V roce 2009 se metoda masivního paralelního sekvenování (NGS) prokázala jako velmi účinný nástroj při identifikaci variant, které souvisí s mnoha neurodegenerativními nemocemi. Množství genetických dat mělo významný dopad na klinickou diagnózu a zároveň významně přispělo k objevu molekulárních mechanismů, které jsou základem těchto onemocnění. Nicméně objasnění rolí nalezených variant identifikovaných NGS, a zejména variant nejasného významu (VUS), je náročné a je zcela klíčová spolupráce genetika, neurologa a neuropatologa. Vytvoření konsenzuálních postupů a vývoj veřejných genomických/fenotypových databází jsou proto zásadní pro usnadnění sdílení a ověřování údajů. Práce poskytuje systematický přehled nejčastějších mutací u neuropatologicky diagnostikovaných pacientů s neurodegenerativním onemocněním a shrnuje techniky genetické diagnostiky a význam bioinformatiky při interpretaci výsledků neurodegenerativních onemocnění na příkladu 5 zajímavých kazuistik.
In 2009, next-generation sequencing (NGS) proved to be a very powerful tool in identifying variants associated with many neurodegenerative diseases. Whole-exome sequencing and whole-genome sequencing are effective for identifying variants in new or unexpected genes responsible for inherited diseases, while targeted sequencing is useful in detecting variants in previously known disease-associated genes. The wealth of genetic data provided by NGS has had a significant impact on clinical diagnoses while contributing to these discoveries of the molecular mechanisms underlying disease. However, eluciding the roles of the found variants identified by NGS, and especially the variants of unclear significance (VUS), is challenging and the cooperation of a geneticist, a neurologist and a neuropathologist is absolutely key. The establishment of consensus guidelines and the development of public genomic/phenotypic databases are therefore essential to facilitate data sharing and validation. In this review article, we will provide a systematic overview of the most frequent mutations in neuropathologically diagnosed patients with neurodegenerative diseases and summarize genetic diagnostic techniques and the importance of bioinformatics in the interpretation of neurodegenerative disease results.
- MeSH
- Alzheimerova nemoc diagnóza genetika patologie MeSH
- amyotrofická laterální skleróza diagnóza genetika patologie MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc diagnóza genetika patologie MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- frontotemporální lobární degenerace diagnóza genetika patologie MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika MeSH
- genetické testování metody MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc diagnóza genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- neurodegenerativní nemoci * diagnóza genetika patologie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Humánne priónové ochorenia (PO) predstavujú osobitnú skupinu letálnych neurodegeneratívnych ochorení. Hlavným zástupcom je Creutzfeldtova‐Jakobova choroba (CJD), ktorá je prototypom rýchlo sa rozvíjajúcej demencie. Článok pojednáva o klinických a genetických korelátoch CJD s dôrazom na identifikáciu genetických foriem vrátane genetického poradenstva. Pri získaných PO je zaujímavým faktom ukončenie výskytu kuru a nového variantu CJD, keď cielené epidemiologické opatrenia viedli k prerušeniu vzorca prenosu patologického priónového proteínu (PrPSc). Zo zriedkavých genetických PO rozoberáme vzácne diagnostikovanú Gerstmannovu‐Sträusslerovu‐Scheinkerovu chorobu (GSS), ako aj unikátnu fatálnu familiárnu insomniu (FFI). Cieľom príspevku je podať aktuálne informácie o humánnych PO.
Human prion diseases are a distinct group of fatal neurodegenerative diseases. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), a prototype of rapidly developing dementia, is the main representative. The article deals with the clinical and genetic correlates of CJD with an emphasis placed on the identification of genetic forms, including genetic counselling. In the case of acquired prion diseases, an interesting fact is the cessation of occurrence of kuru and variant CJD when targeted epidemiological measures have resulted in disrupting the transmission pattern of the pathological prion protein (PrPSc). As far as rare genetic prion diseases are concerned, the rarely diagnosed Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease (GSS) as well as the unique fatal familial insomnia are discussed (FFI). The aim of the paper is to provide current information on human prion diseases.
- MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc diagnóza genetika patologie terapie MeSH
- genetické testování MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc diagnóza genetika patologie terapie MeSH
- insomnie fatální familiární MeSH
- lidé MeSH
- prionové nemoci * diagnóza genetika patologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS) is a hereditary neurodegenerative disease characterized by extracellular aggregations of pathological prion protein (PrP) forming characteristic plaques. Our study aimed to evaluate the micromorphology and protein composition of these plaques in relation to age, disease duration, and co-expression of other pathogenic proteins related to other neurodegenerations. Hippocampal regions of nine clinically, neuropathologically, and genetically confirmed GSS subjects were investigated using immunohistochemistry and multichannel confocal fluorescent microscopy. Most pathognomic prion protein plaques were small (2-10 μm), condensed, globous, and did not contain any of the other investigated proteinaceous components, particularly dystrophic neurites. Equally rare (in two cases out of nine) were plaques over 50 μm having predominantly fibrillar structure and exhibit the presence of dystrophic neuritic structures; in one case, the plaques also included bulbous dystrophic neurites. Co-expression with hyperphosphorylated protein tau protein or amyloid beta-peptide (Aβ) in GSS PrP plaques is generally a rare observation, even in cases with comorbid neuropathology. The dominant picture of the GSS brain is small, condensed plaques, often multicentric, while presence of dystrophic neuritic changes accumulating hyperphosphorylated protein tau or Aβ in the PrP plaques are rare and, thus, their presence probably constitutes a trivial observation without any relationship to GSS development and progression.
- MeSH
- dospělí MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc * genetika metabolismus patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace * MeSH
- patologická konformace proteinů * genetika metabolismus patologie MeSH
- prionová bílkovina * genetika metabolismus MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc * diagnóza komplikace patofyziologie terapie MeSH
- demence * etiologie MeSH
- elektroencefalografie metody MeSH
- genetické nemoci vrozené MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc * genetika patofyziologie MeSH
- insomnie fatální familiární * patofyziologie MeSH
- klinické laboratorní techniky metody MeSH
- kuru * patofyziologie přenos MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- přenos infekční nemoci MeSH
- prionové nemoci * diagnóza genetika patofyziologie přenos MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome is a rare autosomal dominant disease caused by a mutation in the prion gene, usually manifesting as progressive ataxia with late cognitive decline. A 44-year-old woman with a positive family history developed early personality and behavior changes, followed by paresthesias and ataxia, later associated with memory problems, pyramidal signs, anosognosia and very late myoclonus, spasticity, and severe dysexecutive impairment. Magnetic resonance showed caudate, mesio-frontal, and insular hyper-intensities, electroencephalography revealed generalized triphasic periodic complexes. A pathogenic P102L mutation in the prion gene was detected. Our case differed from classical Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome by rapid progression, severe dementia, abnormal electroencephalography and magnetic resonance findings, which were highly suggestive of familial Creutzfeldt-Jakob disease.
- MeSH
- cévní mozková příhoda komplikace MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc genetika psychologie MeSH
- difuzní magnetická rezonance MeSH
- dospělí MeSH
- elektroencefalografie MeSH
- fatální výsledek MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc genetika psychologie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mozek patologie MeSH
- mutace genetika fyziologie MeSH
- neurologické poruchy chůze etiologie MeSH
- neuropsychologické testy MeSH
- paměť fyziologie MeSH
- počítačové zpracování obrazu MeSH
- poruchy osobnosti etiologie psychologie MeSH
- priony genetika MeSH
- psychomotorický výkon fyziologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Prionová onemocnění jsou způsobena proteinovými infekčními částicemi, odolnými vůči běžným sterilizačním postupům. Nejčastější je Creutzfeldtova-Jakobova nemoc, jejíž diagnóza je založena na kombinaci klinického obrazu (rychle progredující demence, poruchy hybnosti pyramidového či extrapyramidového typu, myoklonus, zrakově-prostorové a mozečkové projevy a akinetický mutizmus) a průkazu proteinu 14–3–3 v likvoru a/nebo periodických projevů na EEG. MRI obraz hypersignálů v difuzním vážení a FLAIR sekvencích subkortikálně v putamen a ncl. caudatus a v některých korových zónách byl nedávno zahrnut do upravených diagnostických kritérií WHO. Včasné rozpoznání prionového onemocnění má zásadní význam pro pacienta i jeho rodinu u genetických forem. Při neexistenci kauzální terapie lze ušetřit pacienta zbytečných pomocných vyšetření, mnohdy i invazivních, a přejít včas na účinnou paliativní péči.
Prion diseases are caused by proteinous infectious particles, which are very resistant to usual sterilization procedures. The most current is Creutzfeldt-Jakob disease. Its diagnosis is based on clinical findings (rapidly progressive dementia, pyramidal or extrapyramidal involvement, myoclonus, visuo-spatial impairment and akinetic mutism) and positive 14–3–3 protein in CSF and/or periodic activity on EEG. MRI hyperintensities in FLAIR and diffusion weighted images in subcortical structures (putamen and caudate) and in some cortical areas, are currently being added to new WHO diagnostic criteria. Early recognition of a prion disease is crucial for the patient and his family, mainly in case of genetic forms of diseases. Since causal therapy is inexistent, many futile investigations including invasive procedures can be avoided and adequate palliative care can be introduced.
- Klíčová slova
- prion, 14–3–3 protein,
- MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc diagnóza klasifikace patologie MeSH
- demence diagnóza MeSH
- elektroencefalografie MeSH
- financování organizované MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc genetika MeSH
- imunohistochemie MeSH
- insomnie fatální familiární genetika MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mutace MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- prionové nemoci etiologie genetika klasifikace MeSH
- proteiny 14-3-3 MeSH
- PrPC proteiny analýza genetika MeSH
- PrPSc proteiny analýza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- elektroencefalografie metody MeSH
- genetické testování metody MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc * diagnóza genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- mutace genetika MeSH
- smrt MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Prionové choroby jsou skupina neurodegenerativních onemocnění postihujících zvířata i lidi. Lidské prionové choroby jsou idiopatické (sporadická Creutzfeldova-Jakobova nemoc, CJN), získané - a to iatrogenní (i CJN), nová varianta CJN (nv CJN), kuru - a hereditární (familiární CJN, Gerstmanův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom, GSS, fatální familiární insomnie). Práce je stručný přehled diagnostických kritérií, neuropatologických změn, patogeneze a genetiky lidských prionových chorob. Součástí přehledu jsou první zkušenosti Národní referenční laboratoře přenosných spongiformních encefalopatií a Creutzfeldtovy- Jakobovy nemoci, v níž bylo dosud vyšetřeno 14 případů podezření na lidská prionová onemocnění.
The prion diseases are group of neurodegenerative conditions that affect both humans and animals. Human prion diseases are idiopathic (sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), acquired - iatrogenic (i CJD), new variant CJD (nv CJD), kuru, and hereditary (familial CJD, Gerstman-Sträussler-Scheinker syndrome, GSS, fatal familial insomnia). The paper shortly reviews diagnostic criteria, neuropathology, pathogenesis and genetics of human prion diseases. First experiences of the Czech National Reference Laboratory of Transmissible Encephalopathies and Creutzfeldt-Jakob diseases - 14 cases examined – are described. Key words: human prion diseases, Czech National Reference Laboratory of Transmissible Encephalopathies and Creutzfeldt-Jakob disease.
- MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc diagnóza genetika patologie MeSH
- diagnostické techniky neurologické metody MeSH
- encefalopatie bovinní spongioformní diagnóza genetika patologie MeSH
- Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc diagnóza genetika patologie MeSH
- neurodegenerativní nemoci diagnóza genetika patologie MeSH
- prionové nemoci diagnóza genetika patologie MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
