• MeSH
• chromozom X patologie   MeSH
• chromozomální aberace diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• hypofosfatemie farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• kojenec MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• rachitida farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Caspases are proteases traditionally associated with inflammation and cell death. Recently, they have also been shown to modulate cell proliferation and differentiation. The aim of the current research was to search for osteogenic molecules affected by caspase inhibition and to specify the individual caspases critical for these effects with a focus on proapoptotic caspases: caspase-2, -3, -6, -7, -8 and -9. Along with osteocalcin (Ocn), general caspase inhibition significantly decreased the expression of the Phex gene in differentiated MC3T3-E1 cells. The inhibition of individual caspases indicated that caspase-8 is a major contributor to the modification of Ocn and Phex expression. Caspase-2 and-6 had effects on Ocn and caspase-6 had an effect on Phex. These data confirm and expand the current knowledge about the nonapoptotic roles of caspases and the effect of their pharmacological inhibition on the osteogenic potential of osteoblastic cells.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• inhibitory kaspas farmakologie   MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• neutrální endopeptidasa regulující fosfáty metabolismus   MeSH
• osteoblasty cytologie   metabolismus   MeSH
• osteogeneze účinky léků   MeSH
• osteokalcin metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

X-viazaná hypofosfatémia (XLH) je najčastejšia hereditárna hypofosfatémia s prevalenciou 1/20 000. Ochorenie postihuje rovnako obidve pohlavia. XLH sa manifestuje v detstve s typickými klinickými prejavmi rachitídy, ako je krátka postava, bolesti kostí a deformity skeletu. Ochorenie je charakterizované laboratórnym nálezom chronickej hypofosfatémie, normokalciémie a normálnymi a/alebo iba mierne zvýšenými koncentráciami PTH. Príčinou XLH je mutácia PHEX génu (fosfát regulujúca endopeptidáza). Mutácie PHEX génu vedú k signifikantne zvýšenej cirkulujúcej koncentrácií FGF23, ktorý je regulačný hormón (fosfatonín), čo má za následok zníženú tubulárnu reabsorpciu fosfátov a poruchu mineralizácie kostí. Konvenčná liečba suplementáciou fosforom a kalcitriolom môže byť u niektorých jedincov sčasti účinná, ale má významné vedľajšie účinky. Dnes je už dostupná cielená patogenetická liečba monoklonálnou protilátkou (burosumab), ktorá viaže nadbytok FGF-23 v cirkulácií a tým priamo zasahuje do patogenetického mechanizmu ochorenia. V článku sú opísané vzácne prípady 2 detí s X-viazanou hypofosfatemickou rachitídou úspešne liečených burosumabom.

X-linked hypophosphataemia (XLH) is the most common hereditary hypophosphataemia with a prevalence of 1:20,000. The disease affects both sexes equally. XLH is manifested in childhood with typical clinical signs of rickets such as short stature, bone pain and skeletal deformities. The disease is characterized by the laboratory finding of chronic hypophosphatemia, normocalcemia and normal and/or only slightly elevated PTH. The cause of XLH is a mutation in the PHEX gene (phosphate regulating endopeptitase). Mutations in the PHEX gene lead to significantly increased circulating concentrations of FGF23, a regulatory hormone (phosphatonin), resulting in decreased tubular phosphate reabsorption and impaired bone mineralization. Conventional treatment with phosphorus and calcitriol supplementation may be partially effective in some individuals, but has significant side effects. Targeted pathogenetic treatment with a monoclonal antibody (burosumab) is now available, which binds excess FGF-23 in the circulation and thus directly interferes with the pathogenetic mechanism of the disease. We describe two rare cases of X-linked hypophosphatemic rickets successfully treated with burosumab.

• Klíčová slova
• Burosumab,
• MeSH
• dolní končetina patofyziologie   MeSH
• familiární hypofosfatemická rachitida * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• fibroblastový růstový faktor 23 antagonisté a inhibitory   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

X‑vázaná hypofosfatemie, patřící mezi křivice rezistentní na vitamin D, je onemocnění, které může vést ke kostním defor‑ mitám, zhoršení růstu a zhoršení kvality života. Diagnostika je klinická, laboratorní, radiologická a genetická. Na kazuisti‑ kách tří členů jedné rodiny je ukázáno, že i při stejné mutaci PHEX může být výrazně variabilní expresivita onemocnění.

X-linked hypophosphataemia, a vitamin D-resistant rickets, is a disease that can lead to bone deformities, impaired growth, and poor quality of life. The diagnosis is based on clinical, laboratory, radiological and genetic findings. The case reports of three mem‑ bers of one family show that even with the same PHEX mutation, the expressiveness of the disease can be significantly variable.

• Klíčová slova
• konvenční léčba, burosumab, alfakalcidol,
• MeSH
• aplikace orální MeSH
• cholekalciferol aplikace a dávkování   MeSH
• dítě MeSH
• dolní končetina diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• familiární hypofosfatemická rachitida * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• fosfáty aplikace a dávkování   MeSH
• fosfor krev   MeSH
• genua valga MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace účinky léků   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• inhibitory kostní resorpce aplikace a dávkování   MeSH
• kalcitriol aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• neprospívání etiologie   farmakoterapie   MeSH
• osteomalacie diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• poruchy růstu etiologie   farmakoterapie   MeSH
• růstový hormon aplikace a dávkování   nedostatek   MeSH
• sourozenci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

X- vázaná hypofosfatemie (XLH) je chronické, progresivní onemocnění a nejběžnější forma vrozené hypofosfatemické kři‑ vice (ztráty fosforu, P) způsobené mutací v genu PHEX. Onemocnění se nejčastěji projevuje v dětství deformacemi dolních končetin a malým vzrůstem. Diagnostika onemocnění je často opožděná vzhledem ke vzácnému výskytu onemocnění. Včasná konvenční terapie, která zahrnuje substituci fosforu a podávání aktivní formy D vitaminu, zlepšuje růst a hojení rachitidy, ale u významné části pacientů je neúspěšná a má až v 60 % závažné nežádoucí účinky na ledviny. Uvádíme případ chlapce s XLH, u něhož se vyskytly komplikace konvenční léčby – hyperkalciurie a nefrokalcinóza s rozvojem chronického onemocnění ledvin, sekundární hyperpartyreóza a rovněž vzácně se vyskytující kardiovaskulární postižení.

XLH is a chronic, progressive disorder of renal phosphate (P) wasting and the most common form of heritable hypophos‑ phatemic rickets. XLH is caused by a loss‑of‑function mutation in the PHEX gene. XLH patients most commonly present themselves in childhood with bowing deformities of the legs and small stature. Because of its rarity, the diagnosis and specific treatment of XLH are frequently delayed. The early conventional therapy includes phosphate and active form of D vitamin and improves growth and rickets healing, however in a substantial proportion of patient it is unsuccessful and has adverse effects on kidney, which has been reported in 60% of patients with XLH. We report a boy with XLH and many adverse effects of conventional therapy – hypercalciuria and nephrocalcinosis with progression to chronic kidney disease, secondary hyperparathyroidism and also rare cardiovascular disease.

• Klíčová slova
• konvenční léčba,
• MeSH
• adherence pacienta MeSH
• dítě MeSH
• dysfunkce levé srdeční komory diagnóza   MeSH
• familiární hypofosfatemická rachitida * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   terapie   MeSH
• fosfáty aplikace a dávkování   MeSH
• fosfor krev   MeSH
• hyperkalciurie diagnóza   MeSH
• hyperparatyreóza diagnóza   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• ledviny diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nefrokalcinóza diagnóza   MeSH
• růst MeSH
• statistika jako téma MeSH
• vitamin D aplikace a dávkování   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Rachitis (křivice) je definována jako porucha mineralizace rostoucí kosti. Jejím histomorfometrickým korelátem je nedostatečná tvorba hydroxyapatitu s následnou apoptózou hypertrofických chondrocytů. Patogeneticky rozlišujeme dvě základní skupiny rachitid: kalcipenické, které vznikají v důsledku nedostatku vápníku a/nebo působení vitaminu D, a fosfopenické (hypofosfatemické), které vznikají snížením zpětné resorpce fosfátů v proximálních tubulech ledvin z různých příčin. Nejčastější fosfopenickou rachitidou je X-vázaná hypofosfatemie (X-linked hypophosphatemia, XLH). Onemocnění je způsobeno patogenní variantou genu pro fosfát regulující neutrální endopeptidázu na chromosomu X (phosphate-regulating neutral endopeptidase, X-linked, PHEX), který kóduje stejnojmenný protein. Deficit této endopeptidázy narušuje degradaci fibroblastového růstového faktoru 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23), který má výrazné fosfaturické účinky. Standardní terapie spočívá v celoživotním podávání fosfátů ve formě roztoku podávaného perorálně společně s kalcitriolem, který potencuje resorpci fosfátů ze střeva. Tato léčba je však nedostatečně účinná pro významnou část pacientů, navíc vykazuje nepříjemné nežádoucí účinky. Zásadní změnu pro pacienty s XLH přináší monoklonální protilátka proti FGF23 s generickým názvem burosumab schválená pro užití v indikaci XLH v roce 2018. Klinické studie ukazují vynikající výsledky stran hojení rachitických změn, zvýšení fosfatemie a snížení koncentrace alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP). Zásadní je též významný terapeutický vliv na deformity dolních končetin. Tato publikace poskytuje souhrnnou informaci o patofyziologii XLH a možnostech aktuální terapie.

Rickets is a group of disorders characterized by impaired mineralization of the growing skeleton. Histomorphometric basis of rickets is insufficient formation of hydroxyapatite followed by apoptosis of hypertrophic chondrocytes. There are two types of rickets: calcipenic caused by the lack of calcium and vitamin D activity, and phosphopenic developed due to impaired phosphate resorption in proximal tubules of the kidney. X-linked hypophosphatemia (XLH) is the most common type of phosphopenic rickets. XLH is caused by a pathogenic variant in the PHEX gene encoding the PHEX protein (phosphate-regulative endopeptidase X-linked). Lack of this endopeptidase disrupt degradation of the fibroblast growth factor 23 (FGF23), an important phosphaturic agent. Life-long treatment with phosphate and vitamin D is required as a conventional therapy. This approach is however frequently characterized by unpleasant adverse events and is not effective in significant proportion of patients. Significant change in treatment of XLH brought the approval of burosumab (monoclonal antibody against FGF23) by regulatory authorities in 2018. Randomized controlled trials have confirmed great potential of burosumab for rickets healing, phosphate normalization, ALP decrease and long bones deformities correction. This publication summarizes current knowledge on pathophysiology and treatment of XLH.

• Klíčová slova
• Burosumab,
• MeSH
• dítě MeSH
• hypofosfatemická rachitida * diagnóza   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• hypofosfatemie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Hypofosfatemická křivice vázaná na chromosom X je způsobena mutacemi genu pro transmembránovou endopeptidázu na chromosomu X (gen PHEX). Tento stav má za následek nadbytek růstového faktoru fibroblastů 23 (FGF23), což vede ke ztrátě fosfátu do moči a k potlačení aktivity 1α-hydroxylázy. Při chronické hypofosfatemii je poškozena mineralizace kostní hmoty, v rostoucím dětském skeletu vzniká křivice, u dospělých osteomalacie. Konvenční léčba sestává z podávání aktivní formy vitaminu D a suplementace fosfátu ve více denních dávkách. Tato terapie může zlepšit příznaky choroby, ale normální fosfatemie a kontroly onemocnění při ní dosaženo není. V současné době se objevuje nová možnost léčby - burosumab, což je plně humánní rekombinantní monoklonální protilátka proti FGF23. Ruší jeho fosfaturické účinky a podporou tvorby kalcitriolu zvyšuje absorpci fosfátu ze střeva. Dochází tak k obnově homeostázy fosforu.

X-linked hypophosphatemia is caused by mutations in transmembrane endopeptidase gene on the X chromosome (PHEX gene). This situation results in fibroblast growth factor 23 (FGF23) excess, leading to renal phosphate wasting and 1α-hydroxylase suppression. Chronic hypophosphatemia causes impaired bone mineralization and rickets in children's growing skeleton (osteomalacia in adults). Conventional therapy consists of active vitamin D and supplementation of phosphate in multiple oral doses per day. This therapy is asociated with some improvement in clinical symptoms but not normal phosphatemia and the disease is insufficiently controlled. At present time, the new therapeutic option is introduced: burosumab is fully human monoclonal recombinant antibody against FGF23. Burosumab binds to FGF23 with inactivation its phosphaturic effect. Increased calcitriol formation stimulates phosphate gut absorption. Phosphate homeostasis could be restored.

• Klíčová slova
• burosumab, konvenční léčba,
• MeSH
• dítě MeSH
• familiární hypofosfatemická rachitida * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• fibroblastové růstové faktory antagonisté a inhibitory   fyziologie   metabolismus   MeSH
• fibroblastový růstový faktor 23 MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

INTRODUCTION: Zellweger spectrum disorders (ZSDs) are characterized by a failure in peroxisome formation, caused by autosomal recessive mutations in different PEX genes. At least some of the progressive and irreversible clinical abnormalities in patients with a ZSD, particularly liver dysfunction, are likely caused by the accumulation of toxic bile acid intermediates. We investigated whether cholic acid supplementation can suppress bile acid synthesis, reduce accumulation of toxic bile acid intermediates and improve liver function in these patients. METHODS: An open label, pretest-posttest design study was conducted including 19 patients with a ZSD. Participants were followed longitudinally during a period of 2.5 years prior to the start of the intervention. Subsequently, all patients received oral cholic acid and were followed during 9 months of treatment. Bile acids, peroxisomal metabolites, liver function and liver stiffness were measured at baseline and 4, 12 and 36 weeks after start of cholic acid treatment. RESULTS: During cholic acid treatment, bile acid synthesis decreased in the majority of patients. Reduced levels of bile acid intermediates were found in plasma and excretion of bile acid intermediates in urine was diminished. In patients with advanced liver disease (n = 4), cholic acid treatment resulted in increased levels of plasma transaminases, bilirubin and cholic acid with only a minor reduction in bile acid intermediates. CONCLUSIONS: Oral cholic acid therapy can be used in the majority of patients with a ZSD, leading to at least partial suppression of bile acid synthesis. However, caution is needed in patients with advanced liver disease due to possible hepatotoxic effects.

• MeSH
• bilirubin krev   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• játra metabolismus   MeSH
• kyselina cholová krev   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• longitudinální studie MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nemoci jater farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• neutrální endopeptidasa regulující fosfáty metabolismus   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• transaminasy krev   MeSH
• Zellwegerův syndrom krev   farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• žlučové kyseliny a soli metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• křivice, PHEX, FGF23,
• MeSH
• dědičnost MeSH
• dítě MeSH
• fosfáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• hypofosfatemie genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• předškolní dítě MeSH
• rachitida * diagnóza   etiologie   metabolismus   patologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• vitamin D biosyntéza   MeSH
• vývojové poruchy u dětí MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Caspases, well-known players in apoptosis or inflammation, appear to have roles also in other processes such as cell differentiation. Caspase-3, in particular, was recently demonstrated to have non-apoptotic functions in osteogenesis. However, the molecular pathways involved are not yet known. Therefore, we used osteogenic PCR arrays to provide a comprehensive screening of possible interactions of caspases in general and specifically of caspase-3 in osteogenic networks. Embryonic micromass cultures derived from mouse forelimbs were established and pharmacological fluoromethylketone (FMK) inhibitors applied. Alterations were observed in expression of several genes after caspase inhibition (Bmp1, Bmp5, Bmp6, Col10a1, Col2a1, Comp, Egf, Fgfr2, Gli1, Igf1, Nog, Phex, Sox9, Spp1). The list suggests molecular interactions of caspases and osteogenic molecules and creates a background for further temporospatial and functional studies.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• buněčná diferenciace účinky léků   MeSH
• chondrogeneze účinky léků   MeSH
• inhibitory kaspas aplikace a dávkování   MeSH
• kaspasa 3 genetika   metabolismus   MeSH
• mezenchymální kmenové buňky účinky léků   MeSH
• myši MeSH
• osteogeneze účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH