Úvod: Tofacitinib je léčivo ze skupiny inhibitorů Janusovy kinázy v perorální formě, které je určeno pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). Účinnost přípravku byla prokázána v registračních studiích, avšak data o účinnosti a bezpečnosti z klinické praxe jsou dosud zřídkavá. Cílem této práce bylo posoudit klinickou odpověď na 8týdenní indukční léčbu tofacitinibem u pacientů s UC. Metodika: Do hodnocení byli zařazeni konsekutivní pacienti, u kterých byla zahájena léčba tofacitinibem v dávce 2 × 10 mg denně. Aktivita onemocnění byla posuzována indexem aktivity Mayo vč. endoskopického subskóre na počátku léčby a v týdnu 8, spolu s hodnocením zánětlivých parametrů v podobě C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin). Jako odpovídající na léčbu byli v týdnu 8 hodnoceni pacienti s celkovým indexem Mayo 0–5 spolu s endoskopickým subskóre 0–1. Při každé návštěvě byly hodnoceny nežádoucí účinky léčby. Výsledky: Hodnocení proběhlo u 24 pacientů (41,7 % muži, 58,3 % ženy) o průměrném stáří 35,3 ± 11,8 let. Průměrná doba trvání choroby byla 8,3 ± 5,2 let. Průměrný pacient souboru byl v minulosti léčen dvěma biologiky, nicméně 25 % bylo zcela naivních k biologické léčbě. V týdnu 0 byla souběžná léčba kortikoidy přítomna u 41,7 % pacientů, jiná imunosupresvní nebo biologická léčba podávána nebyla. Po 8 týdnech odpovědělo na léčbu 52,9 % pacientů. Celkové Mayo skóre pokleslo u respondérů z hodnoty 5,9 ± 3,5 na 1,1 ± 1,3 (p = 0,01), zatímco u nonrespondérů došlo k nesignifikantní změně z 8,0 ± 2,5 na 8,9 ± 2,1 (p = 0,86). Zlepšení endoskopického skóre z 2,0 ± 1,0 na 0,6 ± 0,7 (p = 0,02) u respondérů kontrastuje se zcela nezměněnou hodnotou u pacientů bez odpovědi (2,9). Významný pokles hodnot CRP (6,7 ± 6,2 vs. 2,0 ± 2,2 mg/l; p = 0,04 a FC (1 195 ± 1 189 vs. 578 ± 654 μg/g; p = 0,05) byl zaznamenán rovněž pouze v kohortě s klinickou odpovědí. Všechny hodnocené parametry v týdnu 0 byly v obou kohortách srovnatelné, s výjimkou triacylglycerolů, jejichž vstupní hodnota byla u nonrespondérů vyšší. Léčba byla do 8 týdnů ukončena u 23,5 % pacientů, u všech z důvodu nedostatečné odpovědi. Byly zaznamenány dvě stížnosti na bolesti hlavy po zahájení léčby a po jednom výskytu cytomegalovirové kolitidy, klostridiové kolitidy a orální kandidózy. Závěr: Účinnost indukční fáze léčby tofacitinibem byla pozorována přibližně u poloviny pacientů s UC. S ohledem na omezený vzorek pacientů a délku terapie nutno získat dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti léku.

Introduction: Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor approved for the treatment of ulcerative colitis (UC). Its efficiency was proven in registration trials, however data from real clinical practice are still sparse. Our aim was to evaluate efficacy and safety of tofacitinib in UC patients within 8-week induction period. Methods: Data from consecutive UC patients who started tofacitinib 10 mg twice a day were evaluated. Disease activity was assessed by Mayo score including endoscopic Mayo at baseline and week 8 together with C-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin (FC). At week 8, patients with total Mayo ≤ 5 with endoscopic subscore ≤ 1 were considered responders. Adverse events were registered at each visit. Results: A total of 24 patients (41.7% males), mean age 35.3 ±11.8 years were included. The mean disease duration was 8.3 ± 5.2 years. In median, the patients were previously treated with two biologic agents, however 25% of the patients were naïve to any biologic therapy. Systemic corticosteroids were present in 41.7% of patients at baseline and no patient had concomitant biologic or immunosuppressive therapy. At week 8, 52.9% of patients responded to treatment. The mean total Mayo decreased in responders from 5.9 ± 3.5 to 1.1 ± 1.3 (p = 0.01), while non-responders it changed from 8.0 ± 2.5 to 8.9 ± 2.1 (p = 0.86). Endoscopic subscore decreased from 2.0 ± 1.0 to 0.6 ± 0.7 (p = 0.02) in responders, however remained stable in non-responders (2.9). CRP and FC dropped significantly in responders (6.7 ± 6.2 vs. 2.0 ± 2.2 mg/L, p = 0.04; 1,195 ± 1,189 vs. 578 ± 654 μg/g, p = 0.05), but not in non-responders. Non-responders had significantly higher baseline triglycerides compared to responders. Tofacitinib was stopped in 23.5% of patients until week 8 due to insufficient response. Two patients reported headaches after treatment initiation and single events of Cytomegalovirus colitis, Clostridium difficile colitis and oral candidiasis occurred. Conclusion: Tofacitinib was efficient in inducing clinical response with mucosal healing in about half of UC patients after 8 weeks of therapy. A need for long-term outcomes and for safety data with emphasis on infectious complications warrant further investigation.

• Klíčová slova
• tofacitinib citrát,
• MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ulcerózní kolitida * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Léčba psoriatické artritidy (PsA) vyžaduje multidisciplinární přístup celé řady specializací k dosažení remise, či alespoň nízké aktivity všech projevů onemocnění, jak muskuloskeletárních, tak kožních. Postupem let přibývají další terapeutické prostředky umožňující efektivnější léčbu nemocných s obzvlášť rezistentní formou PsA na konvenční terapii. Tofacitinib je selektivní inhibitor Janusových kináz, který prokázal svůj efekt a bezpečnost v celé řadě klinických studií programu OPAL u PsA. Data získaná z klinických studií vedly k zavedení tofacitinibu pro léčbu středně až vysoce aktivní PsA u které došlo k selhání předchozí konvenční, či biologické terapie. Tento přehled se zabývá tofacitinibem v indikaci u PsA.

The treatment of psoriatic arthritis (PsA) requires a multidisciplinary approach of a wide range of specializations in order to achieve remission, or at least a low activity of all disease manifestations, both musculoskeletal and dermal ones. Over the years, more therapeutic options have been developed allowing a more effective treatment in patients with a form of PsA particularly resistant to conventional therapy. Tofacitinib is a selective Janus kinase inhibitor whose efficacy and safety has been shown in a number of clinical trials of the OPAL programme in PsA. Data obtained from clinical trials have led to the introduction of tofacitinib in the treatment of moderately to highly active PsA in which there was failure of the previous conventional or biological therapy. This review deals with tofacitinib indicated to treat PsA.

• Klíčová slova
• tofacitinib, studie OPAL-BEYOND, studie OPAL-BROADEN,
• MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• psoriatická artritida * farmakoterapie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrroly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou synteticky vyrobené malé molekuly s perorálním podáváním, které inhibují nitrobuněčnou signalizaci řady mediátorů s významnou úlohou v patogenezi revmatoidní artritidy (RA). Tofacitinib inhibuje JAK3, JAK1 a v menší míře JAK2, baricitinib preferenčně inhibuje JAK1 a JAK2. Jejich klinická účinnost byla podpořena v klinických hodnoceních fáze III u pacientů s RA doposud neléčených, s nedostatečnou odpovědí na konvenční či biologické chorobu modifikující léky, kde došlo k rychlému nástupu účinku, s poklesem a dlouhodobým udržením nízké klinické aktivity a zpomalení rentgenové progrese. Některé výsledky dokonce podporují jejich nadřazenost vůči methotrexátu a adalimumabu, příp. stejnou klinickou účinnost. Spolu s ohledem na příznivý bezpečnostní profil jsou v současnosti tofacitinib a baricitinib schválené k léčbě dospělých pacientů se středně až vysoce aktivní RA a nedostatečnou odpovědí na methotrexát, tofacitinib i pro pacienty s psoriatickou artritidou a ulcerózní kolitidou. Klinická hodnocení současných i nových JAK inhibitorů ukážou účinnost a bezpečnost u pacientů s RA a jinými zánětlivými chorobami.

Inhibitors of Janus kinases (JAK) are synthetic small molecules for oral use targeting intracellular signalling pathways of many mediators with the essential role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Tofacitinib inhibits JAK3, JAK1 and to a lesser extent JAK2, whilst baricitinib preferentially interferes with JAK1 and JAK2. Their clinical efficacy was proven in several phase III clinical trials in RA patients either treatment naive or with inadequate response to conventional and biological disease modifying antirheumatic drugs. The clinical response was shown shortly after treatment initiation and low disease activity remained throughout the study. Both tofacitinib and baricitinib reduced radiographic progression. Some results showed either superiority or non-inferiority to methotreaxte or adalimumab. Both clinical efficacy and favourable safety profile enabled approval of tofacitinib and baricitinib for use in adult patients with RA with inadequate response to methotrexate. Tofacitinib has also been approved for treatment of patients with psoriatic arthritis and ulcerative colitis. Ongoing clinical trials with these and other JAK inhibitors will show their efficacy and safety in patients with RA or other inflammatory conditions.

• Klíčová slova
• tofacitinib, baricitinib,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• revmatoidní artritida * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Entezitidy představují jeden ze základních klinických projevů spondyloartritid. Původně byla farmakologická léčba entezitid limitována na lokální aplikaci kortikoidů nebo kontinuální léčbu nesteroidními antirevmatiky, účinnost u nebiologických DMARDs dosud nikdy nebyla přesvědčivě prokázána. V posledním desetiletí byla v řadě studií ověřena účinnost u několika anti-TNFα preparátů, jako je infliximab, etanercept, golimumab nebo certolizumab. Současně bylo zjištěno, že důležitou úlohu v patogeneze spondyloartritid hrají T lymfocyty nacházející se v entezích, tedy v místě spojení mezi šlachou a kostí. Zásadní roli při rozvoji spondyloartritid pak hraje IL-23 a jeho receptor, které ovlivňují přímo lymfocyty Th17. Tyto se mimo jiné nacházejí právě v entezích a produkují cytokiny IL-21, IL-22 a IL-17, které pak přispívají k vývoji čtyř patologických pochodů u spondyloartropatií, jako je tvorba pannu v kloubu, vývoj osteitidy a erozí v kloubu, vytváření nových kostních formací i vývoj psoriatických plaků. Účinnost v léčbě entezitid pak byla prokázána u ustekinumabu, což je monoklonální protilátka proti podjednotce p40 IL-12 a IL-23, a dále u secukinumabu, což je plně humánní protilátka proti IL-17A. Další agens, u kterých byla prokázána účinnost při léčbě spondyloartropatií, představuje apremilast jako inhibitor fosfodiesteráty 4, limitovaná data má i tofacitinib, což je inhibitor JAK-3. Studie probíhají i u jiných inhibitorů pro IL-17, dílčí výsledky známe pro ixekizumab. Omezená data jsou i pro průkaz efektu fyzioterapie při léčbě entezitid.

Enthesitis is one of the basic clinical manifestations of spondyloarthritis. Initially, the pharmacological treatment of enthesitis was limited to local corticosteroid injections or continuous non-steroidal anti-rheumatic therapy, since efficacy of non-biologic DMARDs has never been conclusively proven. Over the past decade, several anti-TNFα agents such as infliximab, etanercept, golimumab or certolizumab have been evaluated in several studies. At the same time, it has been found that T lymphocytes in entheses (i.e. at the site of the attachment of the tendon and the bone) play an important role in the pathogenesis of spondyloarthritis. A major role in the development of spondyloarthritis is played by IL-23 and its receptor, which directly affect Th17 lymphocytes. These can be found in but are not limited to entheses, and produce cytokines such as IL-21, IL-22 and IL-17, which then contribute to the development of four pathological processes in spondyloarthropathies, such as pannus formation in the joints, development of osteitis and joint erosion, bone formation and development of psoriatic plaques. Efficacy in the treatment of enthesitis was demonstrated in ustekinumab, a monoclonal antibody against the p40 subunit of IL-12 and IL-23, as well as secukinumab, a fully human anti-IL-17A antibody. Other agents that have been shown to be effective in treating spondyloarthropathy are apremilast, an inhibitor of phosphodiesterase 4; limited data also exist for tofacitinib, a JAK-3 inhibitor. There are also studies ongoing with other IL-17 inhibitors, and partial results are known for ixekizumab. There is only limited data demonstrating the effect of physiotherapy in the treatment of enthesitis.

• Klíčová slova
• entezitida,
• MeSH
• adalimumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie MeSH
• dermatologické látky MeSH
• entezopatie rehabilitace   MeSH
• etanercept aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• infliximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory fosfodiesteras terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• methotrexát aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• psoriatická artritida farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• spondylartritida etiologie   farmakoterapie   MeSH
• TNF-alfa antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• ustekinumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• tofacitinib,
• MeSH
• bezpečnost MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie využití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrroly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• revmatoidní artritida * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• zánět farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• sucekinumab, tofacitinib, bezpečnost terapie,
• MeSH
• adalimumab MeSH
• biologická terapie MeSH
• certolizumab pegol MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• etanercept MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunoglobulin G aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunoglobuliny - Fab fragmenty terapeutické užití   MeSH
• infekční nemoci komplikace   MeSH
• infliximab MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• polyethylenglykoly terapeutické užití   MeSH
• psoriáza * farmakoterapie   MeSH
• receptory TNF aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• TNF-alfa MeSH
• ustekinumab MeSH
• výběr pacientů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• golimumab, vedolizumab, tofacitinib, RAPID, AZTEC, PURSUIT, ULTRA, Millenium,
• MeSH
• adalimumab MeSH
• antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• azathioprin terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie * metody   MeSH
• Crohnova nemoc farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• idiopatické střevní záněty * farmakoterapie   MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• infliximab MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 3 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma * MeSH
• TNF-alfa MeSH
• ulcerózní kolitida farmakoterapie   MeSH
• ustekinumab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH