Projekt PROFICIO zahrnuje 20 klinických studií hodnotících účinek evolokumabu na výskyt kardiovaskulárních onemocnění včetně jeho bezpečnostního profilu a tolerance. Většina zařazených studií sleduje průměrné procentuální snížení koncentrací LDL-cholesterolu za 10 a 12 týdnů podávání evolokumabu ve srovnání se vstupními hodnotami. První výsledky byly prezentovány na přelomu srpna a září 2015 na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Londýně. Do této subanalýzy bylo zařazeno 3 146 pacientů, kteří absolvovali jednu z vybraných studií 3. fáze klinického zkoušení a kterým byl evolokumab podáván v dávce 140 mg s.c. 1krát za 2 týdny nebo 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny. Hodnoty LDL-cholesterolu se po evolokumabu snížily v jednotlivých studiích o 56,5–74,9 % ve srovnání s placebem a o 36,9–44,9 % oproti ezetimibu. Výskyt nežádoucích účinků se nelišil od skupiny užívající placebo. Klíčová slova: evolokumab – projekt PROFICIO – LDL-cholesterol – kardiovaskulární riziko

The PROFICIO project includes 20 clinical studies evaluating the effect of evolocumab on the incidence of cardio­vascular disease including its safety profile and tolerance. Most of the included studies follow the average proportional decrease of LDL-cholesterol concentrations over 10 and 12 weeks of administering evolocumab as compared to the input values. The first results were announced at the congress of the European Society of Cardiology (ESC) in London at the end of August and beginning of September 2015. This subanalysis comprised 3146 patients, who underwent one of the selected studies of phase 3 clinical testing and who were administered a dose of 140 mg s.c. evolocumab once in 2 weeks, or 420 mg s.c. once in 4 weeks. LDL-cholesterol levels decreased after evolocumab by 56.5 – 74.9% in the individual studies as compared to placebo and by 36.9 – 44.9% compared to ezetimib. The incidence of adverse effects did not differ from the group which used placebo. Key words: evolocumab – PROFICIO project – LDL-cholesterol – cardiovascular risk

• Klíčová slova
• evolocumab,
• MeSH
• analýza podle původního léčebného záměru statistika a číselné údaje   MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• injekce subkutánní MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• LDL-cholesterol krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• serinové endopeptidasy MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Přibližně před deseti lety byl objeven nový protein označený jako proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9 – PCSK9, který významně ovlivňuje sérové koncentrace LDL cholesterolu. Ve velmi krátké době výzkum vyústil v přípravu specifických monoklonálních protilátek blokujících tento protein. Evolo-cumab je jednou z prvních dostupných humánních monoklonálních protilátek proti PCSK9. V důsledku blokády se zvyšuje počet recirkulujících LDL receptorů na povrchu hepatocytu, což vede k poklesu hodnot LDL cholesterolu (i dalších aterogenních lipidů) v séru o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými způsoby léčby. Bezpečnost a účinnost evolocumabu je testována v rozsáhlém výzkumném programu PROFICIO. Tato nová tera-peutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolemií nebo s intolerancí statinů a do budoucna možná i pro další pacienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří nedosahují cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy.

Some 10 years ago, a novel protein called proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9, was described, profoundly affecting the serum concentrations of LDL cholesterol. Within a very short time, this knowledge has led to the preparation of specific monoclonal antibodies blocking this protein. Evolocumab is one of the first available human monoclonal antibodies against PCSK9. As a result of the blockade, the number of re circulating LDL receptors on the surface of hepatocytes increases, leading to the drop in the serum concentrations of LDL cholesterol (and other atherogenic lipids) by 50–70%, i.e. to an effect not achievable by any other known treatment modalities. The effectiveness and safety of evolocumab is being tested in a large scientific program called PROFICIO. This novel therapeutic option brings hope to hard to treat patients with familial hyper­cholesterolemia or statin intolerance and, in future, possibly to other patients with very high or high cardiovascular risk not achieving their LDL cholesterol targets with more common therapy.

• Klíčová slova
• evolocumab, PCSK9, PROFICIO,
• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• hodnocení léčiv statistika a číselné údaje   MeSH
• hodnocení rizik statistika a číselné údaje   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   terapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• LDL-cholesterol * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy farmakologie   fyziologie   genetika   MeSH
• serinové endopeptidasy farmakologie   fyziologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Súčasné štandardy prevencie kardio-cerebrovaskulárnych ochorení zdôrazňujú dôležitosť dosahovania cieľových hodnôt pre LDL cholesterol. Liečbou prvej línie v sekundárnej prevencii, ale aj primárnej prevencii sú statíny so širokou škálou dôkazov. Napriek všetkému statíny v klinickej praxi nedokážu splniť všetky ciele. Nie je preto div, že v oblasti hypolipidemík stále dochádza k vývoju nových medikamentov. Najnovším prísľubom pre vysokorizikových pacientov (s vysokým alebo veľmi vysokým KV rizikom, s homozygotnou alebo heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie, netolerujúcich statíny alebo vyššie dávky statínov) sú humánne monoklonálne protilátky proti PCSK 9 (proproteínkonvertáza subtilisin/kexin typ 9). Výsledky klinických štúdií z rozsiahlych programov sú prelomové. Ich význam je porovnateľný s významom výsledkov štúdie 4S so simvastatínom, ktorá ako prvá v roku 1994 preukázala benefit statínov v sekundárnej prevencii. Napriek všetkému entuziazmu si budeme musieť počkať na výsledky dlhodobých štúdií zameraných na KV endpointy (FOURIER, ODYSSEY – Outcomes a SPIRE), ktoré by mali byť k dispozícii koncom roku 2017 a začiatkom roka 2018.

First-line therapy in secondary prevention and also in primary prevention are statins with wide range of evidence. The current standards for the prevention of cardio-cerebrovascular diseases emphasize the importance of achieving target levels for LDL--cholesterol. Despite everything statins in clinical practice can not meet all the goals. It is therefore no wonder that in the lipid-lowering agents still evolve new medication. The latest promise for high-risk patients (with high or very high cardiovascular risk, with homozygous or heterozygous familial hypercholesterolaemia, intolerant of statins or higher doses of statins) are human monoclonal antibodies against PCSK 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). The results of clinical trials from large-scale programs are groundbreaking. Their importance is comparable to the results of 4S study with simvastatin, which was the first in 1994 demonstrated the benefit of statins in secondary prevention. Despite all this enthusiasm, however, we have to wait for the results of long-term cardiovascular endopoints studies (FOURIER, ODYSSEY-Outcomes and SPIRE), which should be available in late 2017 and early 2018 respectively.

Přibližně před deseti lety byl objeven nový protein označený proprotein konvertáza subtilisin kexin 9 (PCSK9) významně ovlivňující hladiny sérového LDL cholesterolu. Ve velmi krátké době výzkum vyústil v přípravu specifických monoklonálních protilátek blokujících tento protein. Evolokumab je jednou z prvních dostupných humánních monoklonálních protilátek proti PCSK9. Blokáda PCSK9 vede ke zvýšení počtu recirkulujících LDL receptorů na povrchu hepatocytu a k poklesu LDL cholesterolu (i dalších aterogenních lipidů) v séru o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými terapiemi. Bezpečnost a účinnost evolokumabu je testována v rozsáhlém výzkumném programu PROFICIO. Tato nová terapeutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolemií nebo intolerancí statinů a do budoucna možná i pro další pa­cienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem nedosahující cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy. Klíčová slova: kardiovaskulární riziko – LDL cholesterol – evolokumab – PCSK9 – monoklonální protilátky

About 10 years ago a new protein – proprotein subtilisin kexin convertase 9 (PCSK9) – was discovered as another mechanism determining plasma LDL‑cholesterol levels. Therapeutic targeting of the protein using monoclonal antibodies has followed shortly after its discovery. Inhibition of PCSK9 results in a marked increase of recirculating LDL‑receptor protein expression on the surface of hepatocytes with a consequent decrease of LDL‑cholesterol (and other atherogenic lipids) in the plasma. Evolocumab is a fully human monoclonal antibody against PCSK9. Its lipid lowering effect is significant and reaches 50–70% additional LDL‑c lowering when added to standard therapies. Evolocumab is being tested in a large research programme PROFICIO. This new therapeutic option represents a new hope for difficult‑to‑treat patients with familial hypercholesterolemia or with statin intolerance. In the near future we may anticipate its use also in patients with high and very high cardiovascular risk and inadequately controlled LDL‑cholesterol levels. Keywords: cardiovascular risk – LDL‑cholesterol – evolocumab – PCKS9 – monoclonal antibodies

• Klíčová slova
• evolokumab,
• MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• injekce subkutánní MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy fyziologie   účinky léků   MeSH
• serinové endopeptidasy fyziologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

V primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění je stále velký potenciál ke zlepšení, včetně dosažení cílových hodnot lipidů. Velkou naději na zlepšení přináší nová skupina hypolipidemik – inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy pro subtilizin/kexin typu 9). Jedním z jejích představitelů je evolocumab – humánní monoklonální protilátka, která zabraňuje odbourávání receptorů pro LDL-cholesterol na povrchu jaterních buněk. Zvýšený počet LDL-receptorů vede ke zvýšené clearance LDL-cholesterolu, a tím k výraznému snižování plazmatických koncentrací LDL-cholesterolu (v průměru o 60 %). Evolocumab (přípravek Repatha) se aplikuje subkutánně v dávce 140 mg 2x mě­ síčně nebo 420 mg 1x měsíčně. Bude indikován u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (nebo i smíšenou dyslipidemií), u kterých nelze běžně dostupnými hypolipidemiky dosáhnout cílových hodnot LDLcholesterolu. Může být přidán k ostatním hypolipidemikům, nebo indikován samostatně u pacientů, kteří nesnášejí statiny. Na základě všech dosud provedených studií s evolocumabem, včetně projektu PROFICIO i programu OSLER, lze konstatovat, že výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem a že léčba je dobře snášena a je bezpečná. Výsledky právě probíhajících dlouhodobých studií by měly ukázat, zda léčba evolocumabem bude kardioprotektivní, jak lze předpokládat, a zda se v dlouhodobém horizontu neobjeví neočekávané nežádoucí vedlejší účinky léku nebo následky velmi nízké koncentrace cholesterolu v krvi.

There is a major remainig potential to improve the quality of primary and secondary cardiovascular prevention including achievement of the recommended lipid levels. New lipid modifying drugs PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9) inhibitors seem to be a great chance for that improvement. Evolocumab represents one of PCSK9 inhibitors; it is a human monoclonal antibody that inhibits the interaction between the enzyme PCSK9 and LDL receptors and that is why number of LDL receptors enhances on the hepatocytes surface and plasma LDL-C concentration significantly decreases (in average about 60%). Agent Repatha is administered subcutaneously in dose 140 mg twice a month or 420 mg once a month. It is applicable in patients with severe hypercholesterolemia and/or in mixed dyslipidemia, in which current lipid modifying therapy is not successful. Repatha may be added to the usual lipid modifying drugs or may be used as monotherapy in statin intolerant patients. On the background of all clinical studies including PROFICIO Project and OSLER Program is known, that evolocumab side effects are comparable with placebo and the evolocumab therapy seems to be safe and well tolerated. Results of the long term ongoing studies are on the way and let´s hope that the expected evolocumab cardioprotectivity will be assessed. Also new unexpected side effects as impacts of long term Evolocumab therapy or very low plasma LDL-C level achievement may occure.

• Klíčová slova
• evolocumab,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika MeSH
• kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• proproteinkonvertasy * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• evolocumab, Repatha, studie STEP, studie PROFICIO, statinová intolerance, statinová myopatie,
• MeSH
• adherence pacienta MeSH
• biologická terapie * MeSH
• dospělí MeSH
• dyslipidemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• hypolipidemika terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * etiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• mladiství MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• myalgie chemicky indukované   MeSH
• nemoci svalů farmakoterapie   chemicky indukované   patofyziologie   MeSH
• proproteinkonvertasy antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rizikové faktory MeSH
• statiny * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tolerance léku MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH