BACKGROUND: Renal cell carcinoma (RCC) is a disease typified by anomalies in cell metabolism. The function of mitochondria, including subunits of mitochondrial respiratory complex II (CII), in particular SDHB, are often affected. Here we investigated the state and function of CII in RCC patients. METHODS: We evaluated tumour tissue as well as the adjacent healthy kidney tissue of 78 patients with RCC of different histotypes, focusing on their mitochondrial function. As clear cell RCC (ccRCC) is by far the most frequent histotype of RCC, we focused on these patients, which were grouped based on the pathological WHO/ISUP grading system to low- and high-grade patients, indicative of prognosis. We also evaluated mitochondrial function in organoids derived from tumour tissue of 7 patients. RESULTS: ccRCC tumours were characterized by mutated von Hippel-Lindau gene and high expression of carbonic anhydrase IX. We found low levels of mitochondrial DNA, protein and function, together with CII function in ccRCC tumour tissue, but not in other RCC types and non-tumour tissues. Mitochondrial content increased in high-grade tumours, while the function of CII remained low. Tumour organoids from ccRCC patients recapitulated molecular characteristics of RCC tissue. CONCLUSIONS: Our findings suggest that the state of CII, epitomized by its assembly and SDHB levels, deteriorates with the progressive severity of ccRCC. These observations hold the potential for stratification of patients with worse prognosis and may guide the exploration of targeted therapeutic interventions.
- MeSH
- antigeny nádorové MeSH
- dospělí MeSH
- karboanhydrasa IX metabolismus genetika MeSH
- karcinom z renálních buněk * patologie metabolismus genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mitochondriální DNA genetika metabolismus MeSH
- mitochondrie * metabolismus patologie genetika MeSH
- mutace MeSH
- nádorový supresorový protein VHL genetika metabolismus MeSH
- nádory ledvin * patologie metabolismus genetika MeSH
- respirační komplex II * metabolismus genetika MeSH
- senioři MeSH
- sukcinátdehydrogenasa genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Adult and paediatric patients with pathogenic variants in the gene encoding succinate dehydrogenase (SDH) subunit B (SDHB) often have locally aggressive, recurrent or metastatic phaeochromocytomas and paragangliomas (PPGLs). Furthermore, SDHB PPGLs have the highest rates of disease-specific morbidity and mortality compared with other hereditary PPGLs. PPGLs with SDHB pathogenic variants are often less differentiated and do not produce substantial amounts of catecholamines (in some patients, they produce only dopamine) compared with other hereditary subtypes, which enables these tumours to grow subclinically for a long time. In addition, SDHB pathogenic variants support tumour growth through high levels of the oncometabolite succinate and other mechanisms related to cancer initiation and progression. As a result, pseudohypoxia and upregulation of genes related to the hypoxia signalling pathway occur, promoting the growth, migration, invasiveness and metastasis of cancer cells. These factors, along with a high rate of metastasis, support early surgical intervention and total resection of PPGLs, regardless of the tumour size. The treatment of metastases is challenging and relies on either local or systemic therapies, or sometimes both. This Consensus statement should help guide clinicians in the diagnosis and management of patients with SDHB PPGLs.
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- feochromocytom * genetika terapie diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- nádory nadledvin * genetika terapie diagnóza MeSH
- paragangliom * genetika terapie MeSH
- sukcinátdehydrogenasa genetika MeSH
- zárodečné mutace genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal cell carcinoma (RCC) is a rare subtype of renal neoplasm predominantly affecting younger individuals. It is characterized by germline mutations in SDHx genes, particularly type B. Histologically, SDH-deficient RCC features eosinophilic cytoplasmic cells forming solid nests or microcysts, sometimes entrapping normal tubules. We present three SDH-deficient RCC cases with overlapping morphological features with fumarate hydratase-deficient RCC and TFEB-rearranged RCC, an appearance that has not been previously described. All tumors lacked SDHB expression and harbored pathogenic SDHB mutations, with the germline nature confirmed in two cases. Metastasis developed in two patients. Our case set highlights the diagnostic challenges of molecularly defined renal tumors and expands the morphological spectrum of SDH-deficient RCC with unusual histological features. Clinically, these tumors appear to be aggressive.
- MeSH
- dediferenciace buněk MeSH
- dospělí MeSH
- fumarasa nedostatek genetika MeSH
- karcinom z renálních buněk * genetika patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery genetika analýza MeSH
- nádory ledvin * patologie genetika MeSH
- sukcinátdehydrogenasa * nedostatek genetika MeSH
- transkripční faktory BHLH-Zip genetika MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Recent research has highlighted the pivotal role of lipoxygenases in modulating ferroptosis and immune responses by catalyzing the generation of lipid peroxides. However, the limitations associated with protein enzymes, such as poor stability, low bioavailability, and high production costs, have motivated researchers to explore biomimetic materials with lipoxygenase-like activity. Here, we report the discovery of lipoxygenase-like two-dimensional (2D) MoS2nanosheets capable of catalyzing lipid peroxidation and inducing ferroptosis. The resulting catalytic products were successfully identified using mass spectrometry and a luminescent substrate. Unlike native lipoxygenases, MoS2 nanosheets exhibited exceptional catalytic activity at extreme pH, high temperature, high ionic strength, and organic solvent conditions. Structure-activity relationship analysis indicates that sulfur atomic vacancy sites on MoS2 nanosheets are responsible for their catalytic activity. Furthermore, the lipoxygenase-like activity of MoS2 nanosheets was demonstrated within mammalian cells and animal tissues, inducing distinctive ferroptotic cell death. In summary, this research introduces an alternative to lipoxygenase to regulate lipid peroxidation in cells, offering a promising avenue for ferroptosis induction.
- MeSH
- biomimetické materiály chemie farmakologie metabolismus MeSH
- disulfidy * chemie metabolismus MeSH
- ferroptóza * účinky léků MeSH
- katalýza MeSH
- lidé MeSH
- lipoxygenasa * metabolismus chemie MeSH
- molybden chemie metabolismus MeSH
- myši MeSH
- nanostruktury chemie MeSH
- peroxidace lipidů MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Succinate dehydrogenase (SDH), formed by four subunits SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, and an assembly factor SDHAF2, functions as a key respiratory enzyme. Biallelic inactivation of genes encoding any of the components, almost always in the presence of a germline mutation, causes loss of function of the entire enzyme complex (so-called SDH deficiency) and subsequent development of SDH-deficient neoplasms which include pheochromocytoma/paraganglioma, gastrointestinal stromal tumor, and renal cell carcinoma (RCC). These tumors may occur in the same patient or kindred. SDH-deficient RCC shows distinctive morphological features with vacuolated eosinophilic cytoplasm due to distinctive cytoplasmatic inclusions containing flocculent material. The diagnosis is confirmed by loss of SDHB on immunohistochemistry with positive internal control. The majority of tumors occur in the setting of germline mutations in one of the SDH genes, most commonly SDHB. The prognosis is excellent for low-grade tumors but worse for high-grade tumors with high-grade nuclei, sarcomatoid change, or coagulative necrosis. Awareness of the morphological features and low-threshold for applying SDHB immunohistochemistry help identify patients with SDH-deficient RCC and hereditary SDH-deficient tumor syndromes. In this review we summarize recent development on the clinical and genetic features, diagnostic approach, and pitfalls of SDH-deficient syndrome, focusing on SDH-deficient renal cell carcinomas.
Východiska: Zhoubné nádory jater jsou agresivní a mají špatnou prognózu přežití. Metalothionein (MT) je nízkomolekulární intracelulární protein, jehož primární funkcí je udržení homeostázy těžkých kovů v živých organizmech. Molekulární mechanizmus exprese MT je velmi málo prostudován. Nedávné výzkumy ukazují na jeho významný vztah ke karcinogenezi, spontánní mutagenezi a účinnosti protinádorových léčiv. Již v předchozích studiích bylo dokázáno, že hladiny MT stoupají u nádorového onemocnění. Cílem naší práce bylo studium MT za účelem zvýšení efektivity diagnostiky zhoubných nádorů jater. Metody: V pilotní studii (2022–2023) byla sledována skupina 15 pacientů s hepatocelulárním karcinomem (hepatocellular carcinoma – HCC, diagnóza C220) a skupina 15 pacientů s hepatoblastomem (diagnóza C222). Kontrolní skupina byla vybrána ze zdravých probandů (n = 20). Pro analýzu byla použita námi vyvinutá modifikovaná metoda. Vzorky krevních sér probandů byly tepelně denaturovány (99 ̊C, 20 min). MT byl stanoven pomocí elektrochemie. Získaná data byla uložena a zpracována v laboratorním informačním systému QINSLAB. Výsledky: U vzorků denaturovaných krevních sér byly získány voltametrické křivky MT. Stanovením plochy pod křivkou (area under the curve – AUC) byly vypočteny koncentrace MT. Pro porovnání normální a abnormální hladiny MT byla použita kontrolní séra zdravých probandů (n = 20) se zjištěným průměrným množstvím MT 2,0 ± 1,3 μg/l a mediánem 1,9 μg/l. U skupiny pacientů s HCC bylo zjištěno průměrné množství MT 9,1 ± 6,5 μg/l a medián 9,0 μg/l. Tzv. receiver operating characteristic (ROC) analýza ukázala AUC 0,864 (95% CI 0,736–0,992), senzitivitu 0,74 a specificitu 0,75. U pacientů s hepatoblastomem bylo zjištěno průměrné množství MT 11,5 ± 7,5 μg/l a medián 10,9 μg/l. ROC analýza ukázala AUC 0,868 (95% CI 0,751–0,993), senzitivitu 0,84 a specificitu 0,86. V korelační analýze byla pozorována korelace MT ke karcinoembryonálnímu antigenu (CEA) (r = 0,99), kyselině močové (r = −0,86) a iontům draslíku (r = −0,94). Závěr: V této pilotní studii se podařilo sledovat pravděpodobnou asociaci hladiny MT u probandů se zhoubnými nádory jater. Z publikovaných prací je známo, že hladiny MT jsou dlouhodobě zvýšené a předpokládáme, že souvisí se zvýšenou metabolickou aktivitou nádorových buněk. Studie bude dále pokračovat na větším souboru pacientů.
Background: Malignant liver tumors are highly aggressive with a poor prognosis. Metalothionein (MT) is a low-molecular intracellular protein, whose primary function is to regulate the homeostasis of heavy metals in many organisms. There are only few studies focusing on the molecular mechanisms of MT expression. Recent studies show its significant relations to carcinogenesis, spontaneous mutagenesis and efficiency of antitumor medicine. In previous studies, the increase of MT levels in cancer patients was proven. The aim of this work is to study MT as well as to increase the efficiency of malignant liver tumor diagnosis. Methods: In our pilot study (2022–2023) we observed a group of 15 patients with hepatocellular carcinoma (diagnosis C220) and a group of 15 patients with hepatoblastoma (diagnosis C222). The control group included 20 healthy probands. We developed our own modified method for the analysis. Blood serum samples of the probands were denaturated (99 ̊C, 20 min). MT was determined by an electrochemical method. Obtained data were stored and processed in the laboratory information system QINSLAB. Results: In denaturated blood serum samples, we obtained voltametric curves of MT. We determined concentrations of MT by evaluating the area under the curve (AUC). To differentiate normal and abnormal concentrations of MT, blood samples of healthy probands were used (N = 20), with the average MT levels of 2.0 ± 1.3 μg/L and median 1.9 μg/L. In patients diagnosed with HCC, the average MT levels were 9.1 ± 6.5 μg/L and median 9.0 μg/L. The receiver operating characteristic (ROC) analysis showed AUC 0.864 (95% CI 0.736–0.992), sensitivity 0.74 and specificity 0.75. In patients diagnosed with hepatoblastoma, the average MT concentrations measured were 11.5 ± 7.5 μg/L and the median was 10.9 μg/L. The ROC analysis displayed AUC 0.868 (95% CI 0.751–0.993), sensitivity 0.84 and specificity 0.86. The correlation analysis showed correlation between MT and carcinoembryonic antigen (CEA) (r = 0.99), uric acid (r = −0.86) and potassium ions (r = −0.94). Conclusion: In this pilot study, we observed the association of MT levels in healthy probands and malignant liver tumor patients. Many previous studies show that MT concentrations are increasing as the illness progresses. We assume that this increase is connected to the high metabolic activity of cancer cells. This study will continue with collecting a larger number of samples.
- MeSH
- elektrochemické techniky klasifikace metody MeSH
- hepatoblastom krev patologie MeSH
- hepatocelulární karcinom krev patologie MeSH
- lidé MeSH
- metalothionein * analýza krev MeSH
- nádorové biomarkery analýza krev MeSH
- nádory jater * diagnóza farmakoterapie krev MeSH
- pilotní projekty MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Friedreichova ataxie (FA) představuje nejčastější autozomálně recesivní dědičnou ataxii. Její patogenetickou podstatou je mitochondriální dysfunkce v důsledku snížené exprese genu FXN pro protein frataxin. První příznaky FA se objevují charakteristicky ve druhé dekádě života ve věku mezi 10 a 15 lety. I přes kontinuální intenzivní výzkum zůstává zatím FA nevyléčitelnou nemocí. Omaveloxolon patří do specifické třídy léčiv nazývaných modulátory Nrf2 (nukleární transkripční faktor) a je prvním lékem schváleným pro pacienty s FA, jenž zasahuje přímo do patofyziologie nemoci. Omaveloxolon přináší pacientům naději na zpomalení progrese onemocnění a významné zlepšení kvality života.
Friedreich ataxia (FA) is the most common form of hereditary ataxia with an autosomal recessive inheritance pattern. Mitochondrial dysfunction is a central contributor to pathology in FA, resulting from decreased levels of functional frataxin protein, coded by the FXN gene. Initial symptoms of FA usually appear around the beginning of the second decade of life between 10 and 15 years. There is currently no cure for FA, despite ongoing intensive research efforts. Omaveloxolone belongs to a specific class of medications known as Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) modulators and it is the first drug approved for FA, directly applicable to the disease pathophysiology. Omaveloxolone offers a big hope to patients for slowing the progression of the disease and significant improvement in quality of life.
- Klíčová slova
- omaveloxolon,
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- frataxin genetika MeSH
- Friedreichova ataxie * diagnóza genetika terapie MeSH
- lidé MeSH
- triterpeny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Molybdenum cofactor deficiency type A has successfully been treated in a small number of children with daily intravenous administration of cyclic pyranopterin monophosphate. Pharmacodynamic data for this novel treatment have not been published and alternative dosing intervals have not been explored. We monitored pharmacodynamic biomarkers of sulfite oxidase and xanthine oxidoreductase activity in three patients with MoCD-A for a period of 2 to 9 months after discontinuation of cPMP substitution. We found that the clinical and metabolic effects were sustained for longer than expected, over 7 days at least. Our data implicate a biological half-life of the molybdenum cofactor dependent enzyme activities of approximately 3 days and suggest the possibility that less frequent than once daily dosing intervals could be a safe alternative to current practice.
- MeSH
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- metaloproteiny nedostatek metabolismus genetika MeSH
- molybdenové kofaktory MeSH
- organofosforové sloučeniny MeSH
- předškolní dítě MeSH
- pteriny MeSH
- sulfitoxidasa nedostatek metabolismus genetika MeSH
- vrozené poruchy metabolismu kovů * farmakoterapie genetika MeSH
- xanthindehydrogenasa * nedostatek metabolismus genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Cílem post hoc analýzy studie ASPREE bylo zjistit vliv nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (ASA) na anémii, koncentraci hemoglobinu a sérového feritinu. Studie prokázala, že nízké dávky ASA zvyšují výskyt anémie a působí pokles koncentrace feritinu u jinak zdravých starších dospělých nezávisle na závažném krvácení. U starších osob užívajících ASA je třeba zvážit pravidelné monitorování koncentrace hemoglobinu.
The aim of the post hoc analysis of data obtained in the ASPREE trial was to evaluate the impact of low‐dose acetylsalicylic acid (ASA) on the development of anemia, hemoglobin concentration, and serum ferritin levels. The trial showed that low‐dose ASA increased the risk of anemia and caused hemoglobin concentration decrease in otherwise healthy senior adults independently of the occurrence of serious bleeding. Regular hemoglobin concentration monitoring should be contemplated in senior patients treated with ASA.
Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) a nedostatkem železa. Studie HEART‐FID byla zaměřena na další důkazy o vlivu FCM na klinické příhody. Její výsledky doložily, že u pacientů trpících srdečním selháním se sníženou EF LK a nedostatkem železa nebyl patrný rozdíl mezi skupinami s FCM a s placebem s ohledem na složený primární cílový ukazatel − úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo změna vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí.
The treatment with ferric carboxymaltose (FCM) alleviates the symptoms and improves the quality of life in patients suffering from heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFrEF) and iron deficiency. The HEART‐FID study dealt with new data concerning the relationship between FCM use and clinical events. As for the composite primary endpoint (comprising deaths, hospitalizations for HF and changes in a 6 minute walk test), this study showed that FCM compared to placebo did not improve outcomes in patients with HFrEF and iron deficiency.
- Klíčová slova
- studie HEART-FID, karboxymaltóza železa,
- MeSH
- deficit železa * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- dospělí MeSH
- ferritin analýza krev MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- sloučeniny železa farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- systolické srdeční selhání * diagnóza farmakoterapie mortalita MeSH
- test chůzí klasifikace metody MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
