor is structurally identical, making the development of affinity-based selective agonists virtually impossible. Some agonists, however, are functionally selective; they activate only a subset of receptors or signalling pathways. Others may stabilise specific conformations of the receptor leading to non-uniform modulation of individual signalling pathways (biased agonists). Functionally selective and biased agonists represent a promising approach for selective activation of individual subtypes of muscarinic receptors. In this work we review chemical structures, receptor binding and agonist-specific conformations of currently known functionally selective and biased muscarinic agonists in the context of their intricate intracellular signalling. Further, we take a perspective on the possible use of biased agonists for tissue and organ-specific activation of muscarinic receptors.

• MeSH
• agonisté muskarinových receptorů farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• receptory muskarinové účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Density functional theory (DFT) studies on adsorption of several gaseous homo- and hetero-diatomic molecules (AB) including H2, O2, N2, NO and CO on external surface of H-capped pristine armchair (5, 5) single-walled carbon nanotube (SWCNT) were conducted. Structures of C70H10 and the corresponding C70H10-AB adducts were fully optimized at the B3LYP/6-311G* level of theory. Calculated HOMO/LUMO energy gaps (Eg), (13)C NMR chemical shifts and IR/Raman parameters were analyzed and critically compared with available experimental data. Significant changes of carbon NMR atom chemical shifts (up to -100 ppm) and shielding anisotropies (up to -180 ppm) at sites of addition were observed. Functionalized SWCNTs produced IR and Raman spectra different from the pristine nanotube model. The selective changes in vibrational spectra will help in assigning the topology of functionalization at the nanotube wall.

• MeSH
• elektrony MeSH
• kvantová teorie * MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• molekulární konformace MeSH
• molekulární modely * MeSH
• Ramanova spektroskopie * MeSH
• spektroskopie infračervená s Fourierovou transformací MeSH
• termodynamika MeSH
• uhlíkové nanotrubičky chemie   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH