Tyrozinkinázové inhibitory EGFR se staly základní léčbou nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR, vyznačující se vysokou četností léčebných odpovědí a prodloužením doby do progrese nemoci ve srovnání s klasickou léčbou platinovým dubletem. U většiny nemocných dochází zhruba do 12 měsíců od zahájení léčby k vzniku sekundární rezistence a progresi nemoci. Nejčastějším mechanismem této rezistence je mutace T790M. Inhibitory EGFR 3. generace jsou cílené proti této mutaci. Z doposud testovaných inhibitorů 3. generace se do klinické praxe doposud dostal pouze osimertinib. V článku budou shrnuta data o účinku tyrozinkinázových inhibitorů 3. generace v léčbě nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic.

EGFR tyrosinkinase inhibitors became a cornerstone of therapy patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring mutations in the EGFR kinase domain. EGFR TKI therapy is characterized by high response rate and prolonged progression free survival when compared with standard platinum-based chemotherapy dublets. Despite this, vast majority of patients develope during first 12 months of therapy resistence to TKI and tumor progression. The most common mechanism of this resistence is a secondary T790M mutation. EGFR TKI of third generation are deginged to overcome this type of resistence. Osimertinib became only one of these 3rd generation tyrosinkinase inhibitors adopted for clinical use. This paper will summarize data about 3rd generation EGFR TKI in the treatment of patients with non-small cell lung cancer.

• Klíčová slova
• mutace T790M, osimertinib, rociletinib, studie AURA3, studie FLAURA, naquotinib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA metody   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   komplikace   patologie   MeSH
• piperaziny MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• signální transdukce MeSH
• tyrosinkinasy * antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• afatinib MeSH
• analýza přežití MeSH
• bodová mutace účinky léků   MeSH
• cetuximab MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• delece genu MeSH
• erbB receptory MeSH
• erlotinib MeSH
• gefitinib MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   mortalita   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• tolerance léku MeSH
• tyrosinkinasy * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Úvod: Bronchioloalveolární karcinom (BAC) patří ve skupině nemalobuněčných plicních karcinomů (NSCLC) mezi adenokarcinomy a kromě morfologie a endobronchiálního šíření vykazuje i určitá klinická specifi ka: častější výskyt u žen, nekuřáků a mladších pacientů, přítomnost maligní bronchorrhey a nižší citlivost ke konvenční cytostatické léčbě ve srovnání s ostatními podtypy NSCLC. Naopak nemucinózní typ BAC může dosahovat lepších léčebných výsledků při použití cílené terapie inhibitory tyrozinkinázové aktivity (TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) erlotinibem nebo gefi tinibem, neboť je až 5krát častěji nositelem mutací v genu pro EGFR oproti konvenčnímu plicnímu adenokarcinomu. Popis případu: Popisujeme případ 41letého muže, 5 let stopkuřáka, u kterého byla diagnostikována pneumonická forma nemucinózního bronchioloalveolárního karcinomu. Již iniciálně byly přítomny metastázy do regionálních i vzdálených lymfatických uzlin a masivní postižení skeletu s infi ltrací kostní dřeně. V průběhu I. linie paliativní chemoterapie v režimu karboplatina/ paklitaxel dochází k výrazné progresi nemoci a zhoršení stavu pacienta (performance status – (PS) 3, těžká klidová dušnost, maligní bronchorrhea). Na základě několika kazuistik popisujících dobrou odpověď BAC na léčbu TKI EGFR bylo zahájeno podávání erlotinibu. Již po 4 dnech aplikace nastává evidentní zlepšení stavu pacienta a regrese periferní lymfadenopatie, po 30 dnech dochází k téměř úplnému vymizení plicních infi ltrátů, pacient se stává asymptomatický, PS 0. Molekulárně genetické metody potvrdily fenotyp tumoru zvýšeně citlivý k cílené terapii TKI EGFR. V tumoru byla zjištěna mutace genu EGFR v exonu 19 (in-frame delece L747- 753insS) a nemutovaný gen K- ras. Progrese onemocnění byla potvrzena po 6 měsících léčby, kdy došlo k relapsu onemocnění v játrech. Další léčba již nebyla efektivní, byť následné podávání pemetrexedu a gefi tinibu vždy na krátkou dobu stabilizovalo progresi jaterních enzymů. Pacient zemřel za 12 měsíců od diagnózy nemoci. Závěr: Náš případ potvrzuje význam cílené terapie v případě její aplikace u nádorů s odpovídajícím fenotypem. Takto indikovaná léčba může mít promptní a silný účinek, jenž může zvrátit vývoj nemoci i u pacientů ve špatném celkovém stavu.

Introduction: Bronchioloalveolar carcinoma (BAC) is an adenocarcinoma belonging to non-small cell lung carcinomas (NSCLC) that, in addition to its morphology and endobronchial spread, presents with certain specifi c clinical characteristics: greater incidence in women, non-smokers and younger patients, presence of malignant bronchorrhea and lower susceptibility to conventional cytostatic therapies in comparison to other subtypes of NSCLC. On the other hand, nonmucinous type of BAC may show better therapeutic response to targeted therapy with epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) erlotinib or gefi tinib, as it is 5 times more frequently a carrier of EGFR gene mutations compared to conventional lung adenocarcinomas. Case description: We present a case of a 41 years old man, non-smoker for the last 5 years, who was diagnosed with a pneumonic form of nonmucinous bronchioloalveolar carcinoma. Metastases to regional and distant lymph nodes and massive involvement of skeleton with infi ltrations in the bone marrow were present at the diagnosis. During the fi rst line palliative chemotherapy with combination regimen of carboplatin and paclitaxel, the disease progressed signifi cantly and the patient’s condition deteriorated (performance status (PS) 3, severe dyspnoea at rest, malignant bronchorrhea). Subsequently, administration of erlotinib was initiated based on a series of case studies describing good response of BAC to treatment with EGFR TKI. An evident improvement of the patient’s condition was observed as early as 4 days of administration, together with regression of peripheral lymphadenopathy. Nearly complete disappearance of pulmonary infi ltrates was observed after 30 days of therapy, with the patient becoming asymptomatic, PS 0. Molecular genetics confi rmed the tumour phenotype to be highly responsive to EGFR TKI therapy. The tumour contained EGFR mutation in exon 19 (in-frame L747-753insS deletion) and wild-type K-ras. Disease relapse in the liver occurred 6 months later confi rming disease progression. Further treatment remained ineff ective despite brief stabilisations of liver enzyme progression following repeated administration of pemetrexed and gefi tinib. The patient died 12 months after the diagnosis. Conclusions: Our case confi rms the importance of targeted therapy when treating tumours of an appropriate phenotype. Such treatment may have prompt and intensive eff ect that may reverse the course of the disease even in patients with poor overall health status.

• Klíčová slova
• karcinom plic, gen EGFR, gen K- ras, cílená léčba, predikce,
• MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• erlotinib MeSH
• financování organizované MeSH
• gefitinib MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• karcinom bronchiolární farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Tagrisso,
• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   klasifikace   patologie   MeSH
• piperaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH
• úvodníky MeSH

V současné době se u onkologických pacientů stále častěji setkáváme s kožní toxicitou protinádorových léčiv. K tomuto jevu dochází zejména v souvislosti s nárůstem podávání cílené protinádorové léčby, a to především monoklonálních protilátek a inhibitorů tyrozinkinázové aktivity (TKI) vůči různým receptorům růstových faktorů, které se uplatňují v etiopatogenezi nádorové buňky. Náš článek je zaměřen na syndrom palmoplantární dysestezie, označovaný rovněž jako syndrom dlaní a chodidel (hand-foot skin reaction – HFSR), k jehož vzniku dochází nejčastěji u pacientů léčených TKI sorafenibem a sunitinibem. Rozvinutý HFSR může být pro pacienty výrazně vnímaným nežádoucím účinkem a může vést k ohrožení dávkové intenzity cílené léčby, případně až k ukončení jejího podávání. Přitom správný přístup ze strany onkologa a dermatologa, včetně poučení pacienta, jak lze rozvinutí těžkého stupně HFSR předcházet, může zabezpečit plynulou protinádorovou léčbu a uspokojivou kvalitu života onkologických pacientů.

At present, the dermal toxicity of anti-cancer drugs is ever more apparent in cancer patients. This phenomenon appears, in particular, in relation to the increased administration of targeted anti-cancer treatment, especially of monoclonal antibodies and tyrosinkinase inhibitors (TKI), towards various receptors of growth factors which are applied in the ethiopathogenesis of a tumour cell. Our article focuses on the palmoplantar erythrodysesthesia syndrome, designated also as the hand- foot skin reaction (HFSR), which most frequently occurs in patients treated with TKI sorafenib and sunitinib. Developed HFSR may be a strongly perceived adverse eff ect for patients and may lead to dose intensity reduction in the targeted treatment, or to its interruption if necessary. However, a correct approach from the oncologist and dermatologist, including instructions to be provided to the patient on how to prevent a serious grade of HFSR from being developed, may ensure a smooth anti-cancer treatment and a satisfactory quality of life for cancer patients.

• Klíčová slova
• cílená léčba, toxicita,
• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   MeSH
• benzensulfonáty škodlivé účinky   MeSH
• dermatózy nohy (od hlezna dolů) diagnóza   chemicky indukované   terapie   MeSH
• dermatózy ruky diagnóza   chemicky indukované   terapie   MeSH
• indoly škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   MeSH
• kůže MeSH
• léková dermatitida etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• pyridiny škodlivé účinky   MeSH
• pyrroly škodlivé účinky   MeSH
• sorafenib MeSH
• sunitinib MeSH
• syndrom MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiska: Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors - PPIs) jsou velmi častou součástí medikačních režimů nejen onkologických pacientů. Jedná se o léčiva velmi silně tlumící sekreci kyseliny chlorovodíkové, jejich vlivem tedy dochází, především při chronickém podávání, k významné elevaci intragastrického pH. V důsledku tohoto posunu lze očekávat změny v absorpci jak léčiv, tak i vitamínů, minerálů apod. Cíl: PPIs jsou asociovány s celou řadou nežádoucích účinků, v běžné klinické praxi se na ně ale často zapomíná. Cílem tohoto sdělení je upozornit na některé z nich, a to z pohledu předpokládaného mechanizmu, z pohledu délky terapie potřebné k manifestaci nežádoucího účinku a také z pohledu možností jejich řešení. Konkrétně se zaměříme na hypergastrinemii a rebound hyperaciditu spojenou především s dlouhodobou terapií vysokými dávkami, dále na osteoporózu a na hypomagnezemii, u nichž je jednou z teorií předpoklad změny ionizace a absorpce příslušných iontů. A právě na klinicky významné farmakokinetické interakce na úrovni absorpce zapříčiněné změnou žaludečního pH se zaměříme v druhé části příspěvku. Tyrozinkinázové inhibitory (TKI) představují léčiva, u nichž je limitujícím krokem jejich absorpce právě rozpustnost, která je závislá na pH. U celé řady TKI je tedy doporučena konkrétní vazba na příjem stravy (nalačno, s jídlem, v odstupu od jídla), aby byly zajištěny optimální podmínky pro vstřebání těchto léčiv s minimálními mezidenními rozdíly. Součástí textu jsou i přehledové tabulky vazby TKI na souběžný příjem stravy, event. V některých případech optimálního režimu podání PPIs.

Background: Proton pump inhibitors (PPIs) are often a part of drug regimens for many patients, including cancer patients. These drugs are very effective suppressors of gastric acid secretion; a significant increase in the gastric pH is seen with chronic use. This affects absorption of drugs, vitamins, and minerals. Purpose: PPIs are associated with many adverse drug reactions; nevertheless, these adverse effects are often neglected in clinical practice. The main aim of this article is to emphasize some of the adverse effects and theoretical mechanisms underlying these adverse reactions, the expected length of therapy before their clinical manifestation, and potential ways of dealing with these adverse reactions. We will focus on hypergastrinemia and rebound hyperacidity, which occur in patients on long-term therapy with high dose PPIs. Next, we will focus on osteoporosis and hypomagnesemia, adverse effects for which the assumed mechanism is decreased absorption of particular ions from the gastrointestinal tract. Furthermore, clinically significant pharmacokinetic drug interactions at the level of absorption will be analyzed. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are drugs with limited solubility; this solubility is pH-dependent. Some recommendations seek to ensure optimal absorption with minimal inter-day variability. Tables summarizing the optimal relationship between food and TKIs, and (sometimes) the optimal regimen of concomitant PPIs, are included.

• Klíčová slova
• tyrozinkinázové inhibitory,
• MeSH
• achlorhydrie MeSH
• inhibitory protonové pumpy * škodlivé účinky   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Pacienti s prokázanou translokací EML4-ALK představují malou, nicméně klinicky zajímavou podmnožinu nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (non-small cell lung cancer, NSCLC). Během deseti let od objevu této genetické alterace jsme svědky překotného vývoje na poli léčby těchto nemocných. Inhibice ALK (anaplastic lymphoma kinase) se stala pevnou součástí léčby první linie, k dispozici pro klinické použití jsou inhibitory ALK druhé generace a probíhá výzkum inhibitorů ALK dalších generací. Cílem sdělení je podat informaci k aktuálnímu postavení této modality v léčbě NSCLC.

Patients with EML4-ALK translocation represent small, but clinically interesting subgroup of patients with non-small cell lung cancer. Since this genetic alteration revealing we are witness of rapid progress in therapy of these patients. ALK (anaplastic lymphoma kinase) inhibitors became a standard therapy in first line treatment, second generation ALK inhibitors are available in clinical practice and higher lines are tested. This article would be a summarisation of recent attitude to ALK inhibitors in NSCLC.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• genová přestavba MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• translokace genetická fyziologie   účinky léků   MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Práce popisuje více než dvacetiletou historii studia a následné léčby nemalobuněčného karcinomu plic tyrosinkinázovými inhibitory. Omezené možnosti chemoterapie byly následovány klinickým a molekulárně genetickým výzkumem s výsledkem dnes třetí generace tyrosinkinázových inhibitorů. Nové informace přinesly excelentní výsledky terapie lokálně pokročilých a metastazujících onemocnění pozitivních na receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR), nové znalosti máme také v léčbě onemocnění s výskytem nemutovaného typu EGFR. Je diskutována bezpečnost a tolerabilita této perorální terapie.

The article describes more than 20 years of history of study and than therapy NSCLC with tyrosikinase inhibitors. Restricted possibilities chemotherapy based treatment were followed by clinical and molecular genetic research with nowadays third generation of tyrosinkinase inhibitors. New information brought excellent results in the therapy EGFR positive locally advanced and metastatic disease, new knowledge are in the wild type EGFR treatment. Safety and tolerance of this per oral therapy are discussed.

• Klíčová slova
• osimertinib, studie AURA, studie LUX-Lung 5,
• MeSH
• afatinib MeSH
• chemorezistence MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• erlotinib terapeutické užití   MeSH
• gefitinib MeSH
• inhibitory proteinkinas * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• tyrosinkinasové receptory * antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH