Prioritou projektu je analyzovat vzájemný vztah mezi genotypem FH, lipidovými parametry, rizikovými faktory rozvoje aterosklerózy a klinickým fenotypem, a to u různých skupin pacientů včetně pediatrických.; Detailed characterization of patients with monogenic familial hypercholesterolemia including genetic, laboratory and clinical measures focusing on identification of predictors of cardiovascular risk.A

• MeSH
• apolipoproteiny B analýza   MeSH
• ateroskleróza prevence a kontrola   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické techniky MeSH
• genetické testování MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• LDL-receptory analýza   MeSH
• mutace MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 analýza   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• genetika, lékařská genetika
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Ateroskleróza jako zánětlivé postižení cévní stěny má více forem, které se vyskytují většinou současně. Klasická aterosklerotická léze charakterizovaná akumulací lipidů v subendoteliálním prostoru bývá často provázena změnami v hlubších vrstvách arteriální stěny, které jsou typické zmnožením extracelulární matrix a aktivací hladkosvalových buněk. Vlivem skladby rizikových faktorů může dominovat jeden nebo druhý typ postižení. Zatímco v patogenezi klasické formy aterosklerózy hrají zásadní roli aterogenní lipoproteiny (především třídy LDL), při rozvoji změn arteriální medie to jsou jiné rizikové faktory, např. hyperaktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS). Ovlivněním těchto dvou základních mechanizmů prokazatelně zpomalujeme progresi cévních změn a příznivě ovlivňujeme prognózu nemocných. Důležitý je i fakt, že současné působení na tyto faktory má synergické působení doložené na úrovni experimentální i klinické. Důsledné využití možností nabízené intenzivním snižováním hladin aterogenních lipidů i nadměrné aktivity systému RAS snižuje riziko typických aterotrombotických komplikací (akutní koronární syndrom) i příhod podmíněných větší měrou změnami arteriální medie či hypertrofií levé komory srdeční (maligní arytmie, srdeční selhání). Tyto dva směry tak představují předpoklady úspěchu kardiovaskulární prevence. Klíčová slova: ateroskleróza – dyslipidemie – kardiovaskulární prevence – RAS – systémový zánět

Atherosclerosis as an inflammatory process affecting vessel wall has more forms usually occurring together. Classical atherosclerotic vascular lesion characterised by lipid accumulation in the subendothelial space is frequently accompanied by changes in deeper layers of arterial wall, in which increased extracellular tissue mass and smooth muscle cells activation represent the most prominent feature. Due to a specific constellation of risk factors the first or second pathology may be more expressed. While initiation and progression of classical atherosclerosis are mostly driven by lipoproteins (especially of LDL class) the most important factor of arterial media changes seem to be different risk factors e.g. hyperactivity of renin-angiotensin-aldosterone system (RAS). Influencing these two basic pathogenic mechanisms undoubtedly slows down the course of vascular changes and impacts positively on the prognosis of the patients. It is noteworthy, that simultaneous targeting of both of these mechanisms yields syner­gistic effects as evidenced both by experimental and clinical works. Using the opportunities offered by intensive lowering of atherogenic plasma lipids and over activation of the RAS system reduce not only the incidence of typical atherotromobotic complications (e.g. acute coronary syndrome) but also the events caused by changes of medial part of arterial wall or left myocardial ventricle (malignant arrhythmia, heart failure). These two strategies represent necessary conditions for successful cardiovascular prevention. Key words: atherosclerosis – cardiovascular prevention – dyslipidemia – RAS system – systemic inflammation

• Klíčová slova
• systémový zánět,
• MeSH
• anticholesteremika terapeutické užití   MeSH
• antihypertenziva terapeutické užití   MeSH
• ateroskleróza * etiologie   patofyziologie   MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• lipoproteiny LDL MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• rizikové faktory MeSH
• zánět MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• homozygot MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• hypolipidemika terapeutické užití   MeSH
• komplikace těhotenství metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• LDL-cholesterol krev   MeSH
• lidé MeSH
• separace krevních složek metody   normy   MeSH
• těhotenství MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Přibližně před deseti lety byl objeven nový protein označený jako proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9 – PCSK9, který významně ovlivňuje sérové koncentrace LDL cholesterolu. Ve velmi krátké době výzkum vyústil v přípravu specifických monoklonálních protilátek blokujících tento protein. Evolo-cumab je jednou z prvních dostupných humánních monoklonálních protilátek proti PCSK9. V důsledku blokády se zvyšuje počet recirkulujících LDL receptorů na povrchu hepatocytu, což vede k poklesu hodnot LDL cholesterolu (i dalších aterogenních lipidů) v séru o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými způsoby léčby. Bezpečnost a účinnost evolocumabu je testována v rozsáhlém výzkumném programu PROFICIO. Tato nová tera-peutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolemií nebo s intolerancí statinů a do budoucna možná i pro další pacienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří nedosahují cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy.

Some 10 years ago, a novel protein called proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9, was described, profoundly affecting the serum concentrations of LDL cholesterol. Within a very short time, this knowledge has led to the preparation of specific monoclonal antibodies blocking this protein. Evolocumab is one of the first available human monoclonal antibodies against PCSK9. As a result of the blockade, the number of re circulating LDL receptors on the surface of hepatocytes increases, leading to the drop in the serum concentrations of LDL cholesterol (and other atherogenic lipids) by 50–70%, i.e. to an effect not achievable by any other known treatment modalities. The effectiveness and safety of evolocumab is being tested in a large scientific program called PROFICIO. This novel therapeutic option brings hope to hard to treat patients with familial hyper­cholesterolemia or statin intolerance and, in future, possibly to other patients with very high or high cardiovascular risk not achieving their LDL cholesterol targets with more common therapy.

• Klíčová slova
• evolocumab, PCSK9, PROFICIO,
• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• hodnocení léčiv statistika a číselné údaje   MeSH
• hodnocení rizik statistika a číselné údaje   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   terapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• LDL-cholesterol * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy farmakologie   fyziologie   genetika   MeSH
• serinové endopeptidasy farmakologie   fyziologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Nedávné studie ukázaly, že prevalence familiární hypercholesterolemie (FH) je přibližně dvojnásobná oproti dřívějším předpokladům a onemocnění tak postihuje přibližně jednoho z 250 jedinců obecné populace. Jedná se tedy o nejčastější vrozené metabolické onemocnění vůbec. V důsledku geneticky podmíněné poruchy v metabolizmu LDL-cholesterolu dochází k jeho hromadění v cirkulaci a ve tkáních, což vede předčasnému rozvoji aterosklerózy. Neléčení jedinci mohou mít infarkt myokardu ve 3. nebo 4. dekádě života, až v jedné třetině případů s fatálním koncem. Onemocnění je celosvětově nedostatečně diagnostikováno a léčeno. V České republice běží již od roku 1998 projekt MedPed, který se soustředí na včasnou diagnostiku FH s cílem zahájit léčbu co nejdříve, a snížit tak u postižených jedinců riziko předčasné klinické manifestace ischemické choroby srdeční a předčasného úmrtí. Důležitým bodem projektu je kaskádovitý screening mezi příbuznými pacientů s FH. V celonárodní databázi evidujeme již více než 6 350 pacientů s FH, což představuje asi 16 % z očekávaného počtu pacientů v České republice. Takový záchyt nás řadí mezi nejúspěšnější země na světě, ale i s ohledem na příchod nových terapeutických možností zůstává detekce a včasné zahájení léčby nemocných s FH v centru naší pozornosti. Klíčová slova: familiární hypercholesterolemie – kardiovaskulární riziko – kaskádovitý screening – MedPed

Recent studies have revealed the prevalence of familial hypercholesterolemia (FH) is approximately twice higher than previously estimated and, thus, the disease affects one in 250 persons from the general population. Therefore FH remains the most frequent inherited metabolic disorder. Due to the genetic defect LDL-cholesterol accumulates both in the plasma and tissues leading to premature and accelerated atherosclerosis. Untreated patients with FH might suffer from myocardial infarction in the third or fourth decade, one third of these events being fatal. The disease is under­diagnosed and undertreated worldwide. In the Czech Republic the MedPed project focused on early diagnosis and initiation of proper treatment of FH aiming at lowering of the above mentioned risks was initiated in 1998. A crucial part of the project is so called cascade screening among the relatives of identified FH probands. There are 6,350 registered FH subjects in the nationwide registry, which represents 16% of the expected number of FH patients in the Czech Republic. This result of screening efforts ranks among the top countries in the world, however, also in spite of the recent expansion of FH treatment options early detection and initiation of treatment of FH remains in the centre of our attention. Key words: familial hypercholesterolemia – cardiovascular risk – cascade screening – MedPed

• Klíčová slova
• kaskádovitý screening,
• MeSH
• anamnéza MeSH
• časná diagnóza * MeSH
• fenotyp MeSH
• genetické testování MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• lidé MeSH
• plošný screening * metody   organizace a řízení   MeSH
• rodokmen MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Klíčová slova
• evolokumab,
• MeSH
• dospělí MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   terapie   MeSH
• hodnocení léčiv statistika a číselné údaje   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   terapie   MeSH
• inhibitory serinových proteinas farmakologie   kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

V současné době je věnována familiární hypercholesterolemii (FH) po letech opět zvýšená pozornost. Je tomu tak především proto, že se toto geneticky podmíněné onemocnění stává cílem velmi účinných nových hypolipidemik, PCSK-9 inhibitorů, lomitapidu a mipomersenu. Předložené sdělení se zabývá popisem 2 souborů nemocných (vždy ve své době z největších na světě), před 50 lety a nyní. I když přímé statistické srovnání není možné, lze přeci jen najít v klinickém obrazu FH jisté vývojové změny. Faktem však je, že základní charakteristika FH se zásadně nezměnila. V biochemickém obrazu dominuje těžká izolovaná hypercholesterolemie s hodnotami celkového cholesterolu 9–10 mmol/l, s hodnotami LDL-cholesterolu 7–8 mmol/l a s normálními hodnotami triglyceridů. Je zajímavé, že právě triglyceridy se při srovnání s dobou před 50 lety významně zvyšují a dosahují hraničních hodnot. Hladiny HDL-cholesterolu jsou normální. Manifestace ICHS ve věku od 40 let u mužů a od 50 let u žen není výjimkou (ojediněle se vyskytují i případy infarktu myokardu již ve 3. dekádě života). Klasickou klinickou manifestací FH je xantomatóza. Pravděpodobně v důsledku časné detekce nemocných s FH a účinné agresivní léčby se se šlachovými xantomy, s xanthelasma palpebrarum a arcus lipoides setkáváme méně často než před desítkami let. Obezita, diabetes mellitus (DM) ani hypertenze nepatří mezi typické klinické příznaky FH.

Currently, the familial hypercholesterolemia (FH) rises the interest. The reason is that this genetic disorder is targeted by newly emerged and highly effective hypolipidemic agents, PCSK-9 inhibitors, lomitapid and mipomersen. Present paper discusses 2 patient study groups, before 50 years and nowadays. Although direct statistical analysis is impossible some changes in clinical features of FH might be found over the course of the time. In fact, the basic FH characteristic has not changed dramatically. Severe isolated hypercholesterolemia with total cholesterol 9–10 mmol/l, LDL-cholesterol 7–8 mmol/l and normal values of triglycerides dominates in laboratory analysis. Interestingly, the values of triglycerides increase and almost reach the pathological range in comparison to the values from the period 50 years ago. The values of HDL-cholesterol are normal. Manifestation of CHD in male patients over 40 years of age and in female patients over 50 years of age is not exceptional (rarely occur cases of myocardial infarction in third decade of age). Typical clinical manifestation of FH is xanthomatosis. The early detection and aggressive treatment in FH patients cause that xanthoma tendinosum, xanthelesma and arcus lipoides are less frequent as decades ago. Obesity, diabetes mellitus (DM) and hypertension do not belong to typical clinical sign of FH.

• MeSH
• cholesterol metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * dějiny   diagnóza   patofyziologie   MeSH
• ischemická choroba srdeční MeSH
• LDL-cholesterol metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolismus lipidů MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• triglyceridy metabolismus   MeSH
• xantomatóza MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• abdominální obezita dietoterapie   farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• dietoterapie MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• hmotnostní úbytek MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metabolický syndrom * diagnóza   terapie   MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tělesná námaha MeSH
• zdravé chování * MeSH
• životní styl MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

The low density lipoprotein receptor (LDLR) is a transmembrane protein that plays a key role in cholesterol metabolism. It contains 860 amino acids including a 21 amino acid long signal sequence, which directs the protein into the endoplasmic reticulum. Mutations in the LDLR gene lead to cholesterol accumulation in the plasma and results in familial hypercholesterolemia (FH). Knowledge of the impact of a mutation on the LDLR protein structure and function is very important for the diagnosis and management of FH. Unfortunately, for a large proportion of mutations this information is still missing. In this study, we focused on the LDLR signal sequence and carried out functional and in silico analyses of two sequence changes, p.(Gly20Arg) and p.(Leu15Pro), localized in this part of the LDLR. Our results revealed that the p.(Gly20Arg) change, previously described as disease causing, has no detrimental effect on protein expression or LDL particle binding. In silico analysis supports this observation, showing that both the wt and p.(Gly20Arg) signal sequences adopt an expected α-helix structure. In contrast, the mutation p.(Leu15Pro) is not associated with functional protein expression and exhibits a structure with disrupted a α-helical arrangement in the signal sequence, which most likely affects protein folding in the endoplasmic reticulum.

• MeSH
• arginin chemie   MeSH
• CHO buňky MeSH
• Cricetulus MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• glycin chemie   MeSH
• heterozygot MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II krev   genetika   MeSH
• konfokální mikroskopie MeSH
• křečci praví MeSH
• LDL-receptory genetika   metabolismus   MeSH
• leucin chemie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• prolin chemie   MeSH
• proteiny - lokalizační signály genetika   MeSH
• rodokmen MeSH
• sbalování proteinů MeSH
• sekundární struktura proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• křečci praví MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Přibližně před deseti lety byl objeven nový protein označený proprotein konvertáza subtilisin kexin 9 (PCSK9) významně ovlivňující hladiny sérového LDL cholesterolu. Ve velmi krátké době výzkum vyústil v přípravu specifických monoklonálních protilátek blokujících tento protein. Evolokumab je jednou z prvních dostupných humánních monoklonálních protilátek proti PCSK9. Blokáda PCSK9 vede ke zvýšení počtu recirkulujících LDL receptorů na povrchu hepatocytu a k poklesu LDL cholesterolu (i dalších aterogenních lipidů) v séru o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými terapiemi. Bezpečnost a účinnost evolokumabu je testována v rozsáhlém výzkumném programu PROFICIO. Tato nová terapeutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolemií nebo intolerancí statinů a do budoucna možná i pro další pa­cienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem nedosahující cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy. Klíčová slova: kardiovaskulární riziko – LDL cholesterol – evolokumab – PCSK9 – monoklonální protilátky

About 10 years ago a new protein – proprotein subtilisin kexin convertase 9 (PCSK9) – was discovered as another mechanism determining plasma LDL‑cholesterol levels. Therapeutic targeting of the protein using monoclonal antibodies has followed shortly after its discovery. Inhibition of PCSK9 results in a marked increase of recirculating LDL‑receptor protein expression on the surface of hepatocytes with a consequent decrease of LDL‑cholesterol (and other atherogenic lipids) in the plasma. Evolocumab is a fully human monoclonal antibody against PCSK9. Its lipid lowering effect is significant and reaches 50–70% additional LDL‑c lowering when added to standard therapies. Evolocumab is being tested in a large research programme PROFICIO. This new therapeutic option represents a new hope for difficult‑to‑treat patients with familial hypercholesterolemia or with statin intolerance. In the near future we may anticipate its use also in patients with high and very high cardiovascular risk and inadequately controlled LDL‑cholesterol levels. Keywords: cardiovascular risk – LDL‑cholesterol – evolocumab – PCKS9 – monoclonal antibodies

• Klíčová slova
• evolokumab,
• MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• injekce subkutánní MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• LDL-cholesterol * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy fyziologie   účinky léků   MeSH
• serinové endopeptidasy fyziologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH