Východiska: Pro správnou funkci imunitního systému je důležitá souhra mezi inhibičními a stimulačními mechanizmy, které jednak chrání organizmus před cizorodými mikroorganizmy a látkami z vnějšího prostředí, ale také brání zdravou tkáň před případnými poškozujícími útoky imunitního systému. Inhibiční mechanizmy jsou tedy nepostradatelnou složkou imunitního systému podílející se na jeho správné funkci. Nádorové buňky však mohou inhibiční mechanizmy zneužít k úniku před imunitní reakcí a tím podpořit vznik a rozvoj nádorového onemocnění. Proto je tedy za jednu z charakteristik nádorových buněk považovaná schopnost vyhnout se imunitnímu dozoru. Imunoterapie je léčebným postupem, v průběhu kterého dochází ke stimulaci imunitního systému. Za efektivní a specifické imunoterapeutické cíle jsou považovány kontrolní body imunitní reakce. V posledních letech je značná pozornost věnována inhibiční dráze PD-1/PD-L1, tj. dráze programované buněčné smrti. Blokádou PD-1/PD-L1 dochází k utlumení inhibičního signálu, k obnovení účinnosti imunitních mechanizmů a ke zvýšení protinádorové aktivity. Protilátky blokující receptor PD-1 a jeho ligand PD-L1 jsou již poměrně úspěšně klinicky využívány. Přesto je stále velmi důležité vést výzkum se zaměřením na objasnění mechanizmu této dráhy, na nalezení faktorů významně ovlivňujících její aktivitu a na popis variability této dráhy vycházející z různorodosti nádorového prostředí. Získané výsledky lze poté využít k dosažení maximálního protinádorového účinku inhibicí osy PD-1/PD-L1. Cíl: Cílem tohoto článku je shrnout dosavadní poznatky o PD-1/PD-L1 signální dráze a prodiskutovat její úlohu v protinádorové imunitní odpovědi.
Background: Correct function of the immune system depends on close cooperation between stimulation and inhibition signals, which protect an organism from outside microorganisms and other agents, but also protects healthy tissues against possible self-destructing attacks of the immune system. However, the inhibitory mechanisms can be abused by cancer cells that evade immune responses and, in fact, they help develop cancer. Therefore, one of the characteristics of cancer cells is the ability to evade immune recognition. Immunotherapy is a treatment method that stimulates the immune system to fight cancer. The checkpoints of the immune system can be considered as effective and specific therapeutic targets. Programmed cell death signaling pathway (PD-1/PD-L1) is one of the most discussed inhibition pathways in recent years. Blockage of PD-1/PD-L1 interaction restores mechanisms of immune response and increases antitumor immune activity. Monoclonal antibodies blocking PD-1 receptor or its ligand PD-L1 have already shown clinical efficacy. However, it is important to carry out research to explore the mechanisms of PD-1/PD-L1 pathway to find new factors, which influence its activity and, of course, to illuminate the variability of this pathway which naturally originates in the diversity of the tumor milieu. Obtained results could be utilized to achieve maximal anticancer effect after inhibition of PD-1/PD-L1 signaling pathway useful in clinical practice. Aim: The aim of the article is to summarize current knowledge about PD-1/PD-L1 signaling pathway and to discuss its role in antitumor immune response.
- MeSH
- B7-H1 Antigen * antagonists & inhibitors physiology MeSH
- Programmed Cell Death 1 Receptor * antagonists & inhibitors physiology MeSH
- Cell Death MeSH
- Immune System Phenomena physiology MeSH
- Humans MeSH
- Neoplasms pathology MeSH
- Antineoplastic Agents classification therapeutic use MeSH
- Gene Expression Regulation, Neoplastic physiology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Následující kazuistika pojednává o přínosech a potenciálních rizicích jedné z nejmodernějších léčebných modalit, které v klinické onkologii máme k dispozici. Imunoterapie cílená na kontrolní body imunitní reakce dokáže zejména ve dvojkombinaci dosáhnout významné a trvalé léčebné odpovědi u poměrně vysokého procenta pacientů. Tyto impozantní terapeutické výsledky však nejsou bez nežádoucích účinků. Rizikovější stran vývoje toxicity a dávkově dependentní je použití molekuly cílící na receptor CTLA-4. Méně případů autoimunitních reakcí potom pozorujeme při použití anti-PD-1 monoklonálních protilátek, a ještě méně při užití anti-PD-LI monoklonálních protilátek. Jak víme již z mnoha klinických studií, autoimunitně podmíněné nežádoucí účinky imunoterapie jsou většinou spojeny i s léčebným efektem. Přesně tento kauzální důkaz nám bude demonstrovat náš kazuistický případ.
The following case report discusses the benefits and potential risks of one of the most modern treatment modalities available to us in clinical oncology. Immunotherapy targeted at control points of the immune response can achieve a significant and lasting therapeutic response in a relatively high percentage of patients, especially in a double combination. However, these impressive therapeutic results are not without side effects. The use of a molecule targeting the CTLA-4 receptor is riskier for the development of toxicity and is dose-dependent. Fewer cases of autoimmune reactions are then observed with the use of anti-PD-1 monoclonal antibodies and even less with the use of anti-PD-LI monoclonal antibodies. As we already know from many clinical studies, autoimmune-related adverse effects of immunotherapy are mostly associated with the therapeutic effect. The following case study shows exactly this causal evidence.
- MeSH
- Carcinoma, Bronchogenic * diagnosis drug therapy classification MeSH
- Molecular Mechanisms of Pharmacological Action MeSH
- Immunotherapy methods MeSH
- Immune Checkpoint Inhibitors * pharmacology classification therapeutic use MeSH
- Ipilimumab pharmacology therapeutic use MeSH
- Carboplatin pharmacology therapeutic use MeSH
- Clinical Studies as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions classification MeSH
- Nivolumab pharmacology therapeutic use MeSH
- Paclitaxel pharmacology therapeutic use MeSH
- Tomography, X-Ray Computed methods MeSH
- Aged MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Aged MeSH
- Publication type
- Case Reports MeSH
- MeSH
- CD8-Positive T-Lymphocytes cytology immunology MeSH
- T-Lymphocytes, Cytotoxic * MeSH
- Gene Expression MeSH
- HIV Infections immunology MeSH
- HIV * immunology pathogenicity MeSH
- Immune Checkpoint Inhibitors * analysis MeSH
- Clinical Trials as Topic MeSH
- Humans MeSH
- CD4-CD8 Ratio MeSH
- Flow Cytometry MeSH
- Gene Expression Profiling MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
Imunoterapie monoklonálními protilátkami proti inhibičním receptorům CTLA-4 a PD-1 může vyvolávat imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, projevující se převážně vznikem autoimunitních reakcí (irAEs - immune related adverse events, imunitně zprostředkované nežádoucí účinky). Dominantně postihují kůži, gastrointenstinální trakt, játra a žlázy s vnitřní sekrecí, mohou však ovlivnit funkci kteréhokoliv orgánu. Základním léčebným ovlivněním irAEs je podávání kortikosteroidů, v závažných případech v dávce 1-2 mg/kg intravenózně, s pomalým vysazováním po ústupu příznaků. Pozdní zahájení léčby, použití nízkých dávek nebo brzké ukončení aplikace kortikosteroidů může vést k návratu toxických reakcí, někdy i s fatálními následky. Pravidelné sledování pacientů včetně monitorace laboratorních hodnot je základem pro včasné odhalení nežádoucích účinků a zahájení léčby, které zabrání nutnosti předčasného ukončení imunoterapie pro závažnou toxicitu.
Anti-CTLA-4 and anti PD-1 immunotherapy can create immune mediated adverse events manifest themselves by development of autoimmune reactions (irAEs, immune related adverse events). Predominantly they affect skin, gastrointestinal tract, liver and endocrine glands, but can influence the function of any organ. The crucial treatment of irAEs is the administration of corticosteroids, severe adverse events should be treated with higher dose 1-2 mg/kg intravenously with slow taper after symptoms resolved. Late start of the treatment, low dose of corticosteroids, or fast taper can caused recurrence of toxicity sometimes with fatal consequences. Follow up on regular basis including monitoring laboratory values is the base for early detection of adverse events, which prevents the necessity of untimely termination of immunotherapy for severe toxicity.
- Keywords
- pembrolizumab,
- MeSH
- B7-H1 Antigen MeSH
- Programmed Cell Death 1 Receptor MeSH
- Chemical and Drug Induced Liver Injury, Chronic MeSH
- Exanthema chemically induced MeSH
- Antibodies, Monoclonal, Humanized adverse effects MeSH
- Immunotherapy * adverse effects MeSH
- Ipilimumab MeSH
- Humans MeSH
- Melanoma * drug therapy MeSH
- Antibodies, Monoclonal adverse effects MeSH
- Skin Neoplasms drug therapy MeSH
- Thyroid Diseases chemically induced MeSH
- Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions * MeSH
- Nivolumab MeSH
- Antineoplastic Agents adverse effects MeSH
- Diarrhea chemically induced MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
Standardem léčby lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta je neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná totální mezorektální excizí. Kromě tradičních prognostických faktorů (např. klinické stadium, radikalita chirurgického výkonu apod.) se hledají i nové biomarkery s cílem léčbu tohoto onemocnění lépe individualizovat. Jedním ze zkoumaných biomarkerů je i exprese PD-L1. Stanovení prognostického vlivu tohoto biomarkeru u pacientů léčených neoadjuvantní chemoradioterapií pro karcinom rekta bylo i cílem práce prezentujících autorů. Kombinace inhibitorů PD-1/PD-L1 nepatří zatím k léčebným standardům tohoto onemocnění.
The neoadjuvant chemoradiotherapy with following total mesorectal excision is a current standard of the treatment of locally advanced rectal adenocarcinoma. In addition to traditional prognostic factors (as clinical stage, surgery radicality, etc.), new biomarkers are also being sought with the aim to optimize the treatment of this malignancy. One of these biomarkers is detection of PD-L1 on the tumor cell surface. The aim of this paper is to determinate the prognostic influence of PD-L1 expression changes in patients with locally advanced rectal cancer treated by neoadjuvant chemoradiotherapy. The combination of PD-1/PD-L1 inhibitors has not gained an acceptance as a new standard of treatment of these malignancies.
- MeSH
- B7-H1 Antigen physiology MeSH
- Adult MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Rectal Neoplasms * therapy MeSH
- Neoadjuvant Therapy methods MeSH
- Prognosis MeSH
- Gene Expression Regulation, Neoplastic * drug effects radiation effects MeSH
- Aged MeSH
- Treatment Outcome MeSH
- Check Tag
- Adult MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Aged MeSH
- Publication type
- Observational Study MeSH
- MeSH
- Anemia etiology MeSH
- Immunotherapy methods adverse effects MeSH
- Immune Checkpoint Inhibitors * pharmacology adverse effects therapeutic use MeSH
- Humans MeSH
- Meta-Analysis as Topic MeSH
- Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions * classification MeSH
- Pruritus etiology MeSH
- Fatigue etiology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Comment MeSH
- Overall MeSH
Cell surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 immune checkpoints on B and T cells obtained from patients with mantle cell lymphoma shows ambiguous results across many studies and creates obstacles for the implementation of immune checkpoint inhibitors into the therapy of mantle cell lymphoma. Using multiparameter flow cytometry we analysed surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 molecules on B and T cells of 31 newly diagnosed mantle cell lymphomas and compared it with the results of 26 newly diagnosed chronic lymphocytic leukaemias and 20 healthy volunteers. To gain insight into the age-dependent changes of surface expression of these immune checkpoints, flow cytometric subanalysis of 30 healthy volunteers of 25-93 years of age was conducted. Overall, we demonstrated weak surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 on B and T cells of mantle cell lymphoma patients (< 10 % when compared to healthy individuals). A significant age-dependent increase in the expression of PD-1 and its ligand PD-L2 was observed in healthy volunteers. Our results suggest that neither PD-1 nor its ligands represent relevant druggable targets for the therapy of mantle cell lymphoma. The observed age-dependent changes in healthy population could impact efficiency of immune checkpoint inhibitors and could be at least partly connected with increased incidence of cancer with age.
- MeSH
- Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Protein metabolism MeSH
- B7-H1 Antigen metabolism MeSH
- Programmed Cell Death 1 Receptor metabolism MeSH
- B-Lymphocytes MeSH
- Adult MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Lymphoma, Mantle-Cell metabolism MeSH
- Aged, 80 and over MeSH
- Aged MeSH
- Case-Control Studies MeSH
- T-Lymphocytes MeSH
- Check Tag
- Adult MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Aged, 80 and over MeSH
- Aged MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
Je referováno o imunoonkoterapii zaměřené na inhibici ligandu proteinu programované smrti PD-L1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic ve druhé nebo třetí linii léčby podle výsledků studií POPLAR a OAK. Léčebný přípravek z této skupiny - atezolizumab - prokázal zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem u všech podskupin nemocných s výjimkou nádorů s pozitivitou receptorů pro epidermální růstový faktor a anaplastickou lymfomovou kinázu. Účinnost byla největší u nádorů s vysokou expresí PD-L1 a velkou lymfocytární infiltrací nádoru, ale byla zjištěna i u nízké nebo neprůkazné exprese. Lék byl velmi dobře tolerován a je další nadějí pro nemocné s metastazujícím a lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic.
An immuno-therapy directed at the inhibition of PD-L1 (programmed death-ligand 1) protein ligand in patients with non-small cell lung cancer in the second or third line of treatment is reported, according to the results of the POPLAR and OAK studies. The atezolizumab treatment product showed an improvement in survival compared to docetaxel in all subgroups of patients with the exception of tumors with epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase positivity. Efficacy was greatest in tumors with high expression of PD-L1 and large lymphocytic infiltration of the tumor but was found even in low or inconclusive expression. The drug was very well tolerated and is another hope for patients with metastatic and locally advanced non-small cell lung carcinoma.
- Keywords
- atezolizumab, studie POLAR, studie OAK,
- MeSH
- B7-H1 Antigen * metabolism MeSH
- Docetaxel MeSH
- Immunotherapy MeSH
- Clinical Trials, Phase II as Topic MeSH
- Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
- Cell Cycle Checkpoints immunology MeSH
- Humans MeSH
- Survival Rate MeSH
- Antibodies, Monoclonal adverse effects therapeutic use MeSH
- Multicenter Studies as Topic MeSH
- Lung Neoplasms drug therapy mortality MeSH
- Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy mortality MeSH
- Disease-Free Survival MeSH
- Antineoplastic Agents adverse effects therapeutic use MeSH
- Randomized Controlled Trials as Topic MeSH
- Taxoids adverse effects therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
