Cíl: Paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) představuje vzácné, ale závažné onemocnění krvetvorby způsobené nedostatkem přirozených inhibitorů aktivace komplementu na povrchu buněk projevující se intravaskulární hemolýzou, trombotickými komplikacemi a selháním kostní dřeně. Zavedení léčebného podávání inhibitorů komplementu znamenalo zásadní obrat v prognóze nemocných s PNH. Naše studie shrnuje zkušenosti s podáváním inhibitorů komplementu v ÚHKT v Praze. Soubor nemocných a léčba: Dvacet jedna nemocných s hemolytickou formou PNH bylo léčeno podáním inhibitorů C5 složky komplementu eculizumabu či ravulizumabu. Indikačními kritérii byla recidivující manifestní hemolýza s hodnotami hemoglobinu (Hb) < 100 g/l a event. transfuzní závislost, prodělaná trombotická komplikace či přítomnost renálního selhání. Léčebná odpověď byla měřená vzestupem hodnot Hb, vymizením transfuzní závislosti a poklesem počtu retikulocytů a hodnot LDH. Nemocní s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor byli převedeni na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem. Výsledky: Odpověď na léčbu C5 inhibitorem byla přítomna u 13 z 21 nemocných (61,6 %), 8 nemocných nedosáhlo požadované léčebné odpovědi, u 2 z nich došlo k rozvoji myelodysplastického syndromu (MDS). Šest nemocných s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor bylo převedeno na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem, léčebná odpověď byla přítomna u všech nemocných. Celkem odpovědělo na léčbu inhibitory komplementu 85,1 % nemocných. U žádného z nemocných nebyla při léčbě pozorována trombotická komplikace, tzv. průlomová hemolýza se vyskytla u 6 nemocných (19 %). Průměrná délka přežití činí v současnosti 80,5 měsíce (6,6 roku), pravděpodobnost přežití 10 let a 15 let je 100 %, resp. 79 %. Závěr: Léčba inhibitory komplementu zásadně zlepšila prognózu nemocných s PNH a naše výsledky ukazují v souladu s výsledky jiných studií, že v současnosti přežívají téměř všichni léčení nemocní 10 a více let.

Introduction: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria represents a rare but serious disorder of hematopoiesis. A deficiency in natural complement inhibitors results in intravascular hemolysis, hemoglobinuria, thrombotic complications and bone marrow failure. Introduction of complement inhibitors in the treatment of PNH completely changed the prognosis of the patients. Our study summarizes experience with the treatment of PNH patients using complement inhibitors in Institute of Hematology in Prague. Patients and treatment: Twenty-one patients with hemolytic PNH were treated with C5 complement inhibitors eculizumab or ravulizumab. Indication criteria were recurrent hemolysis with Hb < 100 g/l +/- transfusion dependency, thrombotic complications or chronic kidney disease. Criteria of treatment response were: increase in Hb level, decrease of number of RBC transfusions or transfusion independence and decrease of RTC count and LDH level. Patients with insufficient response to C5 inhibitors were switched to treatment with C3 inhibitor pegcetacoplan. Results: Response to the C5 inhibitors was present in 13 out of 21 patients (61,6%), 8 patients did not achieve sufficient response to the treatment, 2 of them developed myelodysplastic syndrome (MDS). Six patients not responding to C5 inhibitors were switched to C3 inhibitor, the treatment response was present in all of them. Taken together, 85,1% of patients responded to complement inhibitor treatment. No thrombotic complications were observed during the treatment, Breakthrough hemolysis occurred in 6 patients (19%). Median survival of treated patients is currently 80,5 months (6,6 years), estimated 10 years and 15 years survival are 100% and 79% respectively. Conclusions: Treatment with complement inhibitors substantially improved prognosis of PNH patients and our results show (similarly as other studies) that currently almost all treated patients may survive 10 years or more.

• Klíčová slova
• eculizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Danikopan je selektivní inhibitor faktoru D komplementu, který působí přes alternativní cestu aktivace komplementu. Blokádou alternativní dráhy komplementu danikopan inhibuje extravaskulární hemolýzu (EVH). Účinnost a bezpečnost danikopanu u dospělých pacientů s paroxyzmální noční hemoglobinurií (PNH) s klinicky významnou EVH byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 ALXN2040-PNH-301. Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu prokázal superioritu v primárním cílovém parametru zvýšení hladiny hemoglobinu oproti placebu. Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů, které byly podíl pacientů se zvýšením hladiny hemoglobinu o ≥ 20 g/l, počet pacientů bez potřeby transfuze, změna ve skóre únavy podle FACIT a změna absolutního počtu retikulocytů. Kombinace léčby danikopanem s inhibitory terminální fáze komplentu C5 stabilizuje i primární intravaskulární hemolýzu danou základním onemocněním PNH. Danikopan je indikován jako přídatná léčba k ravulizumabu nebo ekulizumabu k léčbě dospělých pacientů s paroxyzmální noční hemoglobinurií, kteří mají reziduální hemolytickou anémii.

Danicopan is a selective inhibitor of complement factor D that acts through the alternative pathway of complement activation. By blocking the alternative pathway of complement, danikopan inhibits extravascular hemolysis (EVH). The efficacy and safety of danikopan in adult PNH patients with clinically significant EVH were evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study ALXN2040-PNH-301. Danicopan added to ravulizumab or eculizumab demonstrated superiority over placebo in the primary endpoint of increase in hemoglobin levels. Danicopan also achieved statistically significant improvements compared to placebo in all 4 secondary endpoints, which were the proportion of patients with an increase in hemoglobin levels of ≥ 20 g/L, the number of patients without a transfusion, the change in FACIT fatigue score, and the change in absolute reticulocyte count. The combination of danicopan treatment with C5 terminal phase inhibitors also stabilizes primary intravascular hemolysis due to the underlying PNH disease. Danicopan is indicated as an add-on therapy to ravulizumab or eculizumab for the treatment of adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria who have residual hemolytic anemia.

• Klíčová slova
• danikopan,
• MeSH
• komplement - faktor D antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

While diagnostic criteria have been established and validated for most neurodegenerative diseases, the considerable overlap between individual nosological entities remains a significant diagnostic challenge. Increasing evidence suggests that neurodegeneration is often initiated by inflammation within the central nervous system. The identification of inflammation could serve as a first signal of the pathophysiological process. As such, validated biological markers ("biomarkers") of neuroinflammation are critically important. This study aimed to assess the presence and levels of inflammatory biomarkers in three neurodegenerative diseases: Lewy body diseases (LBD), multiple system atrophy (MSA), and 4-repeat tauopathies (4RT). A total of 83 LBD, 24 MSA, and 31 4RT patients were included, with 83 control subjects for comparison. Six immune-related proteins were analysed in cerebrospinal fluid (CSF) and blood serum (serum): C3 complement, C4 complement, haptoglobin, transferrin, orosomucoid, and β2 microglobulin (β2M). ANCOVA statistical analysis revealed significantly lower levels of several inflammatory biomarkers in LBD (CSF: transferrin, C3 complement, orosomucoid; Serum: orosomucoid, β2M) and MSA (CSF: transferrin, C3 complement, C4 complement, orosomucoid) compared to controls. Significant differences were also observed between the synucleinopathy patient groups (LBD and MSA) and 4RT in serum levels of C3 complement. Additionally, the CSF/serum quotients for transferrin (LBD and MSA) and C3 complement (LBD) were significantly lower in disease relative to controls. These findings suggest that inflammatory processes may play a role in the pathophysiology of neurodegenerative proteinopathies, warranting further research to confirm these associations. The identification of potential fluid biomarkers would then represent a promising step forward in the field.

• MeSH
• biologické markery krev   mozkomíšní mok   MeSH
• demence s Lewyho tělísky * krev   mozkomíšní mok   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• multisystémová atrofie * krev   mozkomíšní mok   MeSH
• neurozánětlivé nemoci * krev   mozkomíšní mok   MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• tauopatie * krev   mozkomíšní mok   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• srovnávací studie MeSH

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je lionální onemocnění kmenové krvetvorné buňky charakterizované deficitem inhibitorů komplementu na povrchu buněk. Nekontrolovaná aktivace komplementu vede k intravaskulární hemoiýze erytrocytů s vysokým rizikem trombotických komplikací a k selhání kostní dřeně. Anemie a cytopenie v dalších krevních řadách patří společně s hemoglobinurií a vysokou incidencí trombotických komplikací k hlavním příznakům onemocnění. Onemocnění vede k postižení orgánů, zejména k renální insuficienci a plicní hypertenzi. V diagnostice hraje zásadní roii detekce deficitu inhibitorů pomocí průtokové cytometrie. Na PNH je třeba myslet u stavů s negativním Coombsovým testem na hemolytickou anemii, zejména se současnou cytopenií v dalších řadách, u aplastické anemie či při suspekci na myeiodysplastický syndrom a rovněž u nemocných s trombózou, zejména v atypických lokalizacích u mladších nemocných. V léčbě se používají u stavů s opakovanou těžkou hemolýzou inhibitory složky C5 a C3 komplementu. Nemocní s hypoplastickou formou PNH a selháním kostní dřeně jsou indikováni k transliantaci krvetvorných buněk, alternativou u těchto nemocných je podání kombinované imunosuprese.

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) represents a clonal disorder of pluripotent hematopoietic stem cell. The disease is characterized by deficiency of complement inhibitors on the cell surface. Uncontrolled activation of complement leads to intravascular hemolysis of red blood cells with high risk of thrombotic complications. The disease is usually connected with chronic kidney disease and pulmonary hypertension. Detection of a lack of inhibitory molecules on cell surface by flow cytometry plays a crucial role in the diagnosis of the disease. PNH should be considered in all patients with Coombs negative hemolytic anemia, especially in those with combination of cytopenia in other cell lines as well as in patients with aplastic anemia or suspected myelodysplastic syndrome. PNH must be also excluded in patients with thrombotic complications, mainly in those with thrombosis occurring in atypical localizations and at a younger age. PNH patients with recurrent episodes of severe intravascular hemolysis are indicated for treatment with inhibitors of C3 or C5 part of complement. Patients with hypoplastic PNH are candidates for hematopoietic stem cell transplantation, an alternative treatment approach to these patients may be combination immune suppression.

Komplementový systém je velmi důležitou složkou vrozené (tzv. nespecifické) imunity, která je součástí první linie obrany proti infekcím. Vedle toho hraje komplement významnou roli při odklízení apoptotických a poškozených endogenních buněk a podle nedávných objevů významnou měrou přispívá k homeostáze organismu. Komplementový systém zahrnuje několik desítek solubilních a membránově vázaných proteinů, které po aktivaci fungují jako kaskáda, na jejímž konci je likvidace infekčního agens. K aktivaci komplementu dochází jednou ze 3 cest (klasická, lektinová a alternativní) a všechny 3 cesty vedou k centrální složce C3. Štěpením C3 začíná aktivace tzv. efektorové terminální kaskády, která se prozánětlivými mechanismy, opsonizací a na konci vytvořením kanálu v bazální membráně podílí na eliminaci patogenů. Důležitou roli představuje systematická kontrola aktivace komplementu, protože jde o prevenci před poškozením vlastních tkání. Striktní kontrolu vyžaduje především alternativní cesta, která zajišťuje více než 80 % aktivity terminální kaskády komplementu. Dysregulace komplementu a zvl. jeho alternativní cesty stojí na pozadí mnoha závažných akutních i chronických onemocnění. Adresa pro korespondenci: Doc. MUDr. Eva Honsová, PhD. Unilabs Patologie Evropská 2589/33b 160 00 Praha 6 email: eva.honsova@unilabs.com

The complement system is an important component of innate immunity, which is part of the first line of defense against infections. In addition, complement plays an important role in the removal of apoptotic and damaged endogenous cells and, according to recent discoveries, contributes significantly to the homeostasis of the organism. The complement system includes several dozen soluble and membrane-bound proteins, which, after activation, function as a cascade, at the end of which is the elimination of the infectious agent. Complement activation occurs through one of 3 pathways (classical, lectin, and alternative) and all 3 pathways lead to the central C3 component. The cleavage of C3 starts the activation of the so-called effector terminal cascade, which participates in the elimination of pathogens through pro-inflammatory mechanisms, opsonization and, at the end, the creation of a channel in the basement membrane. The systematic control of complement activation plays an important role, because that represents prevention against damage to one’s own tissues. Especially, the alternative pathway, which provides more than 80% of the activity of the terminal complement cascade, requires tight control. Dysregulation of complement and especially its alternative pathways is behind many acute and chronic diseases.

• MeSH
• aktivace komplementu * fyziologie   imunologie   MeSH
• alternativní dráha komplementu fyziologie   imunologie   MeSH
• atypický hemolyticko-uremický syndrom genetika   patofyziologie   patologie   MeSH
• komplement * fyziologie   imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin patofyziologie   patologie   MeSH
• trombotické mikroangiopatie genetika   patofyziologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácné hematologické onemocnění, jehož dominujícími projevy jsou anemie a trombotické komplikace v důsledku aktivace komplementu a intravaskulární hemolýzy. V minulosti se léčba PNH opírala zejména o podpůrnou terapii (transfuze, prevence trombóz), v posledním desetiletí však začaly být využívány monoklonální protilátky (inhibitory komplementu), které zcela změnily terapii PNH. Inhibitory C5 složky komplementu (ekulizumab, ravulizumab) výrazně snížily trombotické riziko i klinické obtíže pacien tů, u mnoha takto léčených nemocných však nadále dochází k hemolýze – příčinou je suboptimální inhibice C5 složky komplementu a absence účinku na extravaskulární hemolýzu, která je dána působením C3b složky. V terapii těchto pacien tů se nyní uplatňují blokátory alternativní dráhy komplementu, a to především pegcetakoplan, inhibitor C3 složky komplementu. Nadějným lékem je rovněž inhibitor faktoru B iptakopan, testovány jsou také kombinace inhibitoru faktoru D s ekulizumabem nebo ravulizumabem.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is a rare haematological disorder with its predominant mani festations being anaemia and thrombotic complications due to complement activation and intravascular haemolysis. In the past, the treatment of PNH relied mainly on supportive therapy (transfusions, thrombosis prevention), in the last decade, however, monoclonal antibodies (complement inhibitors) have been introduced and have completely changed the treatment of PNH. Complement C5 inhibitors of (eculizumab, ravulizumab) have significantly reduced the thrombotic risk and clinical symptoms of patients, but many patients treated with C5 inhibitors continue to experience haemolysis – the cause is suboptimal inhibition of the complement C5 and the lack of effect on extravascular haemolysis, which is mediated through the complement C3b. Alternative complement pathway blockers are now used in the treatment of these patients, most notably pegcetacoplan, an inhibitor of the complement C3. The factor B inhibitor iptacopan is also a promising drug, and combinations of a factor D inhibitor with eculizumab or ravulizumab are also being tested.

IgA nefropatie je nejčastější primární glomerulonefritida. V patogenezi onemocnění hrají zásadní roli imunitní komplexy, složené z galaktózy-deficitního IgA1 a autoprotilátek, které aktivují komplement a vyvolávají imunitní zánět glomerulů, progredující renální insuficienci až selhání ledvin. V současné době jsou léčebné možnosti u tohoto onemocnění limitované. Nepochybně potřebujeme cílenou léčbu, která ovlivní tvorbu patogenních protilátek obsahujících Gd-IgA1 a imunokomplexů. Tento článek shrnuje nové léčebné možnosti, které zasahují na úrovni vlastní patogeneze IgAN, ovlivňují komplementem zprostředkovaný zánět, tvorbu galaktóza-deficitního IgA1 i patogenních protilátek deplecí B a CD38 pozitivních plazmatických buněk.

IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. Immune complexes, composed of galactose-deficient IgA1 and Gd-IgA1 autoantibodies, are deposited in the mesangial area of the glomeruli where they induce complement-mediated inflammation. This may result in the reduced kidney function which can progress to end stage kidney disease. Treatment options are very limited. Treatments which directly affect the formation of pathogenic Gd-IgA1 antibodies and anti-Gd-IgA1 antibody-containing immune complexes are needed. This article reviews potential therapies that may affect the main axis of pathogenesis of IgA nephropathy. New treatment options are aimed at the immunopathogenesis of IgAN including depletion or modulation of Gd-IgA1 producing B cells, plasma cells, alternate and/or lectin pathway of complement.

• MeSH
• glifloziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hormony kůry nadledvin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• IgA nefropatie * diagnóza   farmakoterapie   imunologie   MeSH
• inhibitory ACE farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• komplement - faktor B antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Iptacopan /Fabhalta/,
• MeSH
• aplikace orální MeSH
• komplement - faktor B * antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

There is no specific treatment for proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits (PGNMID), a disease that is very rare in the pediatric population. We report the case of a 15-year-old boy who presented with mildly reduced kidney function and nephrotic syndrome. Kidney biopsy revealed PGNMID with monoclonal deposits of IgG3 with kappa light chain restriction. Flow cytometry showed a significant CD38 plasma cell population in the peripheral blood in the absence of other signs of hematological malignancy. The patient was treated with a 6-month course of daratumumab, a monoclonal antibody targeting CD38. There was a significant reduction in proteinuria and normalization of kidney function. Based on positive experience with adults, daratumumab should also be studied in children with PGNMID.

• MeSH
• antigeny CD38 imunologie   analýza   MeSH
• biopsie MeSH
• imunoglobulin G * krev   MeSH
• ledviny patologie   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• membranoproliferativní glomerulonefritida * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• mladiství MeSH
• monoklonální protilátky * terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

PURPOSE: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) dramatically changed the prognosis of patients with NSCLC. Unfortunately, a reliable predictive biomarker is still missing. Commonly used biomarkers, such as PD-L1, MSI, or TMB, are not quite accurate in predicting ICI efficacy. METHODS: In this prospective observational cohort study, we investigated the predictive role of erythrocytes, thrombocytes, innate and adaptive immune cells, complement proteins (C3, C4), and cytokines from peripheral blood of 224 patients with stage III/IV NSCLC treated with ICI alone (pembrolizumab, nivolumab, and atezolizumab) or in combination (nivolumab + ipilimumab) with chemotherapy. These values were analyzed for associations with the response to the treatment and survival endpoints. RESULTS: Higher baseline Tregs, MPV, hemoglobin, and lower monocyte levels were associated with favorable PFS and OS. Moreover, increased baseline basophils and lower levels of C3 predicted significantly improved PFS. The levels of the baseline immature granulocytes, C3, and monocytes were significantly associated with the occurrence of partial regression at the first restaging. Multiple studied parameters (n = 9) were related to PFS benefit at the time of first restaging as compared to baseline values. In addition, PFS nonbenefit group showed a decrease in lymphocyte count after three months of therapy. The OS benefit was associated with higher levels of lymphocytes, erythrocytes, hemoglobin, MCV, and MPV, and a lower value of NLR after three months of treatment. CONCLUSION: Our work suggests that parameters from peripheral venous blood may be potential biomarkers in NSCLC patients on ICI. The baseline values of Tregs, C3, monocytes, and MPV are especially recommended for further investigation.

• MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• biologické markery MeSH
• hemoglobiny terapeutické užití   MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic * MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * MeSH
• nivolumab terapeutické užití   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH