Úvod: Tofacitinib je léčivo ze skupiny inhibitorů Janusovy kinázy v perorální formě, které je určeno pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). Účinnost přípravku byla prokázána v registračních studiích, avšak data o účinnosti a bezpečnosti z klinické praxe jsou dosud zřídkavá. Cílem této práce bylo posoudit klinickou odpověď na 8týdenní indukční léčbu tofacitinibem u pacientů s UC. Metodika: Do hodnocení byli zařazeni konsekutivní pacienti, u kterých byla zahájena léčba tofacitinibem v dávce 2 × 10 mg denně. Aktivita onemocnění byla posuzována indexem aktivity Mayo vč. endoskopického subskóre na počátku léčby a v týdnu 8, spolu s hodnocením zánětlivých parametrů v podobě C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin). Jako odpovídající na léčbu byli v týdnu 8 hodnoceni pacienti s celkovým indexem Mayo 0–5 spolu s endoskopickým subskóre 0–1. Při každé návštěvě byly hodnoceny nežádoucí účinky léčby. Výsledky: Hodnocení proběhlo u 24 pacientů (41,7 % muži, 58,3 % ženy) o průměrném stáří 35,3 ± 11,8 let. Průměrná doba trvání choroby byla 8,3 ± 5,2 let. Průměrný pacient souboru byl v minulosti léčen dvěma biologiky, nicméně 25 % bylo zcela naivních k biologické léčbě. V týdnu 0 byla souběžná léčba kortikoidy přítomna u 41,7 % pacientů, jiná imunosupresvní nebo biologická léčba podávána nebyla. Po 8 týdnech odpovědělo na léčbu 52,9 % pacientů. Celkové Mayo skóre pokleslo u respondérů z hodnoty 5,9 ± 3,5 na 1,1 ± 1,3 (p = 0,01), zatímco u nonrespondérů došlo k nesignifikantní změně z 8,0 ± 2,5 na 8,9 ± 2,1 (p = 0,86). Zlepšení endoskopického skóre z 2,0 ± 1,0 na 0,6 ± 0,7 (p = 0,02) u respondérů kontrastuje se zcela nezměněnou hodnotou u pacientů bez odpovědi (2,9). Významný pokles hodnot CRP (6,7 ± 6,2 vs. 2,0 ± 2,2 mg/l; p = 0,04 a FC (1 195 ± 1 189 vs. 578 ± 654 μg/g; p = 0,05) byl zaznamenán rovněž pouze v kohortě s klinickou odpovědí. Všechny hodnocené parametry v týdnu 0 byly v obou kohortách srovnatelné, s výjimkou triacylglycerolů, jejichž vstupní hodnota byla u nonrespondérů vyšší. Léčba byla do 8 týdnů ukončena u 23,5 % pacientů, u všech z důvodu nedostatečné odpovědi. Byly zaznamenány dvě stížnosti na bolesti hlavy po zahájení léčby a po jednom výskytu cytomegalovirové kolitidy, klostridiové kolitidy a orální kandidózy. Závěr: Účinnost indukční fáze léčby tofacitinibem byla pozorována přibližně u poloviny pacientů s UC. S ohledem na omezený vzorek pacientů a délku terapie nutno získat dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti léku.
Introduction: Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor approved for the treatment of ulcerative colitis (UC). Its efficiency was proven in registration trials, however data from real clinical practice are still sparse. Our aim was to evaluate efficacy and safety of tofacitinib in UC patients within 8-week induction period. Methods: Data from consecutive UC patients who started tofacitinib 10 mg twice a day were evaluated. Disease activity was assessed by Mayo score including endoscopic Mayo at baseline and week 8 together with C-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin (FC). At week 8, patients with total Mayo ≤ 5 with endoscopic subscore ≤ 1 were considered responders. Adverse events were registered at each visit. Results: A total of 24 patients (41.7% males), mean age 35.3 ±11.8 years were included. The mean disease duration was 8.3 ± 5.2 years. In median, the patients were previously treated with two biologic agents, however 25% of the patients were naïve to any biologic therapy. Systemic corticosteroids were present in 41.7% of patients at baseline and no patient had concomitant biologic or immunosuppressive therapy. At week 8, 52.9% of patients responded to treatment. The mean total Mayo decreased in responders from 5.9 ± 3.5 to 1.1 ± 1.3 (p = 0.01), while non-responders it changed from 8.0 ± 2.5 to 8.9 ± 2.1 (p = 0.86). Endoscopic subscore decreased from 2.0 ± 1.0 to 0.6 ± 0.7 (p = 0.02) in responders, however remained stable in non-responders (2.9). CRP and FC dropped significantly in responders (6.7 ± 6.2 vs. 2.0 ± 2.2 mg/L, p = 0.04; 1,195 ± 1,189 vs. 578 ± 654 μg/g, p = 0.05), but not in non-responders. Non-responders had significantly higher baseline triglycerides compared to responders. Tofacitinib was stopped in 23.5% of patients until week 8 due to insufficient response. Two patients reported headaches after treatment initiation and single events of Cytomegalovirus colitis, Clostridium difficile colitis and oral candidiasis occurred. Conclusion: Tofacitinib was efficient in inducing clinical response with mucosal healing in about half of UC patients after 8 weeks of therapy. A need for long-term outcomes and for safety data with emphasis on infectious complications warrant further investigation.
- Klíčová slova
- tofacitinib citrát,
- MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ulcerózní kolitida * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Léčba psoriatické artritidy (PsA) vyžaduje multidisciplinární přístup celé řady specializací k dosažení remise, či alespoň nízké aktivity všech projevů onemocnění, jak muskuloskeletárních, tak kožních. Postupem let přibývají další terapeutické prostředky umožňující efektivnější léčbu nemocných s obzvlášť rezistentní formou PsA na konvenční terapii. Tofacitinib je selektivní inhibitor Janusových kináz, který prokázal svůj efekt a bezpečnost v celé řadě klinických studií programu OPAL u PsA. Data získaná z klinických studií vedly k zavedení tofacitinibu pro léčbu středně až vysoce aktivní PsA u které došlo k selhání předchozí konvenční, či biologické terapie. Tento přehled se zabývá tofacitinibem v indikaci u PsA.
The treatment of psoriatic arthritis (PsA) requires a multidisciplinary approach of a wide range of specializations in order to achieve remission, or at least a low activity of all disease manifestations, both musculoskeletal and dermal ones. Over the years, more therapeutic options have been developed allowing a more effective treatment in patients with a form of PsA particularly resistant to conventional therapy. Tofacitinib is a selective Janus kinase inhibitor whose efficacy and safety has been shown in a number of clinical trials of the OPAL programme in PsA. Data obtained from clinical trials have led to the introduction of tofacitinib in the treatment of moderately to highly active PsA in which there was failure of the previous conventional or biological therapy. This review deals with tofacitinib indicated to treat PsA.
- Klíčová slova
- tofacitinib, studie OPAL-BEYOND, studie OPAL-BROADEN,
- MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- psoriatická artritida * farmakoterapie MeSH
- pyrimidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyrroly farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- pembrolizumab, olodaterol, tofacitinib,
- MeSH
- agonisté beta-2-adrenergních receptorů terapeutické užití MeSH
- antagonisté muskarinových receptorů terapeutické užití MeSH
- antigeny CD279 MeSH
- benzoxaziny terapeutické užití MeSH
- bronchodilatancia terapeutické užití MeSH
- chronická obstrukční plicní nemoc * farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 3 MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie komplikace MeSH
- piperidiny MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny MeSH
- pyrroly MeSH
- schvalování léčiv MeSH
- tiotropium bromid terapeutické užití MeSH
- ulcerózní kolitida * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
- Klíčová slova
- tofacitinib, baricitinib,
- MeSH
- antirevmatika klasifikace terapeutické užití MeSH
- azetidiny MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- inhibitory Janus kinas * farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 1 antagonisté a inhibitory MeSH
- Janus kinasa 2 antagonisté a inhibitory MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- Janus kinasy antagonisté a inhibitory fyziologie klasifikace MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- piperidiny MeSH
- pyrimidiny MeSH
- pyrroly MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie terapie MeSH
- signální transdukce MeSH
- sulfonamidy MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Klíčová slova
- tofacitinib, studie ORAL Solo, studie ORAL Start, studie ORAL Standard,
- MeSH
- antirevmatika klasifikace terapeutické užití MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- inhibitory Janus kinas * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny MeSH
- progrese nemoci MeSH
- průzkumy a dotazníky MeSH
- pyrimidiny MeSH
- pyrroly MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie terapie MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- Klíčová slova
- tofacitinib, baricitinib, malé molekuly,
- MeSH
- antirevmatika klasifikace terapeutické užití MeSH
- azetidiny MeSH
- inhibitory Janus kinas * farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- Janus kinasy fyziologie klasifikace MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny MeSH
- pyrimidiny MeSH
- pyrroly MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie terapie MeSH
- sulfonamidy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
S příchodem biologické léčby se během posledních dvou desetiletí péče o pacienty s idiopatickými střevními záněty radikálně změnila. Léčba současnými biologickými látkami má však některé hlavní nevýhody: nedostatečnou účinnost, komplikace související s infekcí, potenciální riziko malignity, potřebu parenterálního podávání a zvýšené náklady související s léčbou. Nové specifické látky s malou molekulou (small molecule drugs, SMD) mohou řešit problémy spojené s aktuálně dostupnými biologickými látkami. Jejich výhodou je perorální podávání, absence antigenního potenciálu (minimální imunogenicita) a jednoznačně i jednodušší a méně finančně nákladný výrobní proces. V současné době probíhají další klinické studie s několika novými SMD a dalšími perorálně podávanými látkami jako terapeutické možnosti jak pro pacienty s ulcerózní kolitidou, tak s Crohnovou nemocí.
Inflammatory bowel disease care has changed radically over the last two decades with biological treatment. However, treatment with current biological agents has some major drawbacks: inadequate efficacy, infection-related complications, potential risk of malignancy, need for parenteral administration, and increased treatment-related costs. New small molecule drugs (SMD) can address problems associated with currently available biological agents. Their advantage is oral administration, the absence of antigenic potential (minimal immunogenicity) and a simpler and less costly production process. Currently, other clinical trials with several new SMD and other oral agents are underway as therapeutic options for both ulcerative colitis and Crohn's disease patients.
- Klíčová slova
- tofacitinib, filgotinib, upadacitinib, ozanimod, laquinimod, malé molekuly, small molecule drugs,
- MeSH
- biologická terapie škodlivé účinky MeSH
- chinolony MeSH
- Crohnova nemoc farmakoterapie terapie MeSH
- fingolimod hydrochlorid farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- idiopatické střevní záněty * farmakoterapie terapie MeSH
- indany MeSH
- inhibitory Janus kinas * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas klasifikace terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 1 antagonisté a inhibitory MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky MeSH
- oxadiazoly MeSH
- piperidiny MeSH
- pyrimidiny MeSH
- pyrroly MeSH
- receptory lysosfingolipidů * MeSH
- ulcerózní kolitida farmakoterapie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Crohnova choroba (CD) a ulcerózna kolitída (UC) patria k chronickým zápalovým chorobám čreva, ktoré nevyvolávajú patogénne mikroorganizmy, ale ide o nešpecifický zápalový proces čreva na autoimunitnom podklade. Kým Crohnova choroba sa vyznačuje nadmernou aktivitou Th1-lymfocytov, ILC1- a MAIT buniek, tak ulceróznu kolitídu charakterizuje neprimeraná aktivita Th2-lymfocytov a ILC2 buniek, a to prostredníctvom cytokínov, ktoré produkujú. Poznanie patogenézy oboch chorôb umožnilo aj cielenejšiu terapiu monoklonovými protilátkami a malými molekulami. Pri oboch chorobách významnú úlohu zohráva TNF, a preto sa lieči monoklonovými protilátkami proti nemu, najmä infliximabom a adalimumabom. Na túto liečbu primárne odpovedá asi 50–70 % pacientov s CD a viac ako 33 % pacientov s UC, takže sa musí siahať po iných možnostiach. Z nich najlepšie pôsobia monoklonové protilátky proti adhezívnymi molekulám (vedolizumab, etrolizumab), najmä pri UC a proti p40-reťazcu IL12 a IL23 (ustekinumab) pri CD. V klinických skúškach sú aj ďalšie prípravky, pre CD je to mongersen, ktorý umožňuje pôsobenie imunosupresívneho TGFβ, pre UC tofacitinib, ktorý blokuje pôsobenie JAK-kináz a ozanimod, ktorý blokuje migráciu aktivovaných T-lymfocytov do zápalového ložiska.
Crohn′s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) belong to chronic inflammatory bowel diseases, which are induced by autoimmune processes. While CD is characterized by over-activity of Th1, ILC1, and MAIT cells, UC is mediated by exaggerated activities of Th2 and ILC2 cells and cytokines they produce. Knowledge of the pathogenesis enabled a rational therapy based mostly on biologics and small molecules. TNF is the principal proinflammatory cytokine in both diseases. Anti-TNF monoclonal antibodies, mostly infliximab or adalimumab were therefore introduced to their treatment. Approximately 50–70 % of CD and more than 33 % of UC patients respond to primary treatment only, which resulted in the development of other biologics and small molecules. Out of them, monoclonal antibodies targeting adhesive molecules (vedolizumab, etrolizumab) and p40 chains shared by IL12 and IL23 (ustekinumab) have been already in clinical practice. There are also other small molecules in clinical trials: mongersen, tafacitinib, and ozanimod. Mongersen supports immunosuppressive activity of TGFβ; it has been tried for the treatment of CD. Tofacitinib inhibits activity of JAK kinases; it was shown to be effective in UC management. Ozanimod interferes with migrations of activated T cells to the site of inflammation and is a promising drug for the UC treatment.
- Klíčová slova
- ozanimod, tofacitinib, mongersen, malé molekuly,
- MeSH
- adalimumab terapeutické užití MeSH
- biologická terapie MeSH
- biologické přípravky MeSH
- Crohnova nemoc * imunologie patologie terapie MeSH
- idiopatické střevní záněty * imunologie patologie terapie MeSH
- indany terapeutické užití MeSH
- infliximab terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- inhibitory TNF MeSH
- interleukiny klasifikace MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- MAIT buňky patologie MeSH
- monoklonální protilátky * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- oligonukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- oxadiazoly terapeutické užití MeSH
- proteiny Smad MeSH
- superrodina TGF-beta - proteiny MeSH
- T-lymfocyty patologie účinky léků MeSH
- tumor nekrotizující faktory MeSH
- ulcerózní kolitida * imunologie patologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou synteticky vyrobené malé molekuly s perorálním podáváním, které inhibují nitrobuněčnou signalizaci řady mediátorů s významnou úlohou v patogenezi revmatoidní artritidy (RA). Tofacitinib inhibuje JAK3, JAK1 a v menší míře JAK2, baricitinib preferenčně inhibuje JAK1 a JAK2. Jejich klinická účinnost byla podpořena v klinických hodnoceních fáze III u pacientů s RA doposud neléčených, s nedostatečnou odpovědí na konvenční či biologické chorobu modifikující léky, kde došlo k rychlému nástupu účinku, s poklesem a dlouhodobým udržením nízké klinické aktivity a zpomalení rentgenové progrese. Některé výsledky dokonce podporují jejich nadřazenost vůči methotrexátu a adalimumabu, příp. stejnou klinickou účinnost. Spolu s ohledem na příznivý bezpečnostní profil jsou v současnosti tofacitinib a baricitinib schválené k léčbě dospělých pacientů se středně až vysoce aktivní RA a nedostatečnou odpovědí na methotrexát, tofacitinib i pro pacienty s psoriatickou artritidou a ulcerózní kolitidou. Klinická hodnocení současných i nových JAK inhibitorů ukážou účinnost a bezpečnost u pacientů s RA a jinými zánětlivými chorobami.
Inhibitors of Janus kinases (JAK) are synthetic small molecules for oral use targeting intracellular signalling pathways of many mediators with the essential role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Tofacitinib inhibits JAK3, JAK1 and to a lesser extent JAK2, whilst baricitinib preferentially interferes with JAK1 and JAK2. Their clinical efficacy was proven in several phase III clinical trials in RA patients either treatment naive or with inadequate response to conventional and biological disease modifying antirheumatic drugs. The clinical response was shown shortly after treatment initiation and low disease activity remained throughout the study. Both tofacitinib and baricitinib reduced radiographic progression. Some results showed either superiority or non-inferiority to methotreaxte or adalimumab. Both clinical efficacy and favourable safety profile enabled approval of tofacitinib and baricitinib for use in adult patients with RA with inadequate response to methotrexate. Tofacitinib has also been approved for treatment of patients with psoriatic arthritis and ulcerative colitis. Ongoing clinical trials with these and other JAK inhibitors will show their efficacy and safety in patients with RA or other inflammatory conditions.
- Klíčová slova
- tofacitinib, baricitinib,
- MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- Janus kinasy antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- piperidiny terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití MeSH
- pyrroly terapeutické užití MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
