Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) lipidů představují heterogenní skupinu více než 210 různých poruch syntézy, transportu či odbourávání lipoproteinů, mastných kyselin (MK), glycerolu, ketolátek, cholesterolu a komplexních lipidů. Materiál a metody: Diagnostika je závislá na klinickém podezření a indikaci biochemických, metabolických a molekulárních vyšetření, pouze šest poruch β-oxidace MK (FAOD) je součástí laboratorního novorozeneckého screeningu. Výsledky: Klinické projevy DPM lipidů jsou heterogenní a u řady poruch se mohou překrývat. Nejčastější je fami- liární autozomálně dominantní hypercholesterolemie (HeFH) s výskytem 1 : 250. Včasná diagnostika a léčba u dětí s HeFH je nezbytná pro vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. Některé DPM lipidů se mohou projevit již embryonálně vrozenými vývojovými vadami, například mikrocefalie, syndaktylie a hypospadie u dětí se Smithovým–Lemliho–Opitzovým syndromem a endogenní poruchou syntézy cholesterolu či kraniofaciální dysmorfie a extrémní hypotonie u dětí se Zellwegerovým syndromem a poruchou peroxisomální biogeneze. Poruchy β-oxidace MK se projevují především v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutními atakami hypoketotických hypoglykemií, hepatomegalií, hepatopatií a kardiomyopatií nebo až později myopatií s epizodickými rhabdomyolýzami při hladovění, infektu nebo vyšší fyzické námaze. Poruchy peroxisomální oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem se projeví leukodystrofií nebo myeloneuropatií a adrenální insuficiencí. Poruchy metabolismu lipoproteinů se závažnou hypertriacylglycerolemií s poruchou lipoproteinové lipázy (LPL) se mohou projevit akutní pankreatitidou. Poruchy lysosomálního metabolismu esterů cholesterolu a lipidů v komplexních molekulách (sfingolipidózy) způsobují s výjimkou Fabryho nemoci hepatosplenomegalii, hepatopatii a dyslipidemii. Závažnou klinickou problematikou u Gaucherovy nemoci je obrovská splenomegalie s trombocytopenií, u Niemannovy–Pickovy nemoci typu A, B intersticiální plicní postižení a neuropatie a u typu C porucha vertikálního pohledu a neuropsychiatrická symptomatologie. Fabryho nemoc se v dětství manifestuje angiokeratomy a akroparesteziemi. Závěr: Včasná diagnostika je nezbytná pro úspěšnou léčbu, která zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku, vyšší pohybovou aktivitu a farmakoterapii u dětí s HeFH či frekventní výživu s přidáním nevařených škrobů u dětí s FAOD. Suplementace MCT oleji se používá u dětí s poruchou β-oxidace MK s dlouhým řetězcem a cholesterolu u poruch biosyntézy cholesterolu. U dětí se sfingolipidózami nebo poruchou metabolismu esterů cholesterolu se podává enzymová substituční terapie či substrát redukční terapie. Transplantace hematopoietických kmenových buněk je indikovaná u chlapců s rizikem rozvoje cerebrální formy X-vázané adrenoleukodystrofie.
Introduction: Inherited disorders of lipid metabolism (IMD) represent a heterogeneous group of >210 different disorders of synthesis, transport or degradation of lipoproteins, fatty acids (FA), glycerol, ketone body, cholesterol, and complex lipids. Material and methods: Diagnosis depends on clinical suspicion and indication of biochemical, metabolic, and molecular investigations, only six disorders of fatty acid oxidation deficiencies (FAOD) are part of the laboratory neonatal screening in the Czech Republic. Results: Clinical manifestations of IMD of lipid metabolism are heterogeneous and may overlap in many disorders. The most common is familial autosomal dominant hypercholesterolemia (HeFH) with an incidence of 1:250. Early diagnosis and treatment in children with HeFH is essential because of the high risk for development of atherosclerosis. Disorders of lipoprotein metabolism with severe hypertriacylglycerolaemia may manifest with acute life-threatening pancreatitis, especially in lipoprotein lipase deficiency. Some IMD of lipid metabolism may manifest in embryonic period resulting in developmental defects as microcephaly, syndactyly, and hypospadia in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome or craniofacial dysmorphia and extreme hypotonia in children with Zellweger syndrome. Children with FAOD usually manifest in neonatal period or infancy by acute attacks of hypoketotic hypoglycaemia, hepatomegaly, hepatopathy and cardiomyopathy or later by myopathy with episodic rhabdomyolysis during prolong fasting, infection or increased physical exertion. Disorders of peroxisomal oxidation of very long-chain FA manifest as leukodystrophy or neuromyelopathy and adrenal insufficiency. Disorders of lysosomal metabolism of cholesterol esters and lipids in complex molecules (sphingolipidoses) cause hepatosplenomegaly, hepatopathy and dyslipidaemia, except for Fabry disease. Main clinical problems in Gaucher disease are splenomegaly, tromobocytopenia, and bone disease, in Niemann-Pick disease types A and B interstitial lung involvement and neuropathy, and in type C vertical supranuclear gaze palsy and neuropsychiatric symptomatology. Fabry disease manifests in childhood with angiokeratomas and acroparesthesia. Conclusion: Early diagnosis is essential for successful treatment. It involves change of lifestyle and low-fat diet in children with HeFH and LPL deficiency, frequent feeding supplemented with uncooked starches in FAOD, MCT oil supplementation in very long-chain FAOD and cholesterol supplementation in cholesterol synthesis disorders. Enzyme replacement therapy or substrate reduction therapy are used children with sphingolipidosis and impaired cholesterol ester metabolism. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in males at risk of the cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy.
- MeSH
- 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenáza mastných kyselin s dlouhým řetězcem MeSH
- adrenoleukodystrofie diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- lipoproteiny metabolismus MeSH
- peroxizomální poruchy klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- poruchy metabolismu lipidů * klasifikace patofyziologie terapie vrozené MeSH
- sfingolipidy MeSH
- Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- lidé MeSH
- nemoci novorozenců MeSH
- novorozenec MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Cíl studie: Zhodnocení výsledků transplantace kmenových buněk krvetvorby (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) u dětí s dědičnými metabolickými poruchami (DMP) a maligní infantilní osteopetrózou (MIOP) v České republice od začátku transplantačního programu v roce 1989 do současnosti. Metody: V období 1/1993 až 12/2021 bylo ve FN v Motole provedeno celkem 31 alogenních HSCT u 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Dárcem kmenových buněk byl HLA identický sourozenec (MSD, matched sibling donor), nepříbuzný dárce (MUD, matched unrelated donor) nebo haploidentický rodinný dárce (MMFD, mismatched family donor). Zdrojem kmenových buněk byla kostní dřeň (KD), periferní kmenové buňky (PBSC, peripheral blood stem cells) nebo pupečníková krev (UCB, umbilical cord blood). Předtransplantační přípravný režim byl použit v souladu s doporučením IEWP-EBMT (Evropská pracovní skupina pro transplantace vrozených onemocnění). Výsledky: 1. alogenní HSCT podstoupilo 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Medián věku v době HSCT byl 19,5 měsíce. Primární přihojení štěpu po 1. transplantaci bylo dokumentováno u 24 z 27 pacientů (89 %). U 3 pacientů byla z důvodu nepřihojení či odhojení štěpu nutná retransplantace. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) byla dokumentována u 11 pacientů (41 %), těžkou formu gr. III vyvinul pouze 1 pacient, chronickou GVHD 1 pacient. Zemřelo celkem 6 pacientů, 3 na komplikace spojené s transplantací, 2 na progresi základního onemocnění, 1 pacient po úspěšné transplantaci na komplikace neurochirurgického výkonu. Celkové přežití je 78 %, 21 z 27 pacientů žije s mediánem doby sledování 169 měsíců po transplantaci (12–347 měsíců), 20 pacientů se zlepšením/stabilizací projevů onemocnění. Závěry: HSCT je v současné době standardní léčebnou metodou u vybraných DMP a MIOP. Naděje na úspěch transplantace vysoce převyšuje její rizika, zásadní je časně stanovená diagnóza a indikace k HSCT. Léčba pacientů vyžaduje komplexní přístup a spolupráci lékařů transplantačního a metabolického centra a dalších specialistů.
Objective: Evaluation of the results of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with inborn errors of metabolism (IEM) and malignant infantile osteopetrosis (MIOP) in the Czech Republic from the beginning of the transplant programme in 1989 to the present. Methods: In the period 1/1993 to 12/2021 a total of 31 allogeneic HSCTs were performed at the University Hospital Motol in 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP. Patients were transplanted from HLA identical sibling (MSD), matched unrelated donor (MUD) or mismatched family donor (MMFD). The source of stem cells was bone marrow (BM), peripheral blood stem cells (PBSC) or umbilical cord blood (UCB). The conditioning regimen was used in accordance with the IEWP-EBMT (Inborn Errors Working party – European Bone Marrow Transplant). Results: 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP underwent the first allogeneic HSCT at the median age of 19,5 months. Engraftment after the first transplant was documented in 24 of 27 patients (89 %). Three patients underwent retransplantation for primary or secondary graft failure. Acute graft-versus-host disease (GVHD) was documented in 11 patients (41 %), severe form of aGVHD gr. III in 1 patient and chronic GVHD in 1 patient, respectively. A total of 6 patients died, 3 patients due to transplant-related mortality, 2 patients from disease progression, respectively and 1 patient died after a successful transplant due to complications of neurosurgery. The overall survival is 78 %, 21 of 27 patients are alive with a median follow-up of 169 months after transplantation (12-347 months), 20 of them with improvement or stabilization of the disease. Conclusions: HSCT is currently the standard therapy for selected IEM and MIOP. This procedure has become much safer during recent decades, timely diagnosis and indication for HSCT are essential. The treatment requires multidisciplinary management and continuous collaboration with other specialists.
Dedičné metabolické poruchy sa často prejavujú pohybovými poruchami, ktoré sú v klinickom obraze viac či menej vyjadrené. Môžu byť hyperkinetické: dystónia, chorea, atetóza, myoklonus, tremor, stereotypie, alebo hypokinetické: hypokineticko-rigidný syndróm. Diagnostika týchto chorôb je často veľmi zložitá, pretože rovnaká pohybová porucha môže byť spôsobená rozličnými ochoreniami. Podľa doterajších zistení je evidovaných viac ako dvesto dedičných metabolických porúch spojených s poruchami pohybu. Polovica z týchto chorôb vykazuje dva alebo viac príznakov, z ktorých sú najčastejšie dystónia a ataxia. Pre skorý záchyt a liečbu je dôležitý správny diagnostický postup, ktorý najprv vyžaduje presnú charakterizáciu pohybovej poruchy (typ, vek a charakter nástupu, rozsah vzniku) a zistenie neurologických a iných príznakov, biochemické, rádiologické vyšetrenie a genetické testovanie. Podstatné je rýchle odhalenie liečiteľných porúch.
Inherited metabolic disorders are often manifested by movement disorders that are more or less expressed in the clinical presentation. They can be hyperkinetic: dystonia, chorea, athetosis, myoclonus, tremor stereotypies or hypokinetic: hypokinetic-rigid syndrome. Diagnosis of these diseases is often very difficult, because of the fact that the same movement disorder can be caused by various diseases. To our current knowledge, more than two hundred inherited metabolic disorders associated with movement disorders have been registered so far. In half of these diseases two or more symptoms are present, the most common of which are ataxia and dystonia. Appropriate diagnostic approach, which requires an accurate description of movement disorder, is important for early diagnosis and treatment (type, age and character of onset, extent of onset) as well as other neurological and others symptoms, laboratory results, radiological findings, genetic testing. The essential goal is rapid detection of treatable disorders.
Metabolické myopatie představují heterogenní skupinu dědičných metabolických onemocnění vznikajících na podkladě poruchy energetického metabolismu primárně poškozující kosterní svalstvo. Mezi hlavní představitele patří svalové glykogenózy, poruchy ß-oxidace mastných kyselin a karnitinového metabolismu, mitochondriální onemocnění a další vzácnější jednotky. Na základě klinických projevů postižení svalu rozlišujeme: a) metabolické myopatie manifestující se akutní nebo subakutní intolerancí fyzické zátěže a b) metabolické myopatie s progresivní svalovou slabostí a hypotonií. Snahou této práce je podat přehledný souhrn klíčových příznaků a laboratorních abnormalit této vzácné skupiny onemocnění, se kterými se mohou lékaři, zejména neurologové, setkat jak v rámci primární péče, tak i v nemocnicích.
Metabolic myopathies are a heterogeneous group of hereditary metabolic disorders characterized by impaired energy metabolism in skeletal muscle. It includes mitochondrial diseases; glycogen storage diseases; fatty acid β-oxidation disorders; carnitine metabolism disorders; and other rather rare entities. From a clinical point of view, metabolic myopathies can be categorized into two different groups: a) those manifesting with acute or subacute exercise intolerance and b) those with fixed symptoms, such as muscle weakness and hypotonia. Present review article is primarily focused on key clinical and laboratory findings of metabolic myopathies that may be encountered by both primary health care physicians or neurology residents.
- Klíčová slova
- porucha β-oxidace mastných kyselin, metabolické myopatie,
- MeSH
- glykogenóza patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- mitochondriální nemoci patofyziologie MeSH
- nemoci svalů * etiologie genetika patofyziologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- gastrointestinální nemoci klasifikace patologie MeSH
- genetická onemocnění kůže diagnóza klasifikace patologie terapie MeSH
- kožní nemoci diagnóza klasifikace patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- muskuloskeletální nemoci klasifikace patologie MeSH
- nemoci endokrinního systému diagnóza etiologie klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- neurokutánní syndromy diagnóza klasifikace patologie MeSH
- oční infekce diagnóza farmakoterapie klasifikace patologie MeSH
- oční symptomy * MeSH
- poruchy pigmentace diagnóza genetika klasifikace patologie terapie MeSH
- revmatické nemoci farmakoterapie klasifikace patologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu klasifikace patologie terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
The metabolism of sulfur-containing amino acids (SAAs) requires an orchestrated interplay among several dozen enzymes and transporters, and an adequate dietary intake of methionine (Met), cysteine (Cys), and B vitamins. Known human genetic disorders are due to defects in Met demethylation, homocysteine (Hcy) remethylation, or cobalamin and folate metabolism, in Hcy transsulfuration, and Cys and hydrogen sulfide (H2S) catabolism. These disorders may manifest between the newborn period and late adulthood by a combination of neuropsychiatric abnormalities, thromboembolism, megaloblastic anemia, hepatopathy, myopathy, and bone and connective tissue abnormalities. Biochemical features include metabolite deficiencies (e.g. Met, S-adenosylmethionine (AdoMet), intermediates in 1-carbon metabolism, Cys, or glutathione) and/or their accumulation (e.g. S-adenosylhomocysteine, Hcy, H2S, or sulfite). Treatment should be started as early as possible and may include a low-protein/low-Met diet with Cys-enriched amino acid supplements, pharmacological doses of B vitamins, betaine to stimulate Hcy remethylation, the provision of N-acetylcysteine or AdoMet, or experimental approaches such as liver transplantation or enzyme replacement therapy. In several disorders, patients are exposed to long-term markedly elevated Met concentrations. Although these conditions may inform on Met toxicity, interpretation is difficult due to the presence of additional metabolic changes. Two disorders seem to exhibit Met-associated toxicity in the brain. An increased risk of demyelination in patients with Met adenosyltransferase I/III (MATI/III) deficiency due to biallelic mutations in the MATIA gene has been attributed to very high blood Met concentrations (typically >800 μmol/L) and possibly also to decreased liver AdoMet synthesis. An excessively high Met concentration in some patients with cystathionine β-synthase deficiency has been associated with encephalopathy and brain edema, and direct toxicity of Met has been postulated. In summary, studies in patients with various disorders of SAA metabolism showed complex metabolic changes with distant cellular consequences, most of which are not attributable to direct Met toxicity.
- MeSH
- aminokyseliny sírové metabolismus MeSH
- cystein metabolismus MeSH
- glutathion metabolismus MeSH
- homocystein metabolismus MeSH
- homocystinurie etiologie metabolismus MeSH
- játra metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- metabolické nemoci genetika metabolismus patologie terapie MeSH
- methionin metabolismus MeSH
- methioninadenosyltransferasa metabolismus MeSH
- metylace MeSH
- nemoci mozku etiologie metabolismus MeSH
- S-adenosylmethionin metabolismus MeSH
- síra metabolismus MeSH
- siřičitany metabolismus MeSH
- sloučeniny síry metabolismus MeSH
- sulfan metabolismus MeSH
- vrozené poruchy metabolismu patologie terapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- AIDS diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- cystická fibróza diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- demyelinizační nemoci diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- idiopatická plicní fibróza diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- idiopatické střevní záněty diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- lidé MeSH
- nemocnice speciální * MeSH
- obezita metabolismus prevence a kontrola terapie MeSH
- oční nemoci diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- osteoporóza diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- psoriáza diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- revmatické nemoci diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- svalová spasticita diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- vzácné nemoci diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- lidé MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * diagnóza terapie MeSH
- vzácné nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
