Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) se díky inhibitorům signálních drah stává výrazně efektivnější. Přestože řada pacientů dosahuje excelentní léčebné odpovědi, cílení nových léků na maligní buňku není absolutní, a proto se setkáváme s celou řadou jejich vedlejších účinků. Se zavedením inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) první generace vzrostly obavy z rizika kardiovasku­lárních (KV) nežádoucích účinků, včetně fibrilace síní (FS), arteriální hypertenze (HN) a srdečního selhání. U BTKi druhé a třetí generace jsou KV rizika nižší, ovšem údaje jsou limitovány kratším časem pozorování. Ukazuje se, že léčba některými BTKi může u rizikových pacientů průběh kardiovaskulárního onemocnění zhoršit, a proto je nezbytné před zahájením cílené léčby vyhodnotit jednotlivá rizika u každého pacienta, včetně anamnézy KV onemocnění, rizikových faktorů pro jejich vznik, elektrokardiogramu (EKG), případně echokardiografického vyšetření. U pacientů s vysokým KV rizikem a zvažovanou léčbou BTKi je vhodná multidisciplinární konzultace s upřednostněním selektivnějších BTKi druhé generace, jakými jsou akalabrutinib a zanubrutinib. Pacienti se srdečním selháním v anamnéze by obecně neměli léčbu BTKi podstoupit. Pacienti s anamnézou komorových arytmií by neměli být léčeni ibrutinibem, u léčby BTKi dalších generací není riziko komplikací spolehlivě známo. Pacienti léčení BTKi by měli být pravidelně sledováni stran rozvoje eventuálních KV komplikací, jako jsou srdeční selhání, arytmie nebo HN. Pro komplexní pohled jsou do přehledu nežádoucích kardiovaskulárních účinků zahrnuty všechny skupiny nejčastěji používaných inhibitorů signálních drah.

Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is becoming more targeted and effective due to signaling pathway inhibitors. Although many patients achieve excellent treatment responses, targeting the malignant cell is not absolute and a variety of side effects are encountered. With the introduction of the first-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi), there has been increasing concern about the risk of cardiovascular (CV) side effects, including atrial fibrillation (AF), hypertension (HTN) and heart failure. With second and third generation BTKi, CV risks are lower, but data are limited by shorter observation. It has been shown that treatment with some BTKi may worsen the course of CV disease in at-risk patients, and therefore it is essential to evaluate the individual risks in each patient, including CV disease history, risk factors and electrocardiogram (ECG) before starting targeted therapy. In patients at high CV risk and being considered for BTKi therapy, multidisciplinary consultation is appropriate, with preference for more selective BTKi, including acalabrutinib and zanubrutinib. Patients with a history of heart failure should generally avoid BTKi therapy. Patients with a history of ventricular arrhythmias should not be treated with ibrutinib; the risk of complications with next-generation BTKi therapy is not reliably known. Patients treated with BTKi should be regularly monitored for the development of potential CV complications such as heart failure, arrhythmias or hypertension. For a comprehensive view, all groups of the most commonly used signaling pathway inhibitors are included in the review of adverse cardiovascular effects.

• Klíčová slova
• ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiotoxicita * patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protinádorové látky klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Akutní myeloidní leukemie je nádorové onemocnění krvetvorby postihující hlavně starší nemocné. Základem kurativní léčby je již několik desítek let indukční chemoterapie podle protokolu "7+3" následovaná konsolidační léčbou. Dlouhá léta byla strategie zlepšení výsledků léčby zaměřená na kombinaci a optimalizaci dávek "klasických" cytostatik. Pokračující výzkum umožňující lepší pochopení biologie akutní myeloidní leukemie a drah zapojených do procesu leukemogeneze odhalil nové potenciální terapeutické cíle. Perspektivou moderní léčby akutní myeloidní leukemie je molekulárně cílená terapie, která bude v kombinaci s chemoterapií či dalšími skupinami léků schopna eradikovat populaci nádorově změněných hematopoetických buněk v kostní dřeni a navodit dlouhodobou remisi onemocnění bez nutnosti podstoupení alogenní transplantace krvetvorných buněk. Přehledový článek přináší sumář současných terapeutických možností i nových trendů na poli léčby akutní myeloidní leukemie.

Acute myeloid leukaemia is a cancer of haematopoietic cells, particularly affecting elderly patients. The "7+3" induction chemotherapy protocol, followed by consolidation therapy, has been the mainstay of curative treatment for several decades. The strategy for improving treatment outcomes has long been focused on combining and optimizing the doses of classic cytostatic drugs. The ongoing research allowing a better understanding of the biology of acute myeloid leukaemia and the pathways involved in the process of leukaemogenesis has discovered new potential therapeutic goals. Molecularly targeted therapy is a promising modern treatment method of acute myeloid leukaemia which, in combination with chemotherapy or other drug groups, will be capable of eradicating the population of tumour-altered haematopoietic cells in the bone marrow and inducing long-term disease remission with no need to undergo allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. The review article presents a summary of the current treatment options as well as of new trends in the field of acute myeloid leukaemia treatment.

• Klíčová slova
• midostaurin, gilteritinib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• cytostatické látky terapeutické užití   MeSH
• gemtuzumab terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie metody   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• konsolidační chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• úvodní články MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je nejčastější typ leukemie v západním světě postihující zejména starší dospělé osoby. Navzdory stále se zdokonalující léčbě zůstává z důvodu značné biologické i klinické variability nadále nevyléčitelným onemocněním. Patogeneze chronické lymfocytární leukemie není dodnes plně objasněna, nicméně velkou roli hrají antigenní stimulace, narušená apoptóza a vliv mikroprostředí. Mezi nejvýznamnější molekulární prognostické faktory s jasným klinickým dopadem patří mutační stav genů pro těžký řetězec imunoglobulinů (IGHV), cytogenetické aberace a mutace genů TP53 a ATM. Zavedení nových sekvenačních technologií umožnilo v posledních letech zpřesnění analýzy stávajících i detekci nových potenciálních prognostických markerů chronické lymfocytární leukemie. Významnými kandidáty jsou mutace genů SF3B1, NOTCH1 a BIRC3, jejichž klinický dopad je předmětem intenzivního výzkumu. V neposlední řadě jsou nadále studovány také další mechanizmy patogeneze chronické lymfocytární leukemie, mezi něž patří deregulace signalizace přes B buněčný receptor a regulace genové exprese pomocí microRNA. Přesná charakterizace molekulárních abnormalit je klíčová pro lepší rozdělení rizikových skupin pacientů s chronickou lymfocytární leukemií, kteří mohou profitovat z nových terapeutických přístupů.

Chronic lymphocytic leukemia is the most common leukemia in Western countries affecting particularly elderly adults. Despite the constantly improving therapy options, chronic lymphocytic leukemia is still an incurable disease owing to considerable clinical and bio­logical heterogeneity. Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia is not fully understood; however, aberrant antigenic stimulation, apoptosis deregulation and microenvironmental interactions play a crucial role in disease development. The most important molecular prognostic markers with clinical relevance include mutation status of heavy‑chain immunoglobulin genes (IGHV), presence of cytogenetic aberrations and TP53 and ATM gene mutations. Recent implementation of next generation sequencing technologies has enabled more accurate analysis of both well‑established and novel potential prognostic markers. The most relevant candidates are mutations in SF3B1, NOTCH1 and BIRC3 genes, which are now intensively studied with respect to their clinical importance. The other examined molecular mechanisms of chronic lympho­cytic leukemia pathogenesis include deregulation of B‑cell receptor signalization and abnormal regulation of gene expression by microRNA. The precise characterization of molecular abnormalities improves the risk stratification of chronic lymphocytic leukemia patients, which could possibly benefit from new treatment approaches. Key words: chronic lymphocytic leukemia – biological markers – chromosome aberations – mutations – prognosis This work was supported by the grants IGA MH CZ NT13493-4/2012, NT13576-4/2012, NT13576, AZV MZ ČR No. 15-30015A-4/2015 a 15-31834A-4/2015 a TAČR TE02000058. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 30. 7. 2015 Accepted: 4. 8. 2015

• Klíčová slova
• komplexní karyotyp,
• MeSH
• ATM protein genetika   MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   MeSH
• geny p53 MeSH
• geny pro těžké řetězce imunoglobulinů MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 11 MeSH
• lidské chromozomy, pár 12 MeSH
• lidské chromozomy, pár 13 MeSH
• lidské chromozomy, pár 17 MeSH
• mikro RNA MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr fyziologie   MeSH
• trizomie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kombinace chemoterapie s monoklonálními protilátkami je nyní základ v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Rituximab, nejrozšířenější anti‑CD20 protilátka užívaná v běžné klinické praxi, vedla v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem u dosud neléčených pa­cientů v dobrém celkovém stavu nejen k zlepšení přežití bez progrese, ale i ke zlepšení celkového přežití. Tento režim se stal standardem léčby nemocných v dobrém fyzickém stavu. Rituximab i nejnovější anti‑CD20 protilátka obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem prodloužily celkové přežití ve srovnání s monoterapií chlorambucilem u dosud neléčených pa­cientů s významnými přidruženými onemocněními. Kombinace anti‑CD20 protilátky s chlorambucilem se tak stala standardním režimem v této skupině pacientů. Alemtuzumab a ofatumumab zlepšily výsledky léčby u refrakterní chronické lymfocytární leukemie. Cílená léčba pomocí kombinace chemoterapie a monoklonálních protilátek u nemocných s chronickou lymfocytární leukemií představuje významný pokrok v léčbě tohoto onemocnění.

Chemotherapy combinations with monoclonal antibodies are now the basis for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Rituximab, the most widely used anti‑CD20 antibody in routine clinical practice, led not only to improvement of progression‑free survival, but also to improvement of overall survival in previously untreated patients with good performance status in combination with fludarabine and cyclophosphamide. This regimen has become the standard treatment for patients in good physical condition. Rituximab and the newest anti‑CD20 antibody obinutuzumab in combination with chlorambucil, as compared with chlorambucil alone, prolonged overall survival in previously untreated patients with significant comorbidities, and the combination of anti‑CD20 antibody with chlorambucil has become the standard regimen in this group of patients. Alemtuzumab and ofatumumab improved treatment results in refractory chronic lymphocytic leukemia. Targeted therapy with combination chemotherapy and monoclonal antibody in patients with chronic lymphocytic leukemia represents a significant advance in the treatment of this disease. Key words: monoclonal antibody – rituximab – ofatumumab – alemtuzumab – obinutuzumab This study was supported by the program PRVOUK P27/LF1/1 and grant IGA-LF-2015-001. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 28. 7. 2015 Accepted: 2. 8. 2015

• Klíčová slova
• obinutuzumab, ofatumumab, bendamustin, fludarabine, chemoimunoterapie,
• MeSH
• alemtuzumab MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• neutropenie chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rituximab MeSH
• sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Východiska: Cílem bylo srovnání dvou nových stratifikačních modelů mnohočetného myelomu (multiple myeloma – MM), tj. podle Avet‑Loisiaua (A‑L) a podle Ludwiga (L) založených na indexu HLC‑r (poměr sérových hladin involved‑HLC/uninvolved‑HLC tj. HLC‑κ/HLC‑ λ vyšetřených metodou Hevylite™, tj. nefelometrickou/turbidimetrickou technikou s pomocí specifických polyklonálních protilátek na přístroji Binding Site SPAPLUS) a β2‑mikroglobulinu (β2‑M) s vybranými prognostickými faktory (PF) MM a stážovacími systémy dle Durieho‑Salmona (D‑S) a International Staging System (ISS). Soubor pacientů a metody: V 132členné sestavě nemocných (94 IgG a 38 IgA typ MM) byl vyšetřen při dia­gnóze HLC‑r, vybrané PF a byla provedena stratifikace souboru podle D‑S, ISS, A‑L a L. Výsledky: Na rozdíl od IgA byl u IgG izotypu zjištěn signifikantní vztah HLC‑r k stratifikaci dle D‑S a ISS s rozdílností podstadií A vs. B dle D‑S (p = 0,049) a mezi ISS stadii 1 vs. 3 (p = 0,001). V souboru IgG byl vysoce signifikantní souhrnný vztah hloubky poklesu Hb i albuminu a vzestupu β2‑M k výsledkům stratifikace dle ISS, A‑L a L modelu (p < 0,0001), vzestupu LDH v systému dle ISS a A‑L a kreatininu dle ISS a L, nikoliv ale vztah stadií vyhodnocených podle kteréhokoliv stratifikačního systému k hodnotám FLC‑r (poměr volných lehkých řetězců imunonoglobulinu κ/λ), trombocytů a Ca. V souboru IgA byl signifikantní souhrnný vztah hloubky poklesu Hb, trombocytů, albuminu a vzestupu β2‑M k výsledkům stratifikace dle ISS, A‑L a L, k vzestupu kreatininu v případě ISS, nikoliv ale hodnot FLC‑r, Ca a LDH při použití kteréhokoliv stratifikačního modelu. Stupeň korelace vybraných PF, zejména Hb, albuminu a β2‑M, případně i trombocytů, LDH a kreatininu ke stadiím dle ISS a k 1.–3. rizikové kategorii podle modelu A‑L a L byl u IgG vs. IgA izotypu značně proměnlivě rozdílný (p < 0,0001–0,030). Stážovací systém dle ISS se vyznačoval proporcionálním zastoupením stadií 1–3, zatímco v A‑L modelu převažovala u IgG i IgA izotypu riziková kategorie 2, tj. intermediate risk (47,3 a 44,7 %) a v modelu dle L riziková kategorie 3, tj. high‑risk (41,5 a 52,6 %) s nízkým zastoupením kategorie 1, tj. low‑risk (23,4 a 10,5 %). McNemar‑Bowkerův test symetrie prokázal v obou izotypech MM nejvyšší shodu mezi stratifikací dle D‑S a L v kategorii 3, tj. high‑risk (31,9 a 28,9 %) s celkovou shodou pouze v 53,2 a 42,1 % a se signifikantním posunem v případě IgG izotypu (p = 0,036). U IgG i IgA izotypu byla souhrnná shoda v zastoupení kategorií 1–3 dle ISS vs. A‑L (62,4 a 63,2 %), ale se signifikantním posunem stratifikace (p = 0,002 a 0,028). V případě IgG i IgA izotypu byla úzká shoda mezi modely dle A‑L a L (64,5 a 81,6 %) se signifikantně významným vzájemným stratifikačním posunem (p < 0,0001 a 0,030). Závěr: Nové stratifikační modely MM dle A‑L a L jsou snadno prakticky použitelné, podložené úzkým vztahem k stěžejním PF MM, vyžadují ale separátní hodnocení u IgG a IgA izotypu MM. Výběr optimálního modelu pro potřeby klinické praxe vyžaduje validační studii zaměřenou na přežití do progrese a celkové přežívání.

Background: The aim of the study was the comparison of two novel stratification models in multiple myeloma (MM), ie. according to Avet‑Loiseau (A‑L) and according to Ludwig (L), based on the HLC‑r index (ratio of serum levels of involved‑HLC/uninvolved‑HLC, ie. HLC‑κ/HLC‑ λ assessed using ie. nephelometric/turbidimetric technique using specific polyclonal antibodies on a Binding Site SPAPLUS) technique) and β2‑microglobulin (β2‑M) with selected prognostic factors (PF) of MM and staging systems according to Durie‑Salmon (D‑S) and International Staging System (ISS). Patients and Methods: In a cohort of 132 patients (94 with IgG and 38 with IgA type of MM) at the time of dia­gnosis, we assessed HLC‑r, select­ed PF and D‑S, ISS, A‑L and L stratification systems. Results: Unlike in IgA isotype, in IgG isotype we found a significant relationship of HLC‑r to stratification according to D‑S and ISS with the difference between A and B substages according to D‑S (p = 0.049) and between ISS stages 1 vs. 3 (p = 0.001). In the IgG group, there was highly significant relationship of the depth of Hb and albumin decrease and β2‑M increase to the results of stratification according to ISS, A‑L and L model (p < 0.0001), increase of LDH in the ISS system and A‑L, and creatinine according to ISS and L but not the relationship of the stages according to any of the stratification systems to the values of FLC‑r (ratio of serum free light chains κ/λ of immunoglobulin), thrombocytes and Ca. In the IgA type, there was a significant relationship of the depth of the decrease of Hb, thrombocytes, albumin and increase of β2‑M to the results of stratification according to ISS, A‑L and L and increase of creatinine in the case of ISS, but not of the values of FLC‑r, Ca and LDH in the case of any of the stratification systems. The degree of correlation of selected PF, especially of Hb, albumin and β2‑M, event. of thrombocytes, LDH and creatinine to the stages according to ISS and to stage 1–3 according to A‑L and L model was in IgG vs IgA isotype significantly different (p < 0.0001–0.030). Staging system according to ISS had proportional distribution of stages 1–3, whereas in the A‑L model prevailed in IgA and IgG isotype risk category 2, ie. intermediate-risk (47.3 and 44.7%) and in the L model prevailed risk category 3, ie. high‑risk (41.5 and 52.6%) with low count of category 1, ie. low‑risk category (23.4 and 10.5%). McNemar‑Bowker test of symmetry showed in both types of MM the highest concordance between the stratification according to D‑S and L in category 3, ie. high‑risk (31.9 vs. 28.9%) with overall accord only in 53.2 and 42.1% and with significant shift in the case of IgG isotype only (p = 0.036). In IgG and IgA isotype there was an overall concordance in the distribution of categories 1–3 according to ISS vs. A‑L (62.4 and 63.2%) but with significant shift of the stratification (p = 0.002 and 0.028). In the case of IgG and IgA isotype there was a close relationship between the models A‑L and L (64.5 and 81.6%) with significant stratification shift (p < 0.0001 and 0.030). Conclusion: The new stratification models for MM according to A‑L and L are easily practically applicable, with close relationship to principal PF but they need separate assessment of IgG and IgA isotypes of MM. The choice of optimal model for routine practice needs a validation study aimed at progression free survival and overall survival. Key words: multiple myeloma – immunoglobulin – free light chain – heavy/light chain – prognosis – stratification This study was supported by Internal Grant Agency of the Czech Ministry of Health NT/12451-5. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 16. 6. 2015 Accepted: 25. 6. 2015

• MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• imunoglobulin A imunologie   krev   MeSH
• imunoglobulin G imunologie   krev   MeSH
• imunoglobulinové izotypy imunologie   MeSH
• imunoglobuliny - kappa-řetězce imunologie   krev   MeSH
• imunoglobuliny - lambda-řetězce imunologie   krev   MeSH
• L-laktátdehydrogenasa imunologie   krev   MeSH
• lehké řetězce imunoglobulinů imunologie   krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * imunologie   krev   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nefelometrie a turbidimetrie * statistika a číselné údaje   MeSH
• prognóza * MeSH
• prospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• statistika jako téma MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• těžké řetězce imunoglobulinů imunologie   krev   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH