• MeSH
• acetylcholin MeSH
• draslík fyziologie   MeSH
• kyselina askorbová analogy a deriváty   MeSH
• oxidace-redukce MeSH
• sodík fyziologie   MeSH
• žáby MeSH

• MeSH
• cvičení MeSH
• fyziologický stres MeSH
• imunitní systém fyziologie   patofyziologie   MeSH
• imunizace MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• probiotika aplikace a dávkování   MeSH
• tělesná námaha fyziologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Cathepsin D is an aspartic peptidase involved in cellular processes including proliferation and apoptosis and implicated in human pathologies such as cancer and neurodegeneration. Our knowledge about the relationship between proteolysis and bioactive sphingolipids is still very limited. Here, we describe a complex pattern of modulation of the peptidolytic activity of cathepsin D by sphingolipids. A panel of sphingolipid derivatives was screened in a FRET-based assay; these molecules demonstrated negative or positive modulation of cathepsin D peptidolytic activity, depending on the sphingolipid structure. Certain sphingosines and ceramides inhibited cathepsin D in the submicromolar range, and structural requirements for this inhibitory effect were evaluated. The interaction of cathepsin D with sphingolipids was also demonstrated by fluorescence polarization measurements and determined to follow a competitive inhibition mode. In contrast, monoester phosphosphingolipids, especially ceramide-1-phosphate, were identified as activators of cathepsin D peptidolytic activity at submicromolar concentrations. Thus, sphingolipids and phosphosphingolipids, known to be antagonistic in their cell-signaling functions, displayed opposite modulation of cathepsin D. Sphingolipid-based modulators of cathepsin D are potentially involved in the control of cathepsin D-dependent processes and might serve as a scaffold for the development of novel regulators of this therapeutic target.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• ceramidy chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• fluorescenční polarizace MeSH
• fosforylace MeSH
• kathepsin D chemie   metabolismus   MeSH
• kinetika MeSH
• lidé MeSH
• nádory enzymologie   patologie   MeSH
• proteolýza účinky léků   MeSH
• rezonanční přenos fluorescenční energie MeSH
• sfingosin chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

NMDA receptory společně s dalšími typy ionotropních glutamátových receptorů zprostředkovávají excitační synaptický přenos mezi neurony centrální nervové soustavy. Jejich nadměrná aktivace vede k excitotoxické smrti neuronů a podílí se tak na vzniku některých psychiatrických a neurologických onemocnění. Cílem tohoto článku je podat přehled o funkčních a molekulárních vlastnostech NMDA receptorů a ukázat na příkladu působení dvou farmakologických látek s různým mechanizmem působení – APV a memantinu, jaký vliv budou mít na fázicky a tonicky aktivované NMDA receptory.

NMDA receptors, together with other types of ionotropic glutamate receptors, mediate excitatory synaptic transmission between neurons in central nervous system. Over stimulation of these receptors leads to excitotoxic neurodegeneration and plays a role in pathogenesis of some psychiatric and neurological diseases. The aim of this paper is to review functional and molecular properties of NMDA receptors and to show how two pharmacologically active substances with different mechanisms of action (APV and memantine) affect phasic and tonic activity of NMDA receptors.

• MeSH
• chemické látky - účinky a užití MeSH
• excitační aminokyseliny MeSH
• glutamátové receptory účinky léků   MeSH
• iontové kanály MeSH
• memantin aplikace a dávkování   MeSH
• neurotoxické syndromy MeSH

Metastazující maligní melanom se řadí mezi nejobtížněji léčitelné diagnózy s mediánem přežití mezi 6 a 9 měsíci. Přežití 5 a více let se uvádí pouze v 1–2 % případů. Ročně umírá v ČR na melanom téměř 350 osob. Na první pohled se toto číslo nezdá dramatické, ale značně nabývá na významu při skutečnosti, že se jedná obvykle o jedince v produktivním věku. Dosavadním standardem léčby, který slouží k hodnocení účinnosti nových preparátů, je již 35 let dakarbazin, jehož léčebná odpověď se pohybuje v rozmezí 15–20 %. Výsledky klinických studií posledních dvou let zásadně změnily přístup k léčbě metastazujícího melanomu. Jako účinné se ukázaly dva směry, které jsou ve své biologické podstatě zcela odlišné: léčba imunomodulační zaměřená na aktivaci T-lymfocytů (a celého imunitního systému) a léčba cílená zaměřená na blokaci mutace genů v melanomu. Ipilimumab, monoklonální protilátka namířená proti antigenu CTLA-4, dokázal jako první molekula v historii statisticky signifikantně prodloužit celkové přežívání pacientů s metastazujícím melanomem.

Metastatic malignant melanoma is one of the cancers that are most difficult to treat, with a median survival ranging from six to nine months. The reported five-year or longer survival rates are 1-2 %. Melanoma accounts for nearly 350 deaths in the Czech Republic each year. At first sight, this number does not seem dramatic, but it becomes considerably more significant in the light of the fact that most deaths occur in the productive age group. Dacarbazine that has been the standard first-line therapy for 35 years and serves as a reference in testing novel drugs induces therapeutic response in 15-20 % of patients. The results of clinical trials obtained over the last two years have substantially changed the therapeutic approach to metastatic melanoma. Two therapeutic strategies differing in their biological nature have proved effective: immune modulation leading to activation of T-lymphocytes (and of the immune system in general) and therapy targeting the gene mutation in melanoma.

• Klíčová slova
• anti-CTLA-4, gen BRAF,
• MeSH
• antigen CTLA-4 imunologie   terapeutické užití   MeSH
• imunomodulace MeSH
• ipilimumab MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   imunologie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• monoklonální protilátky imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protilátky nádorové imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• záchranná terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cytokiny hrají klíčovou úlohu v komunikaci mezi buň kami imunitního systému a účastní se regulace jejich přísunu, diferenciace, modulace buněčných funkcí (aktivace/inhibice) a konečně regulují i pochody vedoucí k programované buněčné smrti pomocí apoptózy. U alergického zánětu je dysregulace cytokinových interakcí obzvláště důležitá. Nepřiměřená aktivace epiteliálních buněk a př irozených lymfoidních buněk u geneticky predisponovaných jedinců je zodpovědná za deviaci Th-buněk smě rem k Th2- nebo Th17-cytokinovým profilů m a akumulaci efektorových buněk, zejména mastocytů , eosinofilů nebo neutrofilů . Produkce cytokinů v místě alergické reakce může být potlačena glukokortikoidy a moderními antihistaminiky, ale nejúčinně jší imunomodulací je indukce T-regulačních buněk produkujících protizánětlivé cytokiny, ke které dochází u pacientů léčených alergenovou imunoterapií. S ohledem na současný pokrok v molekulární biologii představují perspektivní nástroj k léčbě pacientů rezistentních ke standardním terapeutickým postupům také zásahy proti individuálním cytokinům pomocí monoklonálních protilátek a rekombinantních solubilních receptorů.

Cytokines play a key role in communications of immune cells and are involved in regulation of cell trafficking, differentiation , modulation of cell functions (activation/inhibition) and finally regulate processes leading to programmed cell death by apoptosis. In allergi c inflammation, dysregulation of cytokine interactions is particularly important. Inappropriate activation of epithelial cells and innate immune cells by allergens in genetically predisposed subjects is responsible the deviation of Th cells responses into Th2 and Th17 cytokine profiles and accumulation of effector cells, particularly mast cells, eosinophils, and neutrophils. Cytokines produced in the site of allergic reaction may be downregulated by glucocorticosteroids and modern antihistaminics but the most effective immunomodulation is the induction of T regulatory cells producing antiinflammatory cytokines in patients treated by allergen immunotherapy. With respect to current progress in molecular biology , targeting of individual cytokines by monoclonal antibodies and recombinant soluble receptors represent new perspective tools to treat patients with allergic diseases resistent to standard therapeutical regimes.

• MeSH
• alergie * farmakoterapie   imunologie   terapie   MeSH
• biologická terapie trendy   MeSH
• CD4-pozitivní T-lymfocyty imunologie   účinky léků   MeSH
• cytokiny * imunologie   účinky léků   MeSH
• desenzibilizace imunologická MeSH
• imunomodulace MeSH
• lidé MeSH
• zánět imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přednášky MeSH

Navrhovaná studie řeší vzájemné vztahy mezi hladinami neuroaktivních steroidů a homocysteinu za fyziologických a patologických podmínek a vliv vnějších i vnitřních faktorů na enzymy zodpovědné za tvorbu neurosteroidů. Výsledky navrhované studie přispějík pochopení patogeneze některých autoimunitních, gonadálních a duševních onemocnění a na steroidech závislých kancerogenních stavů.; The proposed grant is studying the interactions between the levels of neuroactive steroids and homocysteine in physiological and pathological conditions and the influence of exogenous and endogenous factors on the activity of steroidogenic. The results of proposed study could help to understand the pathogenesis of some autoimmune, gonadal and nervous disorders, and some steroid-dependent cancers.

• MeSH
• GABA modulátory MeSH
• homocystein MeSH
• pregnenolon MeSH
• progesteronreduktasa MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu MeSH
• sulfatasy MeSH
• sulfotransferasy MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• endokrinologie
• biochemie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

This research was focused on a study of the binding properties of a series of cholinesterase reactivators compounds K075 (1), K027 (2) and inhibitors compounds K524, K009 and 7-MEOTA (3-5) with calf thymus DNA. The nature of the interactions between compounds 1-5 and DNA were studied using spectroscopic techniques (UV-vis, fluorescence spectroscopy and circular dichroism). The binding constants for complexes of cholinesterase modulators with DNA were determined from UV-vis spectroscopic titrations (K=0.5 × 10(4)-8.9 × 10(5)M(-1)). The ability of the prepared analogues to relax topoisomerase I was studied with electrophoretic techniques and it was proved that ligands 4 and 5 inhibited this enzyme at a concentration of 30 μM. The biological activity of the novel compounds was assessed through an examination of changes in cell cycle distribution, mitochondrial membrane potential and cellular viability. Inhibitors 3-5 exhibited a cytotoxic effect on HL-60 (human acute promyelocytic leukaemia) cell culture, demonstrated a tendency to affect mitochondrial physiology and viability, and also forced cells to accumulate in the G1/G0-phase of the cell cycle. The cholinesterase reactivators 1 and 2 were found relatively save from the point of view of DNA binding, whereas cholinesterase inhibitors 3-5 resulted as strong DNA binding agents that limit their plausible use.

• MeSH
• aktivátory enzymů chemie   metabolismus   toxicita   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   MeSH
• cholinesterasové inhibitory chemie   metabolismus   toxicita   MeSH
• cholinesterasy metabolismus   MeSH
• cirkulární dichroismus MeSH
• DNA-topoisomerasy I chemie   metabolismus   MeSH
• DNA chemie   metabolismus   MeSH
• HL-60 buňky MeSH
• lidé MeSH
• membránový potenciál mitochondrií účinky léků   MeSH
• skot MeSH
• termodynamika MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• skot MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Na II. neurologickej klinike LFUK v Bratislave sme spracovali a frekvenčnej analýze podrobili elektromyografické záznamy repetitívnej aktivity 19 pacientov s neurogénnym tetanickým syndrómom. Vypracovalo sa originálne technické a programové riešenie. Dospelo sa k nasledovným záverom: 1. Frekvenčné spektrum repetitívnej aktivity má najčastejšie tvar pozostávajúci z troch základných vrcholov v intervaloch 80-160 Hz, 200-300 Hz a 360-500 Hz, čo korešponduje s deskriptívnou podobou tetanických impulzov. 2. Najvyšší podiel frekvenčných zložiek signálu sa nachádza v rozmedzí 57-350 Hz, t.j. tieto zložky signálu sa podieľajú na tvorbe tetanických impulzov. 3. Priemerná hodnota frekvenčnej zložky s maximálnou amplitúdou je aproximatívne 126 Hz. Táto frekvencia najviac ovplyvňuje tvar impulzov. Podľa jestvujúcich štúdií frekvenčnej analýzy EMG záznamu leží frekvenčné spektrum normálnych akčných potenciálov motorických jednotiek v rozmedzí 100-200 Hz. Výskyt repetitívnej aktivity v podobnom frekvenčnom pásme nie je v rozpore s názormi na jej pôvod a podstatu. Jednotlivé zložky repetitívnej aktivity sú normálne akčné potenciály, ktoré nadobudli tendenciu k zhlukovaniu, t-j. k tvorbe typických dupletov, tripletov až multipletov. Relatívna stabilita frekvenčného pásma výskytu repetitívnych výbojov a relatívna inertnosť ich tvaru opäť nastolila problém ich genézy. Možno predpokladať existenciu spätnoväzbových generátorov tejto aktivity nachádzajúcich sa vo vyšších etážach nervového systému, ktoré modulujú charakter repetitívnej aktivity. Samotné výboje tvoriace repetitívnu aktivitu sa generujú na úrovni periférneho motoneurónu.

At the Second Neurological Clinic of the Medical Faculty, Comenius University Bratislava the authors elaborated and subjected to frequency analysis electromyographic records of repetitive activity of 19 patients suffering from neurogenic tetanic syndrome. They elaborated an original technical and programme solution of the problem. The following conclusions were reached: 1. The frequency spectrum of repetitive activity is usually characterized by three basic peaks at intervals 80-160 Hz, 200-300 Hz and 360-500 Hz which corresponds to the descriptive appearance of tetanic impulses. 2. The highest ratio of frequency components of the signal is within the interval from 57-350 Hz, i.e. these components participate in the formation of tetanic impulses. 3. The mean value of the frequency component with a maximal amplitude is approximately 126 Hz. This frequency has the greatest influence on the shape of impulses. According to available studies of frequency analysis of EMG records the frequency of impulses. According to available studies of frequency analysis of EMG records the frequency spectrum of normal action potentials of motor units is within the range of 100-200 Hz. The occurrence of repetitive activity in a similar frequency zone is not at variance with views on its origin and essence. Individual components of repetitive activity are normal action potentials which have an aggregating tendency, i.e. the formation of typical duplets, triplets and multiplets. The relative stability of the frequency zone of repetitive discharges and relative inertness of their shape brought up the problems of their genesis. The existence of feedback generators of this activity may be assumed at higher levels of the nervous system which modulate the character of repetitive activity. The discharges themselves which form the repetitive activity are generated at the level of the peripheral motor neurone.

• MeSH
• elektromyografie MeSH
• lidé MeSH
• syndrom MeSH
• tetanie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• stres a imunitný systém, fyzická aktivita, NK bunky a ich funkcia, imunosupresia, infekcie horných dýchacích ciest, imunostimulačné preparáty, beta-glutan,
• MeSH
• buňky NK imunologie   MeSH
• fyziologický stres imunologie   MeSH
• glukany imunologie   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory imunologie   terapeutické užití   MeSH
• infekce dýchací soustavy imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• pohybová aktivita imunologie   MeSH
• psychický stres imunologie   MeSH
• sporty MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH