• MeSH
• hemolýza analýza   MeSH
• imunologické techniky MeSH
• komplement analýza   MeSH

Blood-feeding insects inject potent salivary components including complement inhibitors into their host's skin to acquire a blood meal. Sand fly saliva was shown to inhibit the classical pathway of complement; however, the molecular identity of the inhibitor remains unknown. Here, we identified SALO as the classical pathway complement inhibitor. SALO, an 11 kDa protein, has no homology to proteins of any other organism apart from New World sand flies. rSALO anti-complement activity has the same chromatographic properties as the Lu. longipalpis salivary gland homogenate (SGH)counterparts and anti-rSALO antibodies blocked the classical pathway complement activity of rSALO and SGH. Both rSALO and SGH inhibited C4b deposition and cleavage of C4. rSALO, however, did not inhibit the protease activity of C1s nor the enzymatic activity of factor Xa, uPA, thrombin, kallikrein, trypsin and plasmin. Importantly, rSALO did not inhibit the alternative or the lectin pathway of complement. In conclusion our data shows that SALO is a specific classical pathway complement inhibitor present in the saliva of Lu. longipalpis. Importantly, due to its small size and specificity, SALO may offer a therapeutic alternative for complement classical pathway-mediated pathogenic effects in human diseases.

• MeSH
• aktivace komplementu účinky léků   MeSH
• hmyzí proteiny farmakologie   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   MeSH
• klasická dráha komplementu účinky léků   MeSH
• komplement 4 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• komplement C1 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• Psychodidae imunologie   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• sliny metabolismus   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

Komplementový systém je důležitou součástí vrozené imunity. Ačkoli u systémových autoimunitních chorob je jeho účinek spíše protektivní, při autoimunitních zánětech štítné žlázy aktivně napadá tyreocyty, které exprimují řadu složek komplementu a komplementových inhibitorů. Aktivace klasické cesty komplementu je ve tkáni štítné žlázy započata buď protilátkami proti antigenům štítné žlázy ve formě imunokomplexů, nebo vazbou složky komplementu C4 na tyreoidální peroxidázu, anebo přímou aktivací reaktivními kyslíkovými radikály. Tyreocyty jsou proti útoku komplementu rezistentní; při napadení však uvolňují prozánětlivé cytokiny a reaktivní kyslíkové radikály, vedoucí k progresi zánětu. Klinický význam komplementu u autoimunitních zánětů štítné žlázy byl dosud sledován pouze u poporodní tyreoiditidy. Přes jistý pokrok však zůstává role komplementového systému v etiopatogenezi autoimunitních procesů málo poznána.

The complement system is a crucial part of the innate immune system. In systemic autoimmune disorders, its effects tend to be protective. On the contrary, in the autoimmune thyroid disorders (AIT) the complement actively attacks thyrocytes, which express a number of complement components as well as complement inhibitory molecules. According to the experimental studies different ways of complement activation might occur in the thyroid tissue. All ensue via the classical pathway that is started either by immune complexes containing complement activating autoantibodies against thyroid autoantigens, or by direct binding of C4 to the molecule of thyroid peroxidase (TPO); or by direct complement activation by reactive oxygen radicals. Thyrocytes are relatively resistant to the complement attack. However, sublethaly injured thyrocytes release proinflammatory cytokines and reactive oxygen radicals and thus promote the inflammatory process in the thyroid. So far, the clinical significance of the complement in the thyroid has been studied only in postpartum thyroiditis. The exact role of complement in the pathogenesis of AIT remains to be elucidated.

• MeSH
• aktivace komplementu fyziologie   MeSH
• autoimunitní tyreoiditida farmakoterapie   imunologie   patofyziologie   MeSH
• cytokiny fyziologie   škodlivé účinky   MeSH
• financování vládou MeSH
• klasická dráha komplementu fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• štítná žláza cytologie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Komplementový systém je velmi důležitou složkou vrozené (tzv. nespecifické) imunity, která je součástí první linie obrany proti infekcím. Vedle toho hraje komplement významnou roli při odklízení apoptotických a poškozených endogenních buněk a podle nedávných objevů významnou měrou přispívá k homeostáze organismu. Komplementový systém zahrnuje několik desítek solubilních a membránově vázaných proteinů, které po aktivaci fungují jako kaskáda, na jejímž konci je likvidace infekčního agens. K aktivaci komplementu dochází jednou ze 3 cest (klasická, lektinová a alternativní) a všechny 3 cesty vedou k centrální složce C3. Štěpením C3 začíná aktivace tzv. efektorové terminální kaskády, která se prozánětlivými mechanismy, opsonizací a na konci vytvořením kanálu v bazální membráně podílí na eliminaci patogenů. Důležitou roli představuje systematická kontrola aktivace komplementu, protože jde o prevenci před poškozením vlastních tkání. Striktní kontrolu vyžaduje především alternativní cesta, která zajišťuje více než 80 % aktivity terminální kaskády komplementu. Dysregulace komplementu a zvl. jeho alternativní cesty stojí na pozadí mnoha závažných akutních i chronických onemocnění. Adresa pro korespondenci: Doc. MUDr. Eva Honsová, PhD. Unilabs Patologie Evropská 2589/33b 160 00 Praha 6 email: eva.honsova@unilabs.com

The complement system is an important component of innate immunity, which is part of the first line of defense against infections. In addition, complement plays an important role in the removal of apoptotic and damaged endogenous cells and, according to recent discoveries, contributes significantly to the homeostasis of the organism. The complement system includes several dozen soluble and membrane-bound proteins, which, after activation, function as a cascade, at the end of which is the elimination of the infectious agent. Complement activation occurs through one of 3 pathways (classical, lectin, and alternative) and all 3 pathways lead to the central C3 component. The cleavage of C3 starts the activation of the so-called effector terminal cascade, which participates in the elimination of pathogens through pro-inflammatory mechanisms, opsonization and, at the end, the creation of a channel in the basement membrane. The systematic control of complement activation plays an important role, because that represents prevention against damage to one’s own tissues. Especially, the alternative pathway, which provides more than 80% of the activity of the terminal complement cascade, requires tight control. Dysregulation of complement and especially its alternative pathways is behind many acute and chronic diseases.

• MeSH
• aktivace komplementu * fyziologie   imunologie   MeSH
• alternativní dráha komplementu fyziologie   imunologie   MeSH
• atypický hemolyticko-uremický syndrom genetika   patofyziologie   patologie   MeSH
• komplement * fyziologie   imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin patofyziologie   patologie   MeSH
• trombotické mikroangiopatie genetika   patofyziologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The complement system is a major part of the innate immunity. The first component of the classical pathway of complement activation, C1q, plays a crucial role in the clearance of immune complexes and apoptotic bodies from the organism. Autoantibodies against C1q (anti-C1q) have been found in a number of autoimmune and infectious diseases. They have been best described in patients with systemic lupus erythematosus, where they are thought to play a pathogenic role in lupus nephritis (LN). Their high negative predictive value for the occurrence of active proliferative LN, as well as their possible ability to indicate a renal flare as soon as 6 months in advance, have rendered anti-C1q antibodies a novel non-invasive tool in the detection of active LN.

• MeSH
• apoptóza imunologie   MeSH
• autoprotilátky krev   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• financování organizované MeSH
• imunokomplex imunologie   MeSH
• klasická dráha komplementu MeSH
• komplement C1q imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• nefritida při lupus erythematodes diagnóza   imunologie   MeSH
• přirozená imunita MeSH
• progrese nemoci MeSH
• systémový lupus erythematodes imunologie   krev   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

Předložená studie se zabývá hodnocením hladin C1q ve skupině 45 nemocných s lupusem a porovnává je s některými parametry apoptózy lymfocytů a jejich T a B subpopulací. Hladiny C1q složky komplementu byly vyšetřeny metodou radiální imunodifuze podle Manciniové pomocí komerčních kitů, apoptotické indexy lymfocytů průtokovou cytoflowmetrií metodou double staining. Průměrné hodnoty C1q v celém souboru dosahovaly hodnoty 173±44,46 mg/l, medián 180 mg/l, ve dvou případech byly hladiny C1q neměřitelně nízké (pod 23 mg/l), v 6 případech byly hodnoty nad 230 mg/l. Ve skupině aktivních nemocných byly průměrné hodnoty hladin C1q složky komplementu 138 mg/l, SD±43,2 mg/l, s mediánem hodnot 145 mg/l. Ve skupině nemocných s nízkou aktivitou choroby dosahovaly průměrné hodnoty C1q složky 202 mg/l, SD±27,5 mg/l, medián byl 208 mg/l. Ve skupině s lupus nefritidou byly průměrné hodnoty C1q složky komplementu 144 mg/l, SD±31 mg/l, medián 150,1 mg/l. Rozdíly mezi aktivními nemocnými a nemocnými s neaktivní chorobu dosahovaly statisticky významného rozdílu (ANOVA, p=0,0005), stejně jako mezi nemocnými s lupus nefritidou a neaktivními pacienty (ANOVA, p=0,001). Za pomocí regresní analýzy byla nalezena signifikantní korelace mezi hladinou C1q a C3 a C4 složkami komplementu (r= 0,49, resp. 0,42), C1q a apoptotickým indexem CD19 (r=0,4) a dále inverzní korelace mezi C1q a ECLAM a SLEDAI indexy (r=-0,4 a -0,46) a s hladinou antinukleozomálních protilátek (r=-0,42) na 0,001 hladině významnosti a slabá inverzní korelace C1q s apoptotickým indexem lymfocytů a s celkovou fagocytární aktivitou (r= -0,37 a -0,35) na 0,05 hladině spolehlivosti. Nebyla prokázána signifikantní korelace hladin C1q složky s indexem poškození SLICC (r=-0,01, s hladinou anti dsDNA protilátek (r=-0,2) a s apoptotickým zastoupením T lymfocytů (r=0,29). Z klinického hlediska se jeví C1q jako jeden z vhodných parametrů sledování aktivity systémového lupus erythematodes, který může doplnit paletu tradičnějších C3 a C4 složek komplementu.

C1q levels were determined in the group of 45 patients with systemic lupus erythematosus and compared with parameters evaluating apoptosis in lymphocytes and their T and B subpopulations. C1q levels were analysed by radial immunodiffusion according to Mancini using commercial kits, apoptotic indices of lymphocytes were determined by flowcytometry using double staining method. Mean values of C1q in the whole group were 173±44,46 mg/l, median was 180 mg/l, in two cases the levels of C1q were undetectable (below 23 mg/l), and in six cases the levels exceeded 230 mg/l. In the group of active patients the mean levels of complement component C1q reached 138 mg/l, SD±43,2 mg/l, and median was 145 mg/l. In the group of patients with moderate activity the mean levels of C1q reached 202 mg/l, SD±27,5 mg/l, and median was 208 mg/l. In the group of patients with lupus nephritis the mean C1q values were 144 mg/l, SD±31 mg/l, and median was 150.1 mg/l. The differences between active and inactive patients as well as between patients with lupus nephritis and inactive patients were statistically significant (p=0.0005 and p=0.001). Using the regression analysis the significant correlations were found between C1q and C3 and C4 complement component levels (r=0.49 and 0.42), C1q and apoptotic index CD19 (r=0.4), and inverse relations were revealed between C1q and ECLAM or SLEDAI indices (r=-0.4 or -0.46), levels of antinucleosomal antibodies (r=-0.42, p=0.0001), and apoptotic index of lymphocytes or the total phagocytic activity (r=-0.37 or -0.35, p=0.05 for both). No correlations were demonstrated between C1q levels and the index of damage SLICC (r=-0.01), levels of anti dsDNA antibodies (r=-0.2), and number of apoptotic T lymphocytes (r=-0.29). This suggests that C1q could be a suitable parameter for follow-up of the activity of systemic lupus erythematosus, which can add to traditionally used C3 and C4 complement components in clinical practice.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• komplement C1q analýza   diagnostické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lymfocyty imunologie   MeSH
• systémový lupus erythematodes diagnóza   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Deficity komplementu představují v celosvětovém měřítku přibližně 5 % ze všech hlášených primárních imunodeficiencí. Koncem roku 2015 bylo v České republice nahlášeno celkem 7 nemocných s deficitem klasické cesty komplementové kaskády. Typickými příznaky nemocných s deficitem komplementu jsou recidivující meningitidy, další opakované bakteriální infekce, autoimunitní onemocnění a postižení ledvin. Práce prezentuje dvě kazuistická sdělení nemocných s geneticky prokázaným deficitem C7 (složený heterozygot s mutacemi c.663_644del v exonu 6 a c.2350+2T:>C v intronu 16) a C8 (homozygot, nonsense mutace, c.1282C>T v exonu 9) složky komplementu. První nemocný prodělal 4 ataky meningokokové meningitidy a jednu epizodu pneumonie neznámé etiologie v dětském věku. Druhý pak celkem 6 atak meningitidy. Zvýšenou nemocností (otitidy, angíny, chronická mukopurulentní rinitida a následně pansinusitida s tvorbou nosních polypů) trpěl od dětského věku. Autoimunitními komplikacemi ani jeden netrpěl. Oba nemocní byli preventivně vakcinováni proti meningokoku a pneumokoku. Antibiotickou profylaxi dostával přechodně pouze druhý nemocný, to vedlo ke snížení frekvence infekcí horních cest dýchacích. Podezření na deficit v oblasti komplementového systému by mělo vzniknout u všech nemocných s recidivujícími meningokokovými infekcemi, zejména v kombinaci s dalšími infekcemi opouzdřenými bakteriemi, či onemocněními autoimunitními. Obecně je doporučováno tyto nemocné preventivně očkovat polysacharidovými vakcínami konjugovanými na proteinový nosič, vhodné je zvážit profylaktickou antibiotickou léčbu.

Complement deficiency represents 5% of primary immunodeficiencies worldwide. A total of seven patients with deficiencies of the classical complement pathway were reported in the Czech Republic by the end of 2015. Typical manifestations of complement deficiency are recurrent meningitis, other bacterial infections, autoimmunity and kidney disease. Two case reports are presented of patients with molecularly confirmed C7 (compound heterozygote, c.663_644del in exon 6 and c.2350+2T:>C in intron 16) and C8 (homozygous c.1282C>T in exon 9) deficiency. The first patient had four attacks of meningococcal meningitis and an episode of pneumonia of unknown aetiology in childhood. The second had six attacks of meningitis. He also suffered from recurrent infections (otitis media, tonsillitis, chronic mucopurulent rhinitis and subsequent pansinusitis complicated by nasal polyposis) since childhood. No autoimmune disease was documented in either patient. They both received meningococcal and pneumococcal vaccines. Antibiotic prophylaxis was used only in the second patient, leading to a decline in the number of ENT infections. Complement deficiency should be suspected in patients with recurrent meningococcal infections, especially if combined with other infections caused by encapsulated bacteria or autoimmunity diseases. Prophylaxis with conjugate polysaccharide vaccines is recommended and antibiotic prophylaxis should be considered in individual cases.

• MeSH
• dospělí MeSH
• imunologické testy MeSH
• komplement fyziologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• meningokoková meningitida diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• meningokokové infekce * etiologie   patologie   MeSH
• meningokokové vakcíny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti patologie   MeSH
• vakcinace MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• aktivace komplementu imunologie   MeSH
• alternativní dráha komplementu imunologie   MeSH
• klasická dráha komplementu imunologie   MeSH
• membranolytický komplex imunologie   MeSH
• nemoci ledvin imunologie   patologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The complement system is considered to be an important part of innate immune system with a significant role in inflammation processes. The activation can occur through classical, alternative, or lectin pathway, resulting in the creation of anaphylatoxins C3a and C5a, possessing a vast spectrum of immune functions, and the assembly of terminal complement cascade, capable of direct cell lysis. The activation processes are tightly regulated; inappropriate activation of the complement cascade plays a significant role in many renal diseases including organ transplantation. Moreover, complement cascade is activated during ischemia/reperfusion injury processes and influences delayed graft function of kidney allografts. Interestingly, complement system has been found to play a role in both acute cellular and antibody-mediated rejections and thrombotic microangiopathy. Therefore, complement system may represent an interesting therapeutical target in kidney transplant pathologies.

• MeSH
• aktivace komplementu imunologie   MeSH
• komplement * imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• pooperační komplikace MeSH
• protilátky imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• rejekce štěpu imunologie   MeSH
• reperfuzní poškození imunologie   MeSH
• T-lymfocyty imunologie   MeSH
• transplantace ledvin * škodlivé účinky   MeSH
• transplantáty imunologie   MeSH
• trombotické mikroangiopatie imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Background: Complement may contribute to donor-specific antibody (DSA)-triggered transplant injury. Here, we investigated whether the intrinsic strength of classical pathway and alternative pathway (AP) relates to the pathogenicity of DSA. Methods: Classical pathway and AP high-activity genotypes were defined according to C4 gene copy number and the presence of functional polymorphisms in C3 (C3102G), factor B (fB32R), and factor H (fH62V) genes. Associations of these genotypes with blood complement profiles and morphologic/molecular rejection features were evaluated in a cohort of 83 DSA-positive patients (antibody-mediated rejection [AMR], n = 47) identified upon cross-sectional screening of 741 kidney allograft recipients ≥180 days posttransplantation. Associations with long-term graft survival were evaluated in a larger kidney transplant cohort (n = 660) not enriched for a specific type of rejection. Results: In the cohort of DSA-positive subjects, the number of C4 gene copies was related to C4 protein levels in serum and capillary C4d staining, but not AMR activity. Patients with a high-activity AP complotype, which was associated with complement consumption in serum, showed enhanced microcirculation inflammation (median glomerulitis plus peritubular capillaritis score, 2 [interquartile range, 0-4 versus 1 0-2]; P = 0.037). In the larger transplant cohort, this complotype was associated with a slightly increased risk of graft loss (hazard ratio, 1.52; 95% confidence interval, 1.02-2.25; P = 0.038 and multivariable Cox model, 1.55; 1.04-2.32; P = 0.031). Conclusions: Our study suggests a contribution of complement genetics to the phenotypic presentation of AMR. Future studies will have to clarify whether a possible association of AP strength with graft survival relates to enhanced antibody-triggered injury.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH