Cardiac involvement (CI) in phosphomannomutase 2-congenital disorders of glycosylation (PMM2-CDG) is part of the multisystemic presentation contributing to high mortality rates. The most common cardiac manifestations are pericardial effusion, cardiomyopathy, and structural heart defects. A genotype-phenotype correlation with organ involvement has not yet been described. We analyzed clinical, biochemical, and molecular genetic data of 222 patients from eight European centers and characterized the natural course of patients with CI. Fifty-seven patients (45 children) presented with CI, of whom 24 died (median age 21 months, standard deviation 49.8). Pericardial effusion was the most frequent manifestation (55.4%), occurring mostly within the first 6 months of life. The most common pathogenic variants in patients with CI were p.(Arg141His) in 74%, followed by p.(Val231Met) in 36%, which is 3.5 times higher than in PMM2-CDG patients without CI (p < 0.0001). Twenty-one out of 36 patients with p.(Val231Met) had CI; among them, 15 died, compared to 33 out of 166 patients without p.(Val231Met) who had CI (p < 0.0001). Nine out of 33 patients died (p = 0.0015), indicating greater clinical severity. Furthermore, the p.(Val231Met) variant is predominant in Eastern Europe, suggesting a founder effect. Cardiac complications in PMM2-CDG patients are common and serious. The variant p.(Val231Met) profoundly influences the extent of CI and mortality rates. Therefore, we recommend cardiac surveillance be included in the follow-up protocols for PMM2-CDG.

• MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp * MeSH
• fosfotransferasy (fosfomutasy) * genetika   nedostatek   MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• kardiomyopatie genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• vrozené poruchy glykosylace * genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) lipidů představují heterogenní skupinu více než 210 různých poruch syntézy, transportu či odbourávání lipoproteinů, mastných kyselin (MK), glycerolu, ketolátek, cholesterolu a komplexních lipidů. Materiál a metody: Diagnostika je závislá na klinickém podezření a indikaci biochemických, metabolických a molekulárních vyšetření, pouze šest poruch β-oxidace MK (FAOD) je součástí laboratorního novorozeneckého screeningu. Výsledky: Klinické projevy DPM lipidů jsou heterogenní a u řady poruch se mohou překrývat. Nejčastější je fami- liární autozomálně dominantní hypercholesterolemie (HeFH) s výskytem 1 : 250. Včasná diagnostika a léčba u dětí s HeFH je nezbytná pro vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. Některé DPM lipidů se mohou projevit již embryonálně vrozenými vývojovými vadami, například mikrocefalie, syndaktylie a hypospadie u dětí se Smithovým–Lemliho–Opitzovým syndromem a endogenní poruchou syntézy cholesterolu či kraniofaciální dysmorfie a extrémní hypotonie u dětí se Zellwegerovým syndromem a poruchou peroxisomální biogeneze. Poruchy β-oxidace MK se projevují především v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutními atakami hypoketotických hypoglykemií, hepatomegalií, hepatopatií a kardiomyopatií nebo až později myopatií s epizodickými rhabdomyolýzami při hladovění, infektu nebo vyšší fyzické námaze. Poruchy peroxisomální oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem se projeví leukodystrofií nebo myeloneuropatií a adrenální insuficiencí. Poruchy metabolismu lipoproteinů se závažnou hypertriacylglycerolemií s poruchou lipoproteinové lipázy (LPL) se mohou projevit akutní pankreatitidou. Poruchy lysosomálního metabolismu esterů cholesterolu a lipidů v komplexních molekulách (sfingolipidózy) způsobují s výjimkou Fabryho nemoci hepatosplenomegalii, hepatopatii a dyslipidemii. Závažnou klinickou problematikou u Gaucherovy nemoci je obrovská splenomegalie s trombocytopenií, u Niemannovy–Pickovy nemoci typu A, B intersticiální plicní postižení a neuropatie a u typu C porucha vertikálního pohledu a neuropsychiatrická symptomatologie. Fabryho nemoc se v dětství manifestuje angiokeratomy a akroparesteziemi. Závěr: Včasná diagnostika je nezbytná pro úspěšnou léčbu, která zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku, vyšší pohybovou aktivitu a farmakoterapii u dětí s HeFH či frekventní výživu s přidáním nevařených škrobů u dětí s FAOD. Suplementace MCT oleji se používá u dětí s poruchou β-oxidace MK s dlouhým řetězcem a cholesterolu u poruch biosyntézy cholesterolu. U dětí se sfingolipidózami nebo poruchou metabolismu esterů cholesterolu se podává enzymová substituční terapie či substrát redukční terapie. Transplantace hematopoietických kmenových buněk je indikovaná u chlapců s rizikem rozvoje cerebrální formy X-vázané adrenoleukodystrofie.

Introduction: Inherited disorders of lipid metabolism (IMD) represent a heterogeneous group of >210 different disorders of synthesis, transport or degradation of lipoproteins, fatty acids (FA), glycerol, ketone body, cholesterol, and complex lipids. Material and methods: Diagnosis depends on clinical suspicion and indication of biochemical, metabolic, and molecular investigations, only six disorders of fatty acid oxidation deficiencies (FAOD) are part of the laboratory neonatal screening in the Czech Republic. Results: Clinical manifestations of IMD of lipid metabolism are heterogeneous and may overlap in many disorders. The most common is familial autosomal dominant hypercholesterolemia (HeFH) with an incidence of 1:250. Early diagnosis and treatment in children with HeFH is essential because of the high risk for development of atherosclerosis. Disorders of lipoprotein metabolism with severe hypertriacylglycerolaemia may manifest with acute life-threatening pancreatitis, especially in lipoprotein lipase deficiency. Some IMD of lipid metabolism may manifest in embryonic period resulting in developmental defects as microcephaly, syndactyly, and hypospadia in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome or craniofacial dysmorphia and extreme hypotonia in children with Zellweger syndrome. Children with FAOD usually manifest in neonatal period or infancy by acute attacks of hypoketotic hypoglycaemia, hepatomegaly, hepatopathy and cardiomyopathy or later by myopathy with episodic rhabdomyolysis during prolong fasting, infection or increased physical exertion. Disorders of peroxisomal oxidation of very long-chain FA manifest as leukodystrophy or neuromyelopathy and adrenal insufficiency. Disorders of lysosomal metabolism of cholesterol esters and lipids in complex molecules (sphingolipidoses) cause hepatosplenomegaly, hepatopathy and dyslipidaemia, except for Fabry disease. Main clinical problems in Gaucher disease are splenomegaly, tromobocytopenia, and bone disease, in Niemann-Pick disease types A and B interstitial lung involvement and neuropathy, and in type C vertical supranuclear gaze palsy and neuropsychiatric symptomatology. Fabry disease manifests in childhood with angiokeratomas and acroparesthesia. Conclusion: Early diagnosis is essential for successful treatment. It involves change of lifestyle and low-fat diet in children with HeFH and LPL deficiency, frequent feeding supplemented with uncooked starches in FAOD, MCT oil supplementation in very long-chain FAOD and cholesterol supplementation in cholesterol synthesis disorders. Enzyme replacement therapy or substrate reduction therapy are used children with sphingolipidosis and impaired cholesterol ester metabolism. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in males at risk of the cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy.

• MeSH
• 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenáza mastných kyselin s dlouhým řetězcem MeSH
• adrenoleukodystrofie diagnóza   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• lipoproteiny metabolismus   MeSH
• peroxizomální poruchy klasifikace   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• poruchy metabolismu lipidů * klasifikace   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• sfingolipidy MeSH
• Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom diagnóza   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu * klasifikace   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: Transport protein particle (TRAPP) is a multiprotein complex that functions in localising proteins to the Golgi compartment. The TRAPPC11 subunit has been implicated in diseases affecting muscle, brain, eye and to some extent liver. We present three patients who are compound heterozygotes for a missense variant and a structural variant in the TRAPPC11 gene. TRAPPC11 structural variants have not yet been described in association with a disease. In order to reveal the estimated genesis of identified structural variants, we performed sequencing of individual breakpoint junctions and analysed the extent of homology and the presence of repetitive elements in and around the breakpoints. METHODS: Biochemical methods including isoelectric focusing on serum transferrin and apolipoprotein C-III, as well as mitochondrial respiratory chain complex activity measurements, were used. Muscle biopsy samples underwent histochemical analysis. Next-generation sequencing was employed for identifying sequence variants associated with neuromuscular disorders, and Sanger sequencing was used to confirm findings. RESULTS: We suppose that non-homologous end joining is a possible mechanism of deletion origin in two patients and non-allelic homologous recombination in one patient. Analyses of mitochondrial function performed in patients' skeletal muscles revealed an imbalance of mitochondrial metabolism, which worsens with age and disease progression. CONCLUSION: Our results contribute to further knowledge in the field of neuromuscular diseases and mutational mechanisms. This knowledge is important for understanding the molecular nature of human diseases and allows us to improve strategies for identifying disease-causing mutations.

• MeSH
• delece genu MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kosterní svaly patologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace genetika   MeSH
• svalové dystrofie * genetika   patologie   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Deficit kobalaminu (Cbl, B12) se projevuje v kojeneckém věku neprospíváním, makrocytární anemií, hypotonií, opožděním/regresem vývoje, mikrocefalií a epilepsií. Jednou z příčin deficitu B12 u novorozenců je in utero získaný deficit maternálního původu. Po vzoru jiných zemí EU představujeme průběžné výsledky pilotního projektu novorozeneckého laboratorního screeningu (NLS) deficitu Cbl probíhajícího na spolupracujících pražských pracovištích. Metody: Pro podezření na deficit B12 stačí odchylka alespoň 1 primárního markeru: propionylkarnitin > 3,8 μmol/l, poměr propionylkarnitin/acetylkarnitin > 0,3, methionin < 7 μmol/l, poměr propionylkarnitin/methionin > 0,5 (stanoveno tandemovou hmotnostní spektrometrií). Jako druhostupňové markery využíváme kyselinu methylmalonovou (MMA) > 2,5 μmol/l a celkový homocystein (tHcy) > 12 μmol/l. U pozitivních nálezů provádíme u novorozence i matky test vstřebávání Cbl a stanovujeme celkový B12 (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), holoTC (stanoveno chemiluminiscenční imunoanalýzou), foláty (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), sérovou MMA (stanoveno kapalinovou chromatografií s tandemovou hmotnostní spektrometrií), tHcy (stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií) a vybrané sirné metabolity. U matek dále stanovujeme markery chronické gastritidy. Výsledky: K 21. 02. 2024 byl deficit B12 vyšetřen v 20 419 krevních kapkách (86,1 % z celkového počtu odebraných vzorků). 863 novorozenců mělo pozitivní alespoň 1 z prvostupňových markerů (2nd tier 4,2 %). Celkově jsme zachytili 6 novorozenců s elevovanými hodnotami MMA, ve 4 případech se jednalo o pravou pozitivitu, 1 případ byl falešně pozitivní, 1 případ byl záchyt kombinované malonové/methylmalonové acidurie. V našich předběžných výsledcích dosahoval neonatální deficit B12 incidenci 1 : 5105 (95% CI 1 : 1994 – 1 : 8735). Závěr: Předběžná data z naší studie prokazují vysokou incidenci neonatálního deficitu B12 ve spolupracujících pražských porodnicích. Výsledky mohou sloužit jako vědecký podklad k rozšíření NLS v České republice. Práce vznikla s podporou grantového projektu AZV NU22-07-00126, RVO-VFN64165 a programu Cooperatio, vědní oblasti „Pediatrie“ a „Metabolické a endokrinní nemoci“.

Cobalamin (Cbl, B12) deficiency manifests in infancy as failure to thrive, macrocytic anemia, hypotonia, developmental delay/regression, microcephaly, and epilepsy. One of the causes of B12 deficiency in newborns is in-utero acquired deficiency caused by maternal deficiency. Following the example of other EU countries, we present interim data from a pilot project of newborn laboratory screening (NLS) for Cbl deficiency, which has been conducted at cooperating Prague hospitals. Methods: At least one abnormal primary marker is required for suspected B12 deficiency: propionylcarnitine > 3.8 μmol/l, propionylcarnitine/acetylcarnitine ratio > 0.3, methionine < 7 μmol/l, propionylcarnitine/methionine ratio > 0.5 (determined by tandem mass spectrometry). Secondary markers include methylmalonic acid (MMA) > 2.5 μmol/l and total homocysteine (tHcy) > 12 μmol/l. In the case of NLS positivity, both the newborn and the mother undergo a Cbl absorption test. We determine total B12 (measured by electrochemiluminescence immunoassay), holoTC (measured by chemiluminescence immunoassay), folates (measured by electrochemiluminescence immunoassay), serum MMA

• MeSH
• lidé MeSH
• nedostatek vitaminu B12 * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• novorozenec MeSH
• novorozenecký screening metody   MeSH
• test suché kapky krve MeSH
• vitamin B 12 krev   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH

• MeSH
• pediatrie * MeSH
• Publikační typ
• nekrology MeSH

• O autorovi
• Frühauf, Pavel, 1951-2024 Autorita

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) and ornithine transcarbamylase (OTC) deficiencies are rare urea cycle disorders, which can lead to life-threatening hyperammonemia. Liver transplantation (LT) provides a cure and offers an alternative to medical treatment and life-long dietary restrictions with permanent impending risk of hyperammonemia. Nevertheless, in most patients, metabolic aberrations persist after LT, especially low plasma citrulline levels, with questionable clinical impact. So far, little is known about these alterations and there is no consensus, whether l-citrulline substitution after LT improves patients' symptoms and outcomes. In this multicentre, retrospective, observational study of 24 patients who underwent LT for CPS1 (n = 11) or OTC (n = 13) deficiency, 25% did not receive l-citrulline or arginine substitution. Correlation analysis revealed no correlation between substitution dosage and citrulline levels (CPS1, p = 0.8 and OTC, p = 1). Arginine levels after liver transplantation were normal after LT independent of citrulline substitution. Native liver survival had no impact on mental impairment (p = 0.67). Regression analysis showed no correlation between l-citrulline substitution and failure to thrive (p = 0.611) or neurological outcome (p = 0.701). Peak ammonia had a significant effect on mental impairment (p = 0.017). Peak plasma ammonia levels correlate with mental impairment after LT in CPS1 and OTC deficiency. Growth and intellectual impairment after LT are not significantly associated with l-citrulline substitution.

• MeSH
• amoniak metabolismus   MeSH
• arginin terapeutické užití   MeSH
• citrulin MeSH
• hyperamonemie * farmakoterapie   MeSH
• karbamoylfosfát metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• karbamoylfosfátsynthasa (amoniak) metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nemoc z nedostatku ornithinkarbamoyltransferázy * chirurgie   MeSH
• ornithinkarbamoyltransferasa MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transplantace jater * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH

• MeSH
• fatální výsledek MeSH
• hospicová a paliativní ošetřovatelská péče MeSH
• informování rodičů MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• odmítnutí terapie pacientem * MeSH
• primární hyperoxalurie komplikace   terapie   MeSH
• prognóza MeSH
• progrese nemoci MeSH
• renální insuficience etiologie   MeSH
• sdílené rozhodování * MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH