Zárodečné mutace v predispozičních genech se podílejí na vzniku přibližně 10% všech karcinomů prsu, ale podíl genetických faktorů na vzniku onemocnění je vyšší. V posledních letech byla díky celogenomovým asociačním (GWAS) studiím identifikována skupina častých jednonukleotidových polymorfismů (SNPs), které individuálně velmi málo, avšak signifikantně, modifikují riziko vzniku karcinomu prsu. Výskyt konkrétních SNP u jedince vede k jejich aditivnímu účinku na riziko vzniku karcinomu prsu. Genotypizace polymorfních lokusů umožňuje riziko onemocnění kvantifikovat a na základě tzv. skóre polygenního rizika (PRS) stratifikovat. Výsledkem studie bude zhodnocení klinického využití stanovení PRS pro stratifikaci rizika vzniku karcinomu prsu u nosiček mutací v predispozičních genech bez nádorového onemocnění, které by umožnilo určení vhodného postupu a načasování preventivních opatření snižujících riziko vzniku onemocnění. Sekundárním cílem je zhodnocení výpovědní hodnoty stanovení PRS jako nezávislého faktoru ovlivňujícího riziko vzniku karcinomu prsu v obecné populaci žen v ČR.; Germline mutations in susceptibility genes predispose to approx. 10% of all breast cancer (BC) cases, but genetic factors cause much higher fraction of all BC cases. Recently, many rare single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified in genome-wide association studies (GWAS). These SNPs each account for a very low of risk, but when many risk variants are considered collectively, their predictive power is much greater. A combination of particular SNPs in an individual lead to their cumulative effect increasing the BC risk. Genotyping of these loci enables a calculation of polygenic risk score (PRS) for modification and individualization BC risk estimates. We will evaluate of a clinical utility of PRS for a stratification of BC risk in healthy carriers of mutation in predisposition genes, which could facilitate to assess a proper management and timing of preventive steps decreasing the BC risk. Another result is an estimation of a clinical value of PRS determination as an independent factor influencing risk of BC development in general population of women in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• breast cancer, karcinom prsu, stratifikace rizika, risk stratification, PRS-polygenic risk score, PRS-polygenic risk score,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Male breast cancer (mBC) is a rare cancer diagnosis that constitutes less than 1 % of all breast cancer cases globally. Genetic factors play an important role in the mBC risk. Germline pathogenic variants (PVs) in cancer predisposition genes could be identified in about 15 % of cases. We performed germline genetic testing in 248 Czech mBC patients and 3,626 non-cancer male controls using next-generation sequencing by the CZECANCA panel (226 genes). We identified 46/248 (18.5 %) carriers of PVs in the established mBC predisposition genes, primarily in BRCA2 (N = 34), less frequently in BRCA1 (N = 7) and PALB2 (N = 5). The presence of a PV in these genes significantly increased the mBC risk (OR 44.04; 5.82; and 8.26, respectively). Additionally, we identified 16 carriers of PVs in candidate mBC genes, but only PVs in CHEK2 were significantly associated with increased mBC risk (OR = 4.98). The significance of 26 germline alterations in 23/192 additionally analysed genes remained uncertain. The carriers of PVs in BRCA1 and CHEK2 were significantly younger (55.8 and 52.6 years, respectively) than non-carriers (64.8 years), and all carriers of PVs in the established genes had more frequently grade G3 tumours and positive family cancer history. Our study underscores the critical role of BRCA2 in mBC predisposition while also highlighting the potential contributions of additional genes that warrant further investigation. Moreover, it supports and justifies universal genetic testing for all mBC patients to generally improve early cancer detection and tailored treatment.

• MeSH
• checkpoint kinasa 2 genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetické testování MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu u mužů * genetika   MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• senioři MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiska: Hereditární nádorové syndromy tvoří významnou podskupinu zhoubných nádorových onemocnění způsobených patogenními variantami v některém z mnoha známých nádorových predispozičních genů. Diagnostika nádorové predispozice je založena na genetickém testování pomocí sekvenování nové generace. To umožňuje analýzu mnoha genů najednou, nicméně zároveň se zvyšuje počet identifikovaných variant. Správná klasifikace nalezených variant je zásadní pro klinickou interpretaci výsledků genetického testování. Cíl: Cílem práce je shrnutí pravidel pro klasifikaci identifikovaných variant v rámci jednotlivých pracovišť a představení procesu tvorby společné klasifikace. Sdílení nalezených genetických variant a tvorba jejich konsenzuální klasifikace v rámci národních laboratorně diagnostických komunit probíhá v ČR v rámci konzorcia Czech Cancer Panel for Clinical Application (CZECANCA) sdružujícího výzkumné a diagnostické onkogenetické laboratoře. Tvorba konsenzu pro klasifikaci variant probíhá podle definovaného protokolu. Sdílení výsledků a konsenzuální klasifikace zrychluje a zpřesňuje vydávání výsledků genetického testování, harmonizuje výsledky mezi laboratořemi a přispívá tak ke zkvalitnění péče o jedince ve vysokém riziku vzniku nádorových onemocnění a jejich příbuzné.

Background: Hereditary cancer syndromes are an important subset of malignant cancers caused by pathogenic variants in one of many known cancer predisposition genes. Diagnosis of cancer predisposition is based on genetic testing using next-generation sequencing. This allows many genes to be analysed at once, increasing the number of variants identified. The correct classification of the variants found is essential for the clinical interpretation of genetic test results. Purpose: The aim of this study is to summarise the rules for classifying identified variants within individual laboratories and to present the process for creating a common classification. In the Czech Republic, the sharing of identified genetic variants and the development of their consensus classification among national laboratory diagnostic communities is carried out within the Czech Cancer Panel for Clinical Application (CZECANCA) consortium of scientific and diagnostic oncogenetic laboratories. Consensus for variant classification follows a defined protocol. Sharing the results and consensus classification accelerates and refines the release of genetic test results, harmonises results between laboratories and thus contributes to improving the care of individuals at high risk of cancer and their relatives.

• Klíčová slova
• CZECANCA,
• MeSH
• dědičné nádorové syndromy * diagnóza   genetika   klasifikace   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   prevence a kontrola   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• klasifikace MeSH
• konsensus * MeSH
• lidé MeSH
• nádory genetika   klasifikace   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Článek se zabývá významem telerehabilitace a popisem její aplikace v praxi. Jako praktický příklad v tuzemských podmínkách realizovatelného a cenově dostupného telerehabilitačního řešení předkládáme kazuistiku pacienta, u kterého jsme k telerehabilitačním intervencím využili interaktivní systém Homebalance pro trénink rovnováhy se stabilometrickou plošinou a vizuální zpětnou vazbou a aplikaci Skype pro on-line videohovor. Celkový přínos, včetně udržitelnosti efektu terapie, byl objektivizován posturografickým vyšetřením a standardizovanými testy. U pacienta došlo po terapii ke zlepšení ve standardizovaných testech Berg Balance Scale, Mini-BESTest, Functional independence measure (FIM) a v posturografickém vyšetření. Zlepšení bylo částečně udržitelné i po dalších čtyřech týdnech bez terapie. Na základě vyplněného strukturovaného dotazníku byl zjištěn také pozitivní subjektivní dojem pacienta.

The article describes the importance of telerehabilitation and provides a description of its application in practice. As a practical example of a feasible and affordable telerehabilitation approach in the domestic context, we present the case report of a patient with whom we have used, as a telerehabilitation intervention, the interactive Home balance system. The system was used for balance training, utilizing a stabilometric platform and visual feedback as well as the Skype application for online video calls. The overall benefits, including sustainability of the effect of the therapy, were objectively verified using posturographic examination and standardized tests. Following therapy, the patient measured improvement in the Berg Balance Scale, Mini-BESTest and Functional Independence Measure (FIM) standardized tests and in posturographic examination. The improvement remained partially sustained even after four weeks without therapy. Based on a structured questionnaire completed by the patient, the positive subjective impression of the patient was also ascertained.

• Klíčová slova
• porucha rovnováhy, Homebalance,
• MeSH
• cévní mozková příhoda komplikace   MeSH
• design vybavení MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• paréza rehabilitace   MeSH
• posturální rovnováha * fyziologie   MeSH
• rehabilitace po cévní mozkové příhodě * metody   přístrojové vybavení   MeSH
• senzorická zpětná vazba MeSH
• telerehabilitace * metody   přístrojové vybavení   MeSH
• uživatelské rozhraní počítače MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiska: Gen PALB2 (FANCN) kóduje DNA reparační protein, který byl objeven jako součást endogenního multiproteinového komplexu BRCA2. Společně s proteiny BRCA1 a BRCA2 se PALB2 funkčně podílí na opravách dvouřetězcových zlomů DNA. Dědičné mutace v genu PALB2 jsou u heterozygotních nositelů spojeny se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu a pankreatu. Riziko vzniku karcinomu prsu u nositelek mutací PALB2 genu se odhaduje na 33–58 % v závislosti na počtu příbuzných s tímto onemocněním. Riziko vzniku karcinomu pankreatu u nositelů mutací je doposud nejasné. Metody a výsledky: Z výsledků studie mutací v genu PALB2 u vysoce rizikových pa­cientů s karcinomem prsu a/nebo ovaria bez přítomnosti BRCA1/2 mutací v České republice vyplývá, že frekvence dědičných mutací genu PALB2 v naší populaci je u těchto pa­cientů poměrně vysoká. Necelých 20 % patogenních variant představují rozsáhlé intragenové přestavby PALB2. Nejvyšší podíl mutací (srovnatelný s četností mutací v genu BRCA2) byl zaznamenán v podskupině pa­cientek s vícečetným výskytem karcinomu prsu (5,5 %). Frekvence patogenních mutací v nezávislém souboru vyšetřených neselektovaných pa­cientů s karcinomem pankreatu se v naší populaci pohybuje okolo 1,3 %. Závěr: Vzhledem k četnosti výskytu mutací PALB2 v naší populaci, fenotypové podobnosti s BRCA2 a k stanovenému riziku vzniku karcinomu prsu je vhodné indikovat testování genu PALB2, včetně analýz velkých genomových přestaveb, především u pa­cientek z podskupiny s hereditárním karcinomem prsu. Nositele patogenních mutací lze zařadit do dalšího klinického sledování, obdobného jako u nositelů mutací v BRCA2, umožňujícího časnou dia­gnostiku onemocnění, prevenci a popřípadě cílenou terapii. V případě vysoké rodinné zátěže a současné segregace patogenní mutace s nádorovým fenotypem lze na PALB2 mutace nahlížet jako na vysoce penetrantní alterace indikující provedení preventivních chirurgických výkonů u jejich nositelů. Další analýzy v různých populacích a zvětšení studovaných souborů budou potom nezbytné pro přesný odhad penetrance genu PALB2 a k upřesnění rizika vzniku karcinomu pankreatu.

Background: The PALB2 (FANCN) gene was identified as a component of endogenous BRCA2 complex that encodes a DNA repair protein participating along with BRCA1 and BRCA 2 proteins in DNA double-strand break repair. Hereditary PALB2 mutations are associated with an increased risk of breast and pancreatic cancers in heterozygotes. Breast cancer risk for PALB2 mutation carriers has recently been estimated at 33–58% depending on family history of breast cancer; pancreatic cancer risk in carriers of PALB2 mutations has not been precisely quantified, yet. Mate­rials and Results: Results of a study identifying PALB2 mutations in high-risk, BRCA1/2-negative, breast and/or ovarian cancer patients in the Czech Republic indicate that the frequency of hereditary PALB2 mutations in our population is quite high. Interestingly, almost 20% of all recognized mutations comprised large genomic rearrangements. The highest proportion of PALB2 mutations (comparable with the number of mutations reported for BRCA2) was found in a subgroup of hereditary breast cancer patients (5.5%). Frequency of mutations in an independent group of Czech unselected pancreatic cancer patients was approximately 1.3%. Conclusion: Considering the frequency of pathogenic, hereditary PALB2 mutations in our population, their phenotypic similarity to BRCA2, and expected risk of breast cancer associated with PALB2 mutations, its screen­ing (including large genomic rearrangements) should be encouraged in patients from hereditary breast cancer families. The follow-up of pathogenic PALB2 mutation carriers should be similar to that in BRCA2 mutation carriers, enabling early diagnosis, prevention, and possible targeted therapy. Preventive surgical interventions for the carriers could be considered in case of strong family cancer history and evident segregation of a pathogenic mutation with a tumor phenotype. Additional analysis of various cancer patient populations and further meta-analyses will be necessary for accurate assessment of PALB2 gene penetrance and its significance for the risk of pancreatic and other cancers. Key words: hereditary breast and ovarian cancer syndrom – pancreatic neoplasms – PALB2 gene – genetic predisposition – genetic testing This study was supported by grants IGA MH CZ NT14006-3/2013 and NT13343-4/2012, and Charles univessity in Prague – PRVOUK-P27//LF1/1 a SVV-UK 260148/2015. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 6. 8. 2015 Accepted: 14. 8. 2015

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků * genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorové supresorové proteiny * genetika   MeSH
• nádory prsu genetika   MeSH
• nádory slinivky břišní * epidemiologie   genetika   MeSH
• prevalence MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Cíl: Cílem pilotní studie bylo ověřit využitelnost nově vyvíjeného systému na principu využití tenzometrické plošiny a vizuální zpětné vazby k samostatnému domácím tréninku rovnováhy. Soubor a metodika: Pilotní studie se zúčastnilo 14 probandů (13 žen a jeden muž) ve věku 67 ? 7 let. Trénink rovnováhy probíhal v domácím prostředí po dobu 26 dní s využitím interaktivního systému na principu vizuální zpětné vazby. Všichni probandi uvedli subjektivní pocit poruchy rovnováhy, ale nebylo u nich diagnostikováno riziko pádu. K testování byl použit neparametrický Friedmanův test pro závislé výběry. Výsledky: Z Friedmanova testu vyplynulo, že se čas potřebný k vykonání vždy stejného referenčního zadání v průběhu opakovaného tréninku rovnováhy statisticky významně snížil, a to na hladině významnosti 0,001 (chí-kvadrát = 113,56, s.v. = 21, n = 14; p = 0,001). U všech probandů došlo ke zlepšení schopnosti reagovat změnami polohy těžiště na zadání ve virtuálním prostředí. Závěr: Byla ověřena využitelnost vyvíjeného systému pro samostatný trénink rovnováhy v domácím prostředí. Pro prokázání efektu tréninku na snížení rizika pádů a zlepšení schopnosti pacientů vykonávat aktivity běžného denního života je nutné zpracovat randomizovanou kontrolovanou studii na větším počtu probandů s objektivní poruchou rovnováhy.

Aim: The aim of the pilot study was to verify usability of a newly developed system that utilizes a force platform and visual feedback for home-based balance training. Material and methods: The pilot study was performed in 14 respondents (13 women and one man) with the mean age of 67 ? 7 years. The balance training took place in domestic environment for a period of 26 days with the use of interactive system employing the principle of visual feedback. All volunteers reported subjective perception of balance issues but no significant objective risk of fall was diagnosed. Non-parametric Friedman’s test was used to evaluate the effect of the therapy. Results: The results showed that the time required to finish the same reference training scene significantly decreased at the level of significance of 0.001 (chi-square = 113.56, s.v. = 21, n = 14; p = 0.001). All subjects improved their ability to react to scene changes in virtual environment by shifting their centre of gravity. Conclusion: We verified usability of this custom-developed system for home-based balance training. Further randomized study incorporating larger data set is needed to validate the effect of the therapy.

• Klíčová slova
• tenzometrická plošina, porucha rovnováhy,
• MeSH
• biomechanika MeSH
• design vybavení MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• neparametrická statistika MeSH
• pilotní projekty MeSH
• počítačová simulace * využití   MeSH
• posturální rovnováha * fyziologie   MeSH
• rehabilitace * metody   přístrojové vybavení   MeSH
• senioři MeSH
• senzorická zpětná vazba MeSH
• terapie cvičením metody   přístrojové vybavení   MeSH
• úrazy pádem prevence a kontrola   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

Předmětem předkládaného projektu je analýza úlohy genu PALB2 v patogenezi karcinomu prsu, ovaria a pankreatu v České Republice. Bude provedena mutační analýza tohoto genu u vzorků od pacientek s karcinomem prsu z vysoce rizikových rodin bez mutace v genech BRCA1/2, u vzorků od dalších rizikových skupin pacientů s karcinomem prsu a ovaria, u vzorků sporadického karcinomu prsu nebo ovaria a u vzorků neselektovaného karcinomu pankreatu. Mutační analýzy budou provedeny standardními technikami (HRM, dHPLC, sekvenování, MLPA) rutinně zavedenými v naší laboratoři. Frekvence patogenních mutací bude srovnána s frekvencí v kontrolní populaci a statisticky vyhodnocena. U pacientů s nalezenými alteracemi genu PALB2 bude studována inaktivace druhé alely v nádorové tkáni pomocí analýzy LOH a hypermetylace promotorové oblasti. Pomocí in vitro analýz na modelech stabilních standardně kultivovaných buněčných linií ca prsu (MCF-7) bude zkoumán vliv alterací genu PALB2 na funkci jeho proteinového produktu.; The subject of this project is analysis of the PALB2 gene role in a pathogenesis of breast, ovarian and pancreatic carcinoma in the Czech Republic. We will perform mutation analysis in a group samples from breast cancer patients from high-risk families BRCA1/2 negatively tested, in samples of additional risk groups of breast cancer, sporadic breast or ovarian and samples of unselected pancreatic cancer. Mutation analyses will be performed by standard techniques (HRM, dHPLC, sequencing, MLPA) well-established in our laboratory. A frequency of pathogenic mutations in patients will be compared with a frequency in control samples and statistically evaluated. Inactivation of wild-type allele in a tumor tissue using LOH analysis and hypermethylation of promoter region will be studied in samples with identified PALB2 alterations. Impact of unclassified variants of the PALB2 gene on its protein product function will be studied using in vitro functional assays in stable breast cancer cell lines.

• Klíčová slova
• gen PALB2,
• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické poradenství MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• karcinom MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorové supresorové proteiny MeSH
• nádory prsu genetika   MeSH
• nádory slinivky břišní genetika   MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• techniky amplifikace nukleových kyselin MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Recent studies have conferred that the RAD51C and RAD51D genes, which code for the essential proteins involved in homologous recombination, are ovarian cancer (OC) susceptibility genes that may explain genetic risks in high-risk patients. We performed a mutation analysis in 171 high-risk BRCA1 and BRCA2 negative OC patients, to evaluate the frequency of hereditary RAD51C and RAD51D variants in Czech population. The analysis involved direct sequencing, high resolution melting and multiple ligation-dependent probe analysis. We identified two (1.2%) and three (1.8%) inactivating germline mutations in both respective genes, two of which (c.379_380insG, p.P127Rfs*28 in RAD51C and c.879delG, p.C294Vfs*16 in RAD51D) were novel. Interestingly, an indicative family cancer history was not present in four carriers. Moreover, the ages at the OC diagnoses in identified mutation carriers were substantially lower than those reported in previous studies (four carriers were younger than 45 years). Further, we also described rare missense variants, two in RAD51C and one in RAD51D whose clinical significance needs to be verified. Truncating mutations and rare missense variants ascertained in OC patients were not detected in 1226 control samples. Although the cumulative frequency of RAD51C and RAD51D truncating mutations in our patients was lower than that of the BRCA1 and BRCA2 genes, it may explain OC susceptibility in approximately 3% of high-risk OC patients. Therefore, an RAD51C and RAD51D analysis should be implemented into the comprehensive multi-gene testing for high-risk OC patients, including early-onset OC patients without a family cancer history.

• MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• exony genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• geny nádorové * MeSH
• introny genetika   MeSH
• komplementární DNA genetika   MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• rodina MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH