Triple negativní karcinom prsu je heterogenní skupina karcinomů s omezenými možnostmi systémové léčby. Novou perspektivní modalitou léčby je imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Prospektivní randomizovaná klinická studie fáze III IMpassion130 prokázala statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese i doby celkového přežití v první linii léčby metastazujícího nebo lokálně pokročilého inoperabilního triple negativního karcinomu prsu kombinací atezolizumabu a nab-paclitaxelu, exkluzivně u nemocných s expresí ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) ≥ 1 % na tumor infiltrujících imunokompetentních buňkách.

Triple negative breast cancer constitutes a heterogeneous group of diseases with limited systemic treatment options. A new perspective treatment modality is immunotherapy with check point inhibitors. The phase III randomized control trial IMpassion130 demonstrated a significantly prolonged progression free survival and overall survival in first line treatment of metastatic or locally advanced inoperable triple negative breast cancer with atezolizumab and nab-paclitaxel, exclusively in patients with programmed death-ligand 1 (PD-L1) ≥ 1 % expression on tumor infiltrating immune cells.

• Klíčová slova
• atezolizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Karcinomem prsu každoročně onemocní v České republice okolo 6 500 žen, z toho skoro 1 000 žen právě triple negativním (trojitě negativním) subtypem. Triple negativní karcinom prsu charakterizuje chybění exprese α-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů. V převážné většině se jedná o nízce diferencované karcinomy, většina patří do basal-like podskupiny definované původně pomocí DNA čipů. Klinicky se vyznačují vyšší agresivitou, častějším vznikem lokálních recidiv a orgánových metastáz. Častěji se vyskytují u mladších žen a bývají spjaty s výskytem dědičných forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v BRCA1 genu, vzácněji i BRCA2. Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je podat ucelené informace o současných poznatcích o triple negativním karcinomu prsu. Práce shrnuje informace o epidemiologii a etiopatogenezi tohoto onemocnění, popisuje rizikové faktory jak pro sporadickou, tak i hereditární formu triple negativního karcinomu prsu, řeší histopatologickou a molekulární klasifikaci triple negativního karcinomu prsu a uvedené charakteristiky dává do souvislosti s léčbou a predikcí vývoje onemocnění. Článek se rovněž zabývá novými protinádorovými léky testovanými u triple negativního karcinomu prsu. Závěr: Triple negativní karcinom prsu představuje heterogenní skupinu onemocnění se stále omezenými léčebnými možnostmi. Klíčem k dalšímu posunu v terapii je detailní poznání jeho klinické a molekulární rozmanitosti a identifikace prediktivních biomarkerů. Další zlepšení výsledků terapie triple negativního karcinomu prsu nelze očekávat dříve, než bude nalezena cílená terapie tohoto onemocnění.

Background: In the Czech Republic, around 6,500 women get breast cancer each year; out of this number, nearly 1,000 women are triple negative subtype. Triple negative breast cancer is characterized by lack of expression of α-estrogen, progesterone, and HER2 receptors. Vast majority of these cases are low-differentiated carcinomas, majority belonging to the basal-like subgroup defined originally by DNA chips. Clinically, they are characterized by greater aggressiveness, fre­q­uent rate of local recurrence and organ metastases. They are more common in younger women and are associated with the occurrence of hereditary forms of breast cancer caused by pathogenic mutations in the BRCA1 gene and in rare cases also BRCA2. Aim: The objective of this review is to provide comprehensive information about current knowledge of triple negative breast cancer. This paper summarizes information about epidemiology and etiopathogenesis of this disease, describes risk factors for both sporadic and hereditary forms of triple negative breast cancer, addresses histopathologic and molecular classification of triple negative breast cancer, and these characteristics associates with treatment and prediction of disease development. The article also addresses new anticancer drugs tested for triple negative breast cancer. Conclusion: Triple negative breast cancer is a heterogeneous group of diseases with limited therapeutic options. The key to further shift in therapy is detailed knowledge of its clinical and molecular diversity and identification of predictive biomarkers. Further improvement of therapy results of triple negative breast cancer cannot be expected before targeted therapy of this disease is found. Key words: breast cancer – triple negative breast cancer – BRCA mutation – chemotherapy – basal-like This work was supported by grant MH CZ – RVO (MMCI, 00209805) and No. NT/14599-32013. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 26. 11. 2015 Accepted: 3. 12. 2015

• Klíčová slova
• eribulin, basal-like,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• bevacizumab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• cisplatina terapeutické užití   MeSH
• farmakoterapie MeSH
• furany terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• ketony terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * diagnóza   epidemiologie   klasifikace   patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Na základě genetických a morfologických znaků je triple negativní karcinom prsu považován za heterogenní onemocnění, čímž se nabízí otázka, jestli nám nemůže molekulární subtypizace ovlivnit volbu terapie a tím i prodloužit život pacientů, protože triple negativní karcinom prsu se řadí mezi prognosticky nejméně příznivé nádory vůbec.

Analysis of genetics and morphology has shown that triple negative breast cancer is a heterogeneous disease, which brings us to question, if molecular subtyping of triple negative breast cancer can change therapy approach and prolong life of patients, because triple negative breast cancer has one of the worst prognosis of all tumors.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• antigen Ki-67 škodlivé účinky   MeSH
• genetické jevy účinky léků   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je významně heterogenní onemocnění. Volba léčby u většiny pacientek s TNBC dosud zahrnovala systémovou chemoterapii, tento podtyp karcinomu prsu se však brzy stává vůči chemoterapii rezistentní. Obsahem tohoto sdělení jsou nové možnosti využití imunoterapie v kombinaci s chemoterapií u pacientek s časným a pokročilým triple negativním karcinomem prsu.

Triple negative breast cancer (TNBC) is a very heterogeneous disease. The treatment options for most TNBC patients have so far included systemic chemotherapy, but this subtype of breast cancer soon becomes resistant to chemotherapy. This review summarizes new immunotherapy options in combination with chemotherapy in the treatment of early and advanced triple negative breast cancer.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• imunoterapie * metody   škodlivé účinky   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná terapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Karcinom prsu v diseminovaném stadiu je nevyléčitelné onemocnění s definovanou dobou přežití, která v případě viscerálních metastáz dosahuje jen několika měsíců. U pacientek s viscerálním postižením, symptomatických a hormonálně nedependentních je základem léčby chemoterapie. U pacientek HER2 negativních (resp. triple negativních) má své místo antiangiogenní léčba bevacizumabem, která je schválena v I. linii léčby metastatického HER2 negativního karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem, a to na základě významného prodloužení PFS ve studii III. fáze E2100 (1). Kazuistika: 53letá pacientka onemocněla triple negativním karcinomem prsu v roce 2008. Absolvovala neoadjuvantní chemoterapii, radikální mastektomii s exenterací axilly s pooperačním stagingem ypT1a ypN1. Následovala adjuvantní chemoterapie, ozáření. V květnu 2012 prokázány metastázy v plicích a v mediastinálních uzlinách dle CT. Provedena bronchoskopie a histologicky verifikovány metastázy duktálního karcinomu, triple negativního, dle FISH nebyla nalezena amplifikace genu HER2. Indikována ke kombinované léčbě paclitaxel + bevacizumab. Došlo ke kompletní remisi onemocnění. Léčba samotným bevacizumabem pokračuje dosud. Pacientka přežívá od zjištění generalizace dosud 43 měsíců! Kvalita života je výborná.

Metastatic breast cancer is an incurable disease with a defined time of survival. This time is limited to only a few months when visceral metastases are present. Chemotherapy is the crucial treatment for patients with visceral involvement, symptomatic and hormone-independent disease. There is a role as well for an antiangiogenic therapy with bevacizumab in HER2-negative disease. Bevacizumab is approved for the treatment of metastatic HER2-negative breast cancer in combination with paclitaxel. This approval is based on significant improvement in PFS reported in phase III trial E2100. Case report: 53-years old patient, female, was diagnosed with triple-negative breast cancer in 2008. Chemotherapy was delivered in neoadjuvant setting, followed by radical mastectomy with dissection of axilla. Pathological staging was ypT1a ypN1. Adjuvant chemotherapy was applied as well as radiation therapy. In May 2012 the evidence of metastatic disease in lung and mediastinal lymph nodes was proved by CT scan. Triple negative breast cancer was verified from bronchology exam. FISH analysis of HER2 was also negative. Combination treatment with paclitaxel + bevacizumab was indicated. There is an evidence of complete remission of disease. Up to date the survival is 43 months a quality of life is excellent.

• MeSH
• bevacizumab * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• indukce remise MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické nemoci etiologie   farmakoterapie   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   patologie   sekundární   MeSH
• nádory prsu patologie   terapie   MeSH
• paclitaxel škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• počítačová rentgenová tomografie MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Nové možnosti léčby prognosticky nepříznivé skupiny pacientek s pokročilým inoperabilním/metastazujícím triple negativním karcinomem prsu (triple negative breast cancer, TNBC) zahrnují použití inhibitorů receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) / ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1) v kombinaci s chemoterapií u PD-L1 pozitivní populace a inhibitory poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) u malé podskupiny nosiček zárodečných mutací v genech BRCA1/BRCA2. Významnou účinnost u předléčených nemocných s metastazujícím TNBC prokazují konjugáty protilátek s cytostatikem, např. sacituzumab govitecan, slibných výsledků v časné fázi klinického zkoušení dosahuje též datopotomab deruxtecan. Velmi účinný trastuzumab deruxtecan v léčbě metastazujícího karcinomu prsu s pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) prokázal účinnost i v léčbě tzv. HER2-low karcinomů prsu.

ew treatment options for negative prognostic group of patients with advanced triple negative breast cancer (TNBC) include the use of programmed cell death protein 1 (PD-1) / programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor immunotherapy in combination with chemotherapy in PD-L1 positive populations and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARP) in a small subset of germline mutation carriers in BRCA1, BRCA2 genes. Conjugates of antibodies to cytostatics demonstrate significant efficacy in pretreated patients with metastatic TNBC sacituzumab govitecan and datopotomab deruxtecan also achieved promising results in early clinical trials. The very effective trastuzumab deruxtecan in the treatment of metastatic human epidermal growth factor receptor 2 positive (HER2-positive) breast cancer has also proven effective in the treatment of so-called HER2-low breast cancer.

• MeSH
• cytostatické látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory kontrolních bodů škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Sacituzumab govitecan představuje novou terapeutickou možnost v léčbě triple negativního karcinomu prsu. Jedná se o konjugát protilátka—léčivo. Monoklonální protilátka je namířena proti antigenu Trop-2 a na svém povrchu nese navázané malé molekuly SN-38, které po hydrolytickém rozštěpení vazby inhibují topoizomerázu I. To vede k poškození DNA a následné apoptóze a smrti buňky. Registrace sacituzumab govitecanu v léčbě metastazujícího triple negativního karcinomu prsu se opírá o data studie ASCENT, kde ve druhé nebo vyšší linii bylo prokázáno významné zlepšení přežití bez progrese a celkové přežití v rameni se sacituzumab govitecanem oproti chemoterapii.1 O úhradě z veřejného zdravotního pojištění v rámci České republiky se jedná.

Sacituzumab govitecan is a new therapeutic option in triple negative breast cancer treatment. Sacituzumab govitecan is an antibody-drug conjugate. The antibody targets the Trop-2 antigen and is coupled to small molecules of SN-38. SN-38 inhibits topoisomerase I after hydrolysis of the linker. It leads to DNA damage, apoptosis and cell death. The registration in the metastatic triple-negative breast cancer treatment is based on data from ASCENT trial. Progression-free and overall survival were longer with sacituzumab govitecan in second line of the treatment, or higher line, than with chemotherapy. In the Czech Republic, it is not yet paid from public health insurance.

• Klíčová slova
• sacituzumab govitecan, studie ASCENT,
• MeSH
• DNA-topoisomerasy I farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• imunokonjugáty * aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * diagnóza   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for 15% to 20% of breast cancer cases and is characterized by the absence of estrogen, progesterone, and human epidermal growth factor 2 receptors. Though TNBC is a highly heterogenic and aggressive disease, TNBC patients have better response to neoadjuvant therapy compared to other breast cancer subtypes. Nevertheless, patients with residual disease have a very poor prognosis, with higher probability of relapse and lower overall survival in the first years after diagnosis. TNBC has 6 subtypes with distinct molecular signatures with different prognoses and probably different responses to therapy. The precise stratification of TNBC is therefore crucial for the development of potent standardized and targeted therapies. In spite of intensive research into finding new molecular biomarkers and designing personalized therapeutic approaches, BRCA mutational status is the only clinically validated biomarker for personalized therapy in TNBC. Recent studies have reported several promising biomarkers that are currently being validated through clinical trials. The objective of this review was to summarize the clinically relevant genetic markers for TNBC that could serve as diagnostic, prognostic, or predictive or could improve personalized therapeutic strategies.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• geny nádorové genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru genetika   terapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• regulace genové exprese u nádorů genetika   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu klasifikace   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

x

x

• Klíčová slova
• pembrolizumab,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Triple negativní karcinomy představují histologicky, molekulárně biologicky a imunologicky heterogenní skupinu karcinomů prsu, jejichž společným znakem je, že neexprimují α-estrogenové, progesteronové a HER2 receptory. Cílem tohoto přehledového článku je podat aktuální informace o perspektivních léčebných postupech u triple negativního karcinomu prsu.

Triple negative breast cancer constitutes a histologically, molecularly and immunologically heterogeneous group of diseases,characterized by lack of α-estrogen, progesteron receptors and HER2 expression. This review presents recent studies of promisingtreatment options of triple negative breast cancer.

• Klíčová slova
• eribulin, olaparib,
• MeSH
• bevacizumab terapeutické užití   MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• everolimus terapeutické užití   MeSH
• ftalaziny terapeutické užití   MeSH
• furany terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• ketony terapeutické užití   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• platina terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH