BACKGROUND AND AIMS: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is a rare immune-mediated disease of the peripheral nerves, with significant unmet treatment needs. Clinical trials in CIDP are challenging; thus, new trial designs are needed. We present design of an open-label phase 2 study (NCT04658472) evaluating efficacy and safety of SAR445088, a monoclonal antibody targeting complement C1s, in CIDP. METHODS: This phase 2, proof-of-concept, multicenter, open-label trial will evaluate the efficacy, and safety of SAR445088 in 90 patients with CIDP across three groups: (1) currently treated with standard-of-care (SOC) therapies, including immunoglobulin or corticosteroids (SOC-Treated); (2) refractory to SOC (SOC-Refractory); and (3) naïve to SOC (SOC-Naïve). Enrolled participants undergo a 24-week treatment period (part A), followed by an optional treatment extension for up to an additional 52 weeks (part B). In part A, the primary endpoint for the SOC-Treated group is the percentage of participants with a relapse after switching from SOC to SAR445088. The primary endpoint for the SOC-Refractory and SOC-Naïve groups is the percentage of participants with a response, compared to baseline. Secondary endpoints include safety, tolerability, immunogenicity, and efficacy of SAR445088 during 12-week overlapping period (SOC-Treated). Part B evaluates long-term safety and durability of efficacy. Data analysis will be performed using Bayesian statistics (predefined efficacy thresholds) and historical data-based placebo assumptions to support program decision-making. INTERPRETATION: This innovative trial design based on patient groups and Bayesian statistics provides an efficient paradigm to evaluate new treatment candidates across the CIDP spectrum and can help accelerate development of new therapies.

• MeSH
• Bayesova věta MeSH
• chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie * farmakoterapie   MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• komplement C1s MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• ověření koncepční studie MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Although it has long been recognized that atherosclerotic lesions show evidence of complement activation, the functional roles of the complement system in atherogenesis are not yet fully resolved. This article highlights recent publications on the complement system in the atherosclerosis field. RECENT FINDINGS: There have been a number of recent papers reporting on the association of complement proteins and complement regulators with high density lipoproteins, complement activation by enzymatically-modified LDL, signalling pathways downstream of C3a and C5a receptors and membrane C5b-9 assembly, and the prevention of C5b-9 assembly on endothelial cells via upregulation of CD59 expression in response to arterial laminar flow. C1q has been found to play a protective role in early lesion formation in LDL receptor deficient mice, and Crry-Ig and soluble C1 inhibitor have both been shown to have therapeutic effects in models of vascular injury in ApoE deficient mice. The possibility that the Y402H Factor H polymorphism influences atherosclerosis has been supported in a recent paper showing increased risk in white hypertensive individuals. SUMMARY: The articles that have emerged over the last year highlight the relevance of the complement system to the atherosclerosis field.

• MeSH
• aktivace komplementu fyziologie   imunologie   MeSH
• ateroskleróza imunologie   patofyziologie   MeSH
• biologické modely MeSH
• komplement fyziologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• signální transdukce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

Blood-feeding insects inject potent salivary components including complement inhibitors into their host's skin to acquire a blood meal. Sand fly saliva was shown to inhibit the classical pathway of complement; however, the molecular identity of the inhibitor remains unknown. Here, we identified SALO as the classical pathway complement inhibitor. SALO, an 11 kDa protein, has no homology to proteins of any other organism apart from New World sand flies. rSALO anti-complement activity has the same chromatographic properties as the Lu. longipalpis salivary gland homogenate (SGH)counterparts and anti-rSALO antibodies blocked the classical pathway complement activity of rSALO and SGH. Both rSALO and SGH inhibited C4b deposition and cleavage of C4. rSALO, however, did not inhibit the protease activity of C1s nor the enzymatic activity of factor Xa, uPA, thrombin, kallikrein, trypsin and plasmin. Importantly, rSALO did not inhibit the alternative or the lectin pathway of complement. In conclusion our data shows that SALO is a specific classical pathway complement inhibitor present in the saliva of Lu. longipalpis. Importantly, due to its small size and specificity, SALO may offer a therapeutic alternative for complement classical pathway-mediated pathogenic effects in human diseases.

• MeSH
• aktivace komplementu účinky léků   MeSH
• hmyzí proteiny farmakologie   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   MeSH
• klasická dráha komplementu účinky léků   MeSH
• komplement 4 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• komplement C1 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• Psychodidae imunologie   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• sliny metabolismus   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

• MeSH
• aktivace komplementu * fyziologie   imunologie   účinky léků   MeSH
• enzymy aktivující komplement MeSH
• komplement 4 MeSH
• komplement C1 MeSH
• komplement C2 MeSH
• komplement C3 MeSH
• krevní plazma fyziologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• plasmin * terapeutické užití   účinky léků   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• streptokinasa * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• techniky in vitro metody   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Komplement systém je systém kaskády mnohotvárných proteinů, který v sobě zahrnuje nespecifickou imunitní odpověď. Aktivace komplement systému nastává vlivem různých podnětů, jako je úraz, infekce, imunitní reakce. Jeho hlavní funkcí je aktivace obranných mechanismů, opsonizace (zvýšení účinnosti) proti cizorodým látkám, destrukce zbytků buněk. Zatím však zůstává kontroverzní souhrn různých složek komplementu, které se zabývají aktivací kaskády komplementu, a proto se může stát určitým nebezpečím vůči tkáním pro své cytotoxické vlastnosti. Různé studie v posledních letech ukázaly na příkladech závažných zánětlivých onemocněních, že při modulaci komplementu může vznikat určitý prospěšný ochranný účinek na orgány. Snaha o kontrolu komplement systému spočívá v podávání endogenních inhibitorů komplementu, tj. C1-inhibitoru (C1-INH) nebo v podávání rekombinovaných receptorů jako rozpustný komplement receptor 1 (rsCR1). Navíc protilátky proti proteinům (C3, C5), dále proti jejich aktivačním produktům (C5a) i proti receptoru komplementu 3 (CR, CR 18/11b) zprostředkovávají přilnavost leukocytů k cévnímu endotelu, reprezentují účinnou představu o modulaci komplementu. Vedle toho obsazení membrány lidskými komplement regulátory (DAF-CD 55, MCP-CD46 nebo CD59) v orgánech xenogenních dárců prokázalo účinnost vedoucí k prevenci odmítnutí xenogenních štěpů. Jak prokázaly pokusy na zvířatech, popsané postupy ochránily před vážným orgánovým poškozením při sepsi, při srdeční a střevní ischemii, při úrazu, ARDS, při zánětu ledvin a implantaci štěpů. S ohledem na současné klinické údaje by mohla inhibice komplementu představovat určitou terapeutickou strategii při kontrole směrování vážných stavů zánětu. Naše pokusy prokázaly ochranné účinky modulace komplementu s C1-INH a rs CR1 v modelu navozeného úrazu. S ohledem na možné snížení obrany hostitele je třeba posuzovat užití komplement inhibitorů velice opatrně.

The complement system is a multifactorial protein cascade system which is essentially involved in the early unspecific immune response. Activation of the complement system is achieved by a variety of stimuli e.g. trauma, infection or immunologic reactions. Its major function is the activation of cellular defense mechanisms, opsonisation of foreign particles and the destruction of target cells. While the impact of the different complement components for bacterial elimination still remains controversial, overwhelming activation of the complement cascade, however, can induce life threatening tissue damage due to the effective cytotoxic properties. In the last years a variety of studies demonstrated beneficial, organ protective effects of complement modulation in models of severe inflammation. Attempts to control the complement system include the application of endogenous complement inhibitors e.g. C1-Inhibitor (C1-INH) or the administration of recombinant complement receptors such as the soluble complement receptor 1 (rsCR1). Moreover antibodies against key proteins (C3, C5), against their activation products (C5a) or against complement receptor 3 (CR3, CD18/11b) mediated adhesion of leukocytes to the vascular endothelium, represent effective options of complement modulation. Besides this, insertion of membrane bound human complement regulators (DAF – CD55, MCP – CD46 or CD59) into xenogenic donor organs, has proven effectiveness to prevent xenograft rejection. The described interventions protected from severe organ damage in various animal models of sepsis, myocardial and intestinal ischaemia – reperfusion injury, ARDS, nephritis, and xenograft rejection. With respect to recent clinical data, complement inhibition could represent a useful therapeutic strategy to control overwhelming inflammation. Own experiments demonstrated protective effects of complement modulation with C1 INH and rsCR1 in a model of complement induced pulmonary injury. With respect to a potential impairment of host defense, however, the use of complement inhibitors must be considered carefully.

• MeSH
• aktivace komplementu MeSH
• imunita MeSH
• inaktivátory komplementu MeSH
• sepse MeSH

• MeSH
• angioedém imunologie   MeSH
• esterasy antagonisté a inhibitory   nedostatek   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• komplement C1s MeSH
• lidé MeSH
• protilátky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• aktivace komplementu MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• komplement 4 imunologie   MeSH
• komplement C1 imunologie   MeSH
• komplement C2 imunologie   MeSH
• komplement C3 imunologie   MeSH
• komplement C5 imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• systémový lupus erythematodes imunologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Hereditární angioedém (HAE) je dědičné onemocnění spojené s defektem komplementového systému. Příčinou je snížená plazmatická koncentrace nebo funkční porucha C1 -inhibitoru (Cl-INH), který jako jediný kontroluje aktivaci Cl složky komplemeníu. K nežádoucí aktivaci kaskády komplementu při HAE mohou vést nejrůznější podněty. Klinickým projevem HAE je vznikotoků lokalizovaných na kůži,v podkoží nebo na sliznicích. Při otoku jazyka, měkkého patra či laryngu hrozí asfyzie. V ojedinělých případech při velkém rozsahu otoků může být akutní ataka HAE spojena s těžkým hypovolemickým šokem. Autoři podávají zprávu o těžkém šokovém stavu u lOletého chlapce při atace HAE. V práci je diskutována diagnostika, prevence, léčba a její úskalí při akutní atace HAE. Podání koncentrátu Cl-INH (Berinert P firmy Behring),je při léčbě akutní ataky HAE podstatně efektivnější než podání odpovídajícího množství mražené plazmy.

Hereditary angioedema (HAE) is a hereditary disease associated with the defect of complement cascade. The underlying pathology is in decreased concentration of functional defect of CI-inhibitor (CI-INH), which is the only factor to control activation of CI complement Nondesirable activation of complement in HAE could be triggered by various factors. Clinical picture of HAE is characterized by localized edemas of skin, underlying tissues or mucosa. The risk of asphyxiation occurs with the swelling of tongue, soft palate or larynx. In separate cases when the amount of edema is extreme the acute attack of HAE could progress into hypovolemic shock The authors present a case report of profound shock in a 10 year old boy suffering from an attack of HAE. Diagnosis, prevention, therapy of an acute attack of HAE and itspirfalls are discussed. The administration of Cl-INH (Berinert P, Behring) is much more effective in an acute attack compared to the administration of adequate amount of frozen plasma.

• MeSH
• angioedém imunologie   patofyziologie   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• hemokoagulace MeSH
• komplement C1s antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• resuscitace MeSH
• šok etiologie   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

SLE je onemocnění charakterizované nadprodukcí různých typů autoprotilátek. Za jistých okolností lze zjistit přítomnost autoprotilátek rovněž proti neoepitopům komplementového systému. Neoepitopy nejsou přítomny v nativních proteinech, ale objevují se při jejich strukturálních změnách. Mezi známé antikomplementové autoprotilátky patří: C3 nefritický faktor, protilátka proti C1 inhibitoru či protilátky proti C1R (C1 receptor). Bezesporu nejvýznamnější autoprotilátkou proti komplementu jsou anti-C1q protilátky. Jsou přítomny asi u třetiny nemocných se SLE, korelují s klinickou aktivitou a s přítomností lupusové glomerulonefritidy. Vysoké titry anti C1q protilátek jsou doprovázeny sníženými hladinami C1 ale také C3 a zejména C4 složky komplementu. Přítomnost anti-C1q protilátek není omezena či specifická pouze pro lupus. Poprvé byly popsány v případě syndromu HUVS (Hypocomplementemic Urticar Vasculitis Sydrome), později také při Feltyho syndromu, revmatoidní vaskulitidě, u hepatitidy C a ve stárnoucí populaci. Asociace mezi přítomností protilátek anti C1q, spotřebou komplementu a přítomností renálního postižení v případě SLE vzbuzuje otázku, zda a jak se tyto autoprotilátky podílejí na patogenezi orgánového postižení. Jak ukazují zvířecí modely choroby, pro vznik lupusové nefritidy je potřebná přítomnost jak anti-dsDNA, tak anti-C1q protilátek, jejichž vzájemná interakce spouští mechanizmy rozvoje imunokomplexového renálního postižení.

SLE is a disease characterized by overproduction of various types of autoantibodies. Under certain circumstances, it is possible to detect the presence of autoantibodies directed against neoepitopes of complement system, as well. Neoepitopes are not present in native proteins, but develop with their structural alterations. The following antibodies come under known anticomplement auoantibodies: C3 nephritic factor, antibody directed against C1 inhibitor or antibodies directed against C1R (C1 receptor). Anti-C1q antibodies are concededly the most significant autoantibodies directed against complement system. They are present in about one third of patients with SLE and there is a correlation with clinical activity and the presence of lupus glomerulonephritis. High titers of anti-C1q antibodies are accompanied by decreased levels of C1, as well as C3 and especially C4 complement component. The presence of anti-C1q antibodies is not limited or specific for lupus only. They were described for the first time in case of HUVS (Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Sydrome), later in Felty’s syndrome, rheumatoid vasculitis, hepatitis C and in senescent population, as well. The association of anti-C1q antibodies, complement consumption and presence of renal affection in case of SLE calls into question, whether and how do these autoantibodies participate in organ affection pathogenesis. As shown in animal models of disease, the presence of both anti-dsDNA and anti-C1q antibodies is necessary for the genesis of lupus nephritis. Their mutual interaction triggers the mechanisms of development of renal affection mediated by immune complexes.

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• komplement C1r farmakologie   imunologie   MeSH
• komplement C3 nefritický faktor farmakologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• protilátky diagnostické užití   imunologie   MeSH
• systémový lupus erythematodes etiologie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• angioedém genetika   patologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• inaktivátory komplementu terapeutické užití   MeSH
• komplement C1s nedostatek   MeSH
• nemoci imunitního systému genetika   patologie   MeSH
• zdraví rodiny MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Československo MeSH