BACKGROUND: Although induction chemotherapy results in remission in many older patients with acute myeloid leukemia (AML), relapse is common and overall survival is poor. METHODS: We conducted a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral formulation of azacitidine (CC-486, a hypomethylating agent that is not bioequivalent to injectable azacitidine), as maintenance therapy in patients with AML who were in first remission after intensive chemotherapy. Patients who were 55 years of age or older, were in complete remission with or without complete blood count recovery, and were not candidates for hematopoietic stem-cell transplantation were randomly assigned to receive CC-486 (300 mg) or placebo once daily for 14 days per 28-day cycle. The primary end point was overall survival. Secondary end points included relapse-free survival and health-related quality of life. RESULTS: A total of 472 patients underwent randomization; 238 were assigned to the CC-486 group and 234 were assigned to the placebo group. The median age was 68 years (range, 55 to 86). Median overall survival from the time of randomization was significantly longer with CC-486 than with placebo (24.7 months and 14.8 months, respectively; P<0.001). Median relapse-free survival was also significantly longer with CC-486 than with placebo (10.2 months and 4.8 months, respectively; P<0.001). Benefits of CC-486 with respect to overall and relapse-free survival were shown in most subgroups defined according to baseline characteristics. The most common adverse events in both groups were grade 1 or 2 gastrointestinal events. Common grade 3 or 4 adverse events were neutropenia (in 41% of patients in the CC-486 group and 24% of patients in the placebo group) and thrombocytopenia (in 22% and 21%, respectively). Overall health-related quality of life was preserved during CC-486 treatment. CONCLUSIONS: CC-486 maintenance therapy was associated with significantly longer overall and relapse-free survival than placebo among older patients with AML who were in remission after chemotherapy. Side effects were mainly gastrointestinal symptoms and neutropenia. Quality-of-life measures were maintained throughout treatment. (Supported by Celgene; QUAZAR AML-001 ClinicalTrials.gov number, NCT01757535.).

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie farmakoterapie   mortalita   MeSH
• analýza přežití MeSH
• aplikace orální MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• indukce remise MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nauzea chemicky indukované   MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• udržovací chemoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• hypometylační látky, venetoklax,
• MeSH
• akutní myelomonocytární leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• decitabin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů terapeutické užití   MeSH
• infekce terapie   MeSH
• inhibitory cytochromu P450 CYP3A aplikace a dávkování   klasifikace   MeSH
• inhibitory enzymů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• neutropenie chemicky indukované   MeSH
• pancytopenie chemicky indukované   MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protinádorové látky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• synergismus léků MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• antracykliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• aplikace intravezikální MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• nádory močového měchýře * farmakoterapie   chirurgie   patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   MeSH
• infliximab aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• TNF-alfa antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• tvorba protilátek účinky léků   MeSH
• udržovací chemoterapie metody   normy   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH

• Klíčová slova
• decitabine, hypometylační látky,
• MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• homologní transplantace MeSH
• indukce remise MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   mortalita   terapie   MeSH
• neparametrická statistika MeSH
• protinádorové antimetabolity * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• senioři MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

BACKGROUND: The archetypal DNA methyltransferase inhibitors, 5-azacytidine (AZA) and 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) are potent antineoplastic agents used in the treatment of mainly, blood malignancies. However, the administration of these drugs is confounded by their hydrolytic lability which decreases plasma circulation time. Here, we describe a new biodegradable, polyanhydride formulation for drug delivery that circumvents this drawback. METHODS: Injectable/implantable polymeric microbeads containing dispersed microcrystals of hydrophilic AZA or DAC packed in a dry environment are protected from hydrolysis, until the hydrolytic zone reaches the core. Diclofenac is embedded into the formulation to decrease any local inflammation. The efficacy of the formulations was confirmed by monitoring the induced demethylation, and cytostatic/cytotoxic effects of continuous drug release from the time-course dissolution of the microbeads, using an in vitro developed cell based reporter system. RESULTS: Poly(sebaccic acid-co-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid) containing 30 wt. % drug showed zero-order release (R(2) = 0.984 for linear regression), and release rate of 10.0 %/h within the first 5 h, and subsequent slower release of the remaining drug, thus maintaining the level of drugs in the outer environment considerably longer than the typical plasma half-life of free azanucleosides. At lower concentrations, the differences between powder drug formulations and microbeads were very low or negligible, however, at higher concentrations, we discovered equivalent or increasing effects of the drugs loaded in microbeads. CONCLUSIONS: The study provides evidence that microbead formulations of the hydrolytically labile azanucleoside drugs could prevent their chemical decomposition in aqueous solution, and effectively increase plasma circulation time.

• MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• implantabilní infuzní pumpy MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• mikrosféry MeSH
• polymery chemie   MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• vstřebatelné implantáty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE: To describe concentration versus time profiles of capecitabine and its metabolites 5'-DFUR, 5'-DFCR and 5-FU, depending on tablet formulation and on frequent and/or relevant genetic polymorphisms of cytidine deaminase, dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). METHODS: In 46 cancer patients on chronic capecitabine treatment, who voluntarily participated in the study, individual therapeutic doses were replaced on four consecutive mornings by the study medication. The appropriate number of 500 mg test (T) or reference (R) capecitabine tablets was given in randomly allocated sequences TRTR or RTRT (replicate design). Average bioavailability was assessed by ANOVA. RESULTS: Thirty female and 16 male patients suffering from gastrointestinal or breast cancer (mean age 53.4 years; mean dose 1739 mg) were included. The T/R ratios for AUC0-t(last) and C max were 96.7 % (98 % CI 90.7-103.2 %) and 87.2 % (98 % CI 74.9-101.5 %), respectively. Within-subject variability for AUC0-t(last) and C max (coefficient of variation for R) was 16.5 and 30.2 %, respectively. Similar results were seen for all metabolites. No serious adverse events occurred. For the MTHFR C677T (rs1801133) genotype, an increasing number of 677C alleles showed borderline correlation with an increasing elimination half-life of capecitabine (p = 0.043). CONCLUSIONS: The extent of absorption was similar for T and R, but the rate of absorption was slightly lower for T. While such differences are not considered as clinically relevant, formal bioequivalence criteria were missed. A possible, probably indirect role of the MTHFR genotype in pharmacokinetics of capecitabine and/or 5-FU should be investigated in further studies.

• MeSH
• alely MeSH
• aplikace orální MeSH
• capecitabinum aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• cytidindeaminasa genetika   metabolismus   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• dihydrouracildehydrogenasa (NADP) genetika   metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• floxuridin metabolismus   MeSH
• fluoruracil metabolismus   MeSH
• genotyp MeSH
• játra enzymologie   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• karboxylesterasa metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická aktivace genetika   MeSH
• methylentetrahydrofolátreduktasa (NADPH2) genetika   metabolismus   MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• prekurzory léčiv aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• senioři MeSH
• tablety MeSH
• terapeutická ekvivalence MeSH
• thymidinfosforylasa metabolismus   MeSH
• thymidylátsynthasa genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

BACKGROUND AND PURPOSE: This study estimated patients' early response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) of locally advanced rectal cancer based on 5-fluorouracil (5-FU). The target was to achieve pathological complete response (pCR; residual disease-free stage) and toxicities of grade ≤2, using individual dosing predicted according to the steady-state plasma concentration (C ss) and pharmacokinetic parameters of 5-FU: the area under the time-concentration curve at steady state (AUC) and clearance (CL). PATIENTS AND METHODS: This open-label prospective study enrolled 33 adult patients treated with 5-FU administered as a continuous intravenous infusion over 4-5 weeks, as follows: in Group 1a (N = 6), the patients received a standard dose of 300 mg/m(2)/24 h. In Group 1b (N = 7), the patients were treated with an escalated dose of 400-1,000 mg/m(2)/24 h. In Group 2 (N = 20), the patients were given dosing kinetically guided in order to reach the target range of 5-FU C ss 50-100 µg/L. Tolerability was tested according to Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). Radiotherapy was delivered with 10-15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up to 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgery followed 4-6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. The pCR and residual tumour stage were evaluated using preoperative tumour downstaging in magnetic resonance, postoperative histopathological staging and tumour regression rate (residual disease). RESULTS AND CONCLUSION: The cumulative AUC of 5-FU (total exposure to the drug) correlated with cumulative 5-FU dose (r = 0.61; p < 0.001) and residual disease (r s = -0.53; p < 0.005). A higher target pCR rate was reached in patients individually treated (Group 2) who finished the whole 5-week CHRT. The individual daily dose needed to reach the target C ss should be >350 mg/m(2) (up to 600 mg/m(2)) provided that 5-FU metabolic ratio is within the range of 2.5-6 and the cumulative AUC5wks is within 50-100 mg·h/L.

• MeSH
• chemoradioterapie MeSH
• fluoruracil aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory rekta farmakoterapie   metabolismus   patologie   radioterapie   MeSH
• následné studie MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů metody   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: This double-blind, phase 3 study assessed the efficacy and safety of ganitumab combined with gemcitabine as first-line treatment of metastatic pancreatic cancer. PATIENTS AND METHODS: Patients with previously untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma were randomly assigned 2 : 2 : 1 to receive intravenous gemcitabine 1000 mg/m(2) (days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle) plus placebo, ganitumab 12 mg/kg, or ganitumab 20 mg/kg (days 1 and 15 of each cycle). The primary end point was overall survival (OS). Secondary end points included progression-free survival (PFS), safety, and efficacy by levels of circulating biomarkers. RESULTS: Overall, 322 patients were randomly assigned to placebo, 318 to ganitumab 12 mg/kg, and 160 to ganitumab 20 mg/kg. The study was stopped based on results from a preplanned futility analysis; the final results are reported. Median OS was 7.2 months [95% confidence interval (CI), 6.3-8.2] in the placebo arm, 7.0 months (95% CI, 6.2-8.5) in the ganitumab 12-mg/kg arm [hazard ratio (HR), 1.00; 95% CI, 0.82-1.21; P = 0.494], and 7.1 months (95% CI, 6.4-8.5) in the ganitumab 20-mg/kg arm (HR, 0.97; 95% CI, 0.76-1.23; P = 0.397). Median PFS was 3.7, 3.6 (HR, 1.00; 95% CI, 0.84-1.20; P = 0.520), and 3.7 months (HR, 0.97; 95% CI, 0.77-1.22; P = 0.403), respectively. No unexpected toxicity was observed with ganitumab plus gemcitabine. The circulating biomarkers assessed [insulin-like growth factor-1 (IGF-1), IGF-binding protein-2, and -3] were not associated with a treatment effect on OS or PFS by ganitumab. CONCLUSION: Ganitumab combined with gemcitabine had manageable toxicity but did not improve OS, compared with gemcitabine alone in unselected patients with metastatic pancreatic cancer. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01231347.

• MeSH
• adenokarcinom krev   farmakoterapie   mortalita   sekundární   MeSH
• časové faktory MeSH
• deoxycytidin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   analogy a deriváty   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• intravenózní podání MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• nádorové biomarkery krev   MeSH
• nádory slinivky břišní krev   farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• bevacizumab MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• fluoruracil analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• incidence MeSH
• inhibitory angiogeneze * aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• prekurzory léčiv MeSH
• protinádorové antimetabolity aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH