Alemtuzumab, humanizovaná monoklonální anti-CD52 protilátka, je účinným preparátem v léčbě fludarabin-refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL). Vzhledem k řadě specifik spojených s léčbou alemtuzumabem vypracovala pracovní skupina České CLL skupiny ČHS ČLS JEP tato doporučení. Souhrn doporučení: (1) Hlavní indikací alemtuzumabu je léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabinové režimy. (2) Další možné indikace alemtuzumabu představuje použití v 1. linii (u nemocných, kteří nemohou být léčeni fludarabinovým režimem), léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterních na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. (3) Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL; vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby. (4) Podkožní podání se ukazuje být stejně účinné jako nitrožilní, výhodou je méně nežádoucích účinků spojených s aplikací. (5) Je nezbytná protiinfekční profylaxe proti Pneumocystis jiroveci a herpetickým virům, dále je doporučeno týdenní monitorování cytomegaloviru pomocí PCR periferní krve. (6) Kombinované režimy s alemtuzumabem a použití v konsolidační či udržovací léčbě je nutné považovat za experimentální indikace, které vyžadují optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií. (7) Léčbu alemtuzumabem by měl vést zkušený hematolog v rámci centra intenzivní hematologické péče.

Alemtuzumab, the humanized monoclonal anti-CD52 antibody, is an effective agent in the treatment of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Due to many specific issues associated with alemtuzumab treatment, the Working Committee of Czech CLL Study Group developed these guidelines. Summary of recommendations: (1) The main indication of alemtuzumab is fludarabine-refractory CLL. (2) Further possible indications include first-line treatment (in patients who cannot be treated by fludarabinecontaining regimens), therapy of patients with del 17p, treatment of refractory autoimmune cytopenias and management of patients with severe cytopenias due to bone marrow infiltration. (3) The treatment should last 12 weeks and should not be terminated prematurely if there are no signs of CLL progression; bone marrow aspirate/biopsy can be performed after 12 weeks of treatment. (4) Subcutaneous administration of alemtuzumab seems to be equally effective with advantageous reduction of infusion-related adverse events. (5) Patients treated with alemtuzumab must receive combined antimicrobial prophylaxis against Pneumocystis jiroveci and herpetic viruses. Cytomegalovirus viremia should be monitored using weekly PCR from peripheral blood. (6) Use of alemtuzumab in combinations and consolidation/ maintenance protocols must be considered experimental and needs optimization within prospective clinical trials. (7) Alemtuzumab treatment should be conducted by an experienced hematologist within a center of intensive hematology care.

• Klíčová slova
• p53, fludarabin, refrakterní onemocnění, doporučení,
• MeSH
• aplikace kožní MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• financování organizované MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krev účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Východiska: Leukemie z dárcovských buněk (DCL) jsou relativně vzácnou, ale již dobře dokumentovanou komplikací transplantace krvetvorných buněk. Publikovány byly většinou situace, kdy DCL vzniká de novo u příjemce krvetvorných buněk. Pozorování: Popisujeme případ, kdy u dobrovolného nepříbuzného dárce Českého národního registru dárců dřeně (ČNRDD) došlo s několikaletou latencí po darování k rozvoji chronické lymfocytární leukemie (B-CLL). Z archivní DNA izolované krátce před darováním krvetvorných buněk bylo následně retrospektivně zjištěno, že subklinický klon CLL byl přítomný již v době darování, nicméně s ohledem na úmrtí nemocné krátce po transplantaci nemohlo dojít k případnému rozvoji DCL. Případ dobře dokumentuje dlouhou dobu od vzniku klonu B-CLL do plného rozvoje klinicko-laboratorní symptomatologie. Jsou diskutovány medicínské i etické otázky, které přináší izolovaná detekce hematologické malignity, ať již pouze u dárce, či pouze u příjemce. Závěr: Případ dokumentuje rostoucí riziko rozvoje nejrůznějších forem DCL, a tím dokládá nezbytnost dlouhodobého sledování dárců krvetvorných buněk nejen z hlediska zdraví dárce, ale i z hlediska potenciálního rizika pro příjemce.

Background: Donor cell leukemia (DCL) is a relatively rare but well documented complication of hematopoietic stem cell transplantation. So far, publications described only DCL arising de novo in the recipient. Observation: In this study, we describe a case of chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) developing in a volunteer unrelated donor from the Czech National Marrow Donors Registry (CNMDR) several years after donation. From archival DNA sample, we have retrospectively found that subclinical CLL clone was already present at the time of donation but early death of recipient prevented eventual development of DCL. This case documents well the long period between detection of B-CLL clone and full development of clinical-laboratory symptomatology. The medical and ethical questions posed by an isolated case of detection of hematological malignancy present either only in the donor or only in the recipient are discussed. Conclusion: The case demonstrates the increasing risk of development of various forms of DCL and thus highlights the need for long-term monitoring of stem cell donor, not only in terms of health of donor but also in terms of potential risks for the recipient.

• Klíčová slova
• leukemie z dárcovských buněk, dárci,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   MeSH
• dárci krve MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru mortalita   MeSH
• nepříbuzný dárce MeSH
• reakce příjemce proti štěpu MeSH
• transplantace kostní dřeně škodlivé účinky   MeSH
• transplantáty MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Východiska: Chronická lymfocytární leukemie (CLL) se vyznačuje vysokou klinickou i biologickou variabilitou. Ta je úzce spjata s řadou buněčných a molekulárních znaků, mezi něž patří sekvenční motivy B buněčných receptorů. Tyto motivy se u třetiny pacientů s CLL vyskytují v téměř identické (stereotypní) podobě, což je umožňuje zařadit do homogenních skupin, tzv. stereotypních subsetů CLL. Homogenita stereotypních subsetů není určena pouze sekvenčními motivy B buněčných receptorů, ale odráží se i v klinicko-biologických charakteristikách onemocnění. Pro zjednodušení přístupu k informacím o jednotlivých subsetech byl vytvořen veřejně dostupný webový nástroj Encyclopedia of CLL Subsets. Materiál a metody: Encyklopedie subsetů CLL vznikla jako součást bioinformatické platformy Antigen Receptor Research Tool (ARResT) vyvinuté speciálně pro analýzu, shlukování a anotaci imunoglobulinových sekvencí. Datový soubor od 7 500 CLL pacientů, na kterém je systém Encyklopedie postaven, pochází z mezinárodní studie Agathangelidis et al publikované v roce 2012 [1]. Analýzou tohoto souboru vznikl přehled hlavních stereotypních subsetů a jejich charakteristik. Další související klinické a cytogenomické informace o jednotlivých subsetech byly získány strojovým zpracováním dostupné literatury ze serveru PubMed a jsou pravidelně doplňovány a aktualizovány. Výsledky: Vytvořili jsme unikátní webovou aplikaci Encyklopedie subsetů CLL dostupnou na http: //arrest.tools/subsets. Ta umožňuje interaktivní přístup k informacím o stereotypních subsetech CLL. Uživatel může získat a porovnávat základní informace o hlavních subsetech, vč. jejich klinických a cytogenomických vlastností. Tyto informace byly ručně zkontrolovány a vybrány ze strojově zpracovaných výsledků z databáze PubMed za pomoci odborníků v oblasti výzkumu CLL. V rámci Encyklopedie mají uživatelé také možnost přímo použít publikovaný nástroj ARResT/AssignSubsets a přiřadit vlastní sekvence B buněčných receptorů do hlavních subsetů. Závěr: Encyklopedie subsetů CLL je veřejně dostupný online nástroj, který usnadňuje přístup k nejnovějším poznatkům z oblasti výzkumu stereotypních subsetů u CLL a navíc umožňuje analýzu vlastních dat a interpretaci získaných výsledků. To má velký potenciál pro využití Encyklopedie v běžné praxi.

Background: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is clinically and biologically highly variable disease which is closely related with multiple cellular and molecular markers, including sequence motifs of B-cell receptors. These motifs are highly similar (stereotyped) within one third of CLL patients and create homogeneous groups called stereotyped CLL subsets. The homogeneity is reflected also in clinical and biological characteristics of the disease. To facilitate access to the information about individual subsets, we have created a publicly available web-based tool Encyclopedia of CLL Subsets. Materials and methods: The Encyclopedia of CLL subsets belongs to our bioinformatics platform Antigen Receptor Research Tool (ARResT) developed for analysis, clustering, and annotation of immunoglobulin sequences. To gather primary knowledge about the subsets, we have analyzed a dataset of 7,500 CLL patients published by Agathangelidis et al in 2012 [1]. We have created an overview of major stereotyped subsets and their characteristics. Additional clinical and cytogenomic information about individual subsets has been obtained by machine text processing of available literature from server PubMed and is regularly updated. Results: We have created a unique web-based application Encyclopedia of CLL Subsets available from http: //arrest.tools/subsets for an interactive access to the information about stereotyped CLL subsets. A user can obtain and compare basic information about the major subsets including their clinical and cytogenomic characteristics. These have been manually curated from machine processed results from PubMed database by experts in CLL research. Through the Encyclopedia‘s user interface, user can also directly use our published tool ARResT/AssignSubsets to assign new immunoglobulin sequences to the major subsets. Conclusion: The Encyclopedia of CLL Subsets is a publicly available online tool facilitating access to the most recent research knowledge about stereotyped CLL subsets and enabling analysis of own data and interpretation of the results. This gives the Encyclopedia a great potential for its use in clinical routine.

• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   patologie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   MeSH
• imunogenetika MeSH
• lidé MeSH
• výpočetní biologie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Diagnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku, celkovému stavu, přidruženým chorobám a cílům léčby. V posledních letech přibyly zásadní poznatky týkající se posouzení prognózy i léčby (význam mutací genu TP53, nové monoklonální protilátky, inhibitory drah B-buněčného receptoru, inhibitory Bcl-2 a další). Česká skupina pro CLL, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, proto vytvořila tato aktualizovaná doporučení k usnadnění rozhodování o diagnostických a léčebných postupech v klinické praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech.

Chronic lymphocytic leukaemia has a remarkably heterogeneous clinical course. The diagnostic procedures and therapeutic interventions need to be individually tailored according to patient age, comorbidities and therapeutic aims. There have been crucial developments in prognostication and therapy in recent years (e.g., significance of TP53 mutations, introduction of novel monoclonal antibodies, B-cell receptor signalling and Bcl-2 inhibitors). Therefore, the Czech CLL Study Group, the working group of the Czech Haematological Society, has developed these updated guidelines to facilitate the decision-making process for diagnosis and treatment in clinical practice. The guidelines are based on a comprehensive analysis of current literature and the principles of evidence-based medicine.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   terapie   MeSH
• hematologické testy metody   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• recidiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Diagnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku, celkovému stavu, přidruženým chorobám a cílům léčby. V posledních letech přibyly zásadní poznatky týkající se posouzení prognózy i léčby (význam mutací genu TP53, nové monoklonální protilátky, inhibitory drah B-buněčného receptoru a další). Česká skupina pro CLL, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, proto vytvořila tato aktualizovaná doporučení k usnadnění rozhodnování o diagnostických a léčebných postupech v klinické praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech.

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) has a remarkably heterogeneous clinical course. The diagnostic procedures and therapeutic interventions need to be individually tailored according to patient age, comorbidities and therapeutic aims. There have been important developments in prognostication and therapy during recent years (e. g., significance of TP53 mutations, introduction of novel monoclonal antibodies and B-cell receptor signalling inhibitors). Therefore, the Czech CLL Study Group, the working group of the Czech Society of Haematology developed these updated guidelines to facilitate the decision-making process for diagnostic and therapeutic procedures in daily practice. The guidelines are based on a comprehensive analysis of current literature and follow the principles of evidence-based medicine.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   terapie   MeSH
• hodnocení výsledků zdravotní péče metody   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• recidiva MeSH
• reziduální nádor diagnóza   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• výběr pacientů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Popisujeme pacientku 8 let sledovanou bez léčby pro chronickou B-lymfocytární leukemii (B-CLL). Po 8 letech trvání této nemoci, aniž by byla naplněna kritéria pro léčbu B-CLL, se rozvinulo postupně závažné selhání ledvin. Jeho příčinu objasnila biopsie ledviny, která prokázala poškození ledviny tvorbou odlitkových válců v tubulech z volných lehkých řetězců ? (cast nephropahty), ale také infiltrace ledvinného parenchymu buňkami B-CLL. Teprve po této biopsii bylo provedeno vyšetření přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu. Metodou imunofixace byly prokázány monoklonální lehké řetězce ? v séru i v moči. Jejich koncentrace v séru, stanovená denzitometricky, byla 2,6 g/ l, a moči 0,5 g/ l. Speciální vyšetření volných lehkých řetězců v séru prokázalo extrémně vysokou hodnotu volných lehkých řetězců ?, nad 4 500 mg/ l, při normální koncentraci volných řetězců ?, 10 mg/ l. Cílem tohoto sdělení je upozornit na skutečnost, že monoklonální imunoglobulinu se může objevit u B-CLL a u dalších lymfoproliferativních chorob a že může způsobit poškození orgánů podobně jako u mnohočetného myelomu anebo monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS). Popisovaný případ potvrzuje nepříznivý prognostický význam monoklonálních volných lehkých řetězců imunoglobulinů u pacientů s B-CLL a důležitost jejich vyšetření u pacientů s B-CLL, zvláště pokud mají pacienti zvýšenou hodnotu kreatininu. Dále popisovaný případ upozorňuje na nutnost vyšetření volných lehkých řetězců v séru u všech pacientů s nejasnou příčinou selhání ledvin.

We describe a case of an untreated female patient monitored over 8 years for chronic B-lymphocytic leukaemia (B-CLL). Over the 8 years, the patient has gradually developed severe kidney failure, even though the criteria for B-CLL treatment had not been fulfilled. Kidney biopsy revealed renal damage due to ? free light chains cast nephropathy as well as an infiltration of renal parenchyma with B-CLL cells. It was not before this biopsy that the presence of monoclonal immunoglobulins has been investigated. Immunofixation identified free monoclonal ? light chains in the serum and urine. Their serum concentration, quantified by densitometry, was 2.6?g/?l and urine concentration was 0.5?g/?l. A specific evaluation of free light chains in the serum revealed an extremely high concentration of free ? light chains, over 4,500?mg/?l, and normal concentration of ? free light chains, 10?mg/?l. The aim of this report is to emphasise that monoclonal immunoglobulin may be present in B-CLL as well as other lymphoprolipherative diseases and that it may cause damage to organs, similar to multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance. The described case confirms poor prognostic value of monoclonal immunoglobulin free light chains in patients with B-CLL and usefulness of an evaluation of their presence in patients with B-CLL, particularly if the patients have increased creatinine level. The described case also highlights the need for evaluation of the presence of free light chains in the serum of all patients with unclear cause of renal failure.

• Klíčová slova
• imunofixační elektroforéza, monoklonální gamapatie, odlitková nefropatie,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie komplikace   MeSH
• ledviny patologie   MeSH
• lehké řetězce imunoglobulinů krev   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom MeSH
• renální insuficience diagnóza   etiologie   imunologie   patologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Vzhledem k tomu, že diagnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku nemocných, přidruženým onemocněním a cílům léčby a vzhledem k tomu, že nové poznatky o CLL přibývají v posledních letech obrovským tempem, vytvořila Česká skupina pro CLL, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, tato doporučení k usnadnění rozhodování o diagnostických a léčebných postupech v klinické praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine, EBM).

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a disease with a remarkably heterogeneous clinical course. Because diagnosis and therapy must be tailored individually according to patient age, comorbidities and therapeutic gaols and as the understanding of CLL has been deepening at considerable speed, the Czech CLL Study Group, the working party of the Czech Haematological Society, has developed the following guidelines to facilitate the diagnostic and therapeutic decision-making process in clinical practice. These guidelines are based on a comprehensive analysis of current literature and follow the principles of evidence-based medicine.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   terapie   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• recidiva MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Chronická lymfatická leukémie (CLL) je nejběžnější formou leukemie u dospělé populace v západním světě. Jde o biologicky heterogenní onemocnění s různorodým klinickým dopadem, které je v dnešní době neléčitelné. Překvapivě, až u třetiny pacientů s CLL je možno identifikovat velice podobné B-buněčné receptory, které lze využít k rozdělení případů do podskupin (CLL podskupin). Případy mají v rámci jedné podskupiny nečekaně homogenní klinický průběh i biologické znaky. Majoritní častí naší bioinformatické práce by bylo navrhnout, zaplnit, analyzovat, „vybavit“ a sdílet encyklopedii CLL podskupin. Měla by za cíl komplexním a opakovatelným způsobem provázet vývojem, výzkumem a klinickou aplikací CLL podskupin, stala by se potřebným referenčním bodem v celém oboru. Díky možnosti porovnávání nových CLL případů s touto znalostní databází by encyklopedie našla využití v aplikacích personalizované medicíny, jako je návrh nových biomarkerů nebo výběr konkrétní efektivní léčby, což by mělo přímý dopad na desítky tisíc pacientů.; Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common adult leukemia in the West, biologically and clinically heterogeneous with varying clinical outcome, and currently incurable. Remarkably, highly similar, or stereotyped, B cell receptors can be identified in one out of three CLL patients – leading to their inclusion in subsets of cases, or CLL subsets, with intriguing homogeneity in clinical presentation and outcome as well as biological features. Our bioinformatics-heavy proposal is to design, populate, analyse, ‘equip’, and share the Encyclopedia of CLL Subsets. It has the ambition to guide research, development, and application of CLL subsets in a linkable and comparable way, becoming a much-needed reference point for the field. And by connecting new CLL cases to an encyclopedia rich with up-to-date knowledge, it will eventually enable personalised biomedical applications, such as the use of novel predictive biomarkers and treatment targets, and the design of effective therapy – with an impact on many tens of thousands of patients.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   klasifikace   MeSH
• databáze faktografické MeSH
• individualizovaná medicína metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• podskupiny B-lymfocytů MeSH
• prognóza MeSH
• výpočetní biologie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• knihovnictví, informační věda a muzeologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The Virtual Opinions poll Independent Centered on CLL patients' Experience (VOICE) evaluated patients' knowledge about chronic lymphocytic leukemia (CLL), their perspectives on diagnosis and treatment, and their unmet needs. Clinicians and patient advocacy group representatives developed and distributed the survey from March through December 2022 in 12 countries, and 377 patients with ≥1 line of previous CLL treatment responded from Europe, Latin America, the United States, Australia, Egypt, and Turkey. A majority of them (90%; 336/374) relied on their physicians for information regarding CLL and treatment. If at high risk, respondents prefer oral medications to intravenous (78%; 232/296), fixed duration treatment over treatment until progression (69%; 185/270), outpatient over inpatient treatments (91%; 257/283). Over three-fourths of respondents (78%; 286/368) wanted to be involved in treatment decisions, but a minority actually participated (44%; 138/313). COVID-19 vaccinations were widely available (97%; 273/281), but one-fifth (19%; 63/331) were unaware that CLL increases vulnerability to infections. Most patients' physicians explained their treatment options (84%; 297/355), and 90% (271/301) understood their treatment. Notably, >10% would continue treatment normally if they experienced cardiac problems or arrhythmias, whereas 23% would consider stopping treatment if they developed skin cancer. Treatment-associated side effects affected 27% to 43% of patients. These results in a global patient population highlight gaps in patients' knowledge of risk groups, their susceptibility to infections including COVID, and the side effects of common treatments. Such knowledge can guide the appropriate targeting of patient education initiatives by clinicians, advocates, and policymakers.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * terapie   farmakoterapie   MeSH
• lékaři * MeSH
• lidé MeSH
• pacienti ambulantní MeSH
• trvání terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Austrálie MeSH
• Spojené státy americké MeSH

Mutations or deletions in TP53 or ATM are well-known determinants of poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL), but only account for approximately 40% of chemo-resistant patients. Genome-wide sequencing has uncovered novel mutations in the splicing factor sf3b1, that were in part associated with ATM aberrations, suggesting functional synergy. We first performed detailed genetic analyses in a CLL cohort (n=110) containing ATM, SF3B1 and TP53 gene defects. Next, we applied a newly developed multiplex assay for p53/ATM target gene induction and measured apoptotic responses to DNA damage. Interestingly, SF3B1 mutated samples without concurrent ATM and TP53 aberrations (sole SF3B1) displayed partially defective ATM/p53 transcriptional and apoptotic responses to various DNA-damaging regimens. In contrast, NOTCH1 or K/N-RAS mutated CLL displayed normal responses in p53/ATM target gene induction and apoptosis. In sole SF3B1 mutated cases, ATM kinase function remained intact, and γH2AX formation, a marker for DNA damage, was increased at baseline and upon irradiation. Our data demonstrate that single mutations in sf3b1 are associated with increased DNA damage and/or an aberrant response to DNA damage. Together, our observations may offer an explanation for the poor prognosis associated with SF3B1 mutations.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• ATM protein metabolismus   MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   MeSH
• delece genu MeSH
• doxorubicin farmakologie   MeSH
• fosfoproteiny genetika   MeSH
• genom lidský MeSH
• histony metabolismus   MeSH
• imidazoly farmakologie   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• malý jaderný ribonukleoprotein U2 genetika   MeSH
• mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• piperaziny farmakologie   MeSH
• poškození DNA MeSH
• prognóza MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• receptor Notch1 genetika   MeSH
• regulace genové exprese u leukemie * MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH