Dabrafenib is a BRAF inhibitor used in combination treatment of malignant melanoma and non-small cell lung carcinoma. In this study, we aimed to characterize its interactions with cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and ATP-binding cassette (ABC) efflux transporters that have critical impact on the pharmacokinetics of drugs and play a role in drug resistance development. Using accumulation assays, we showed that dabrafenib inhibited ABCG2 and, less potently, ABCB1 transporter. We also confirmed dabrafenib as a CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, and CYP3A5 inhibitor. Importantly, inhibition of ABCG2 and CYP3A4 by dabrafenib led to the potentiation of cytotoxic effects of mitoxantrone and docetaxel toward respective resistant cell lines in drug combination studies. On the contrary, the synergistic effect was not consistently observed in ABCB1-expressing models. We further demonstrated that mRNA levels of ABCB1, ABCG2, ABCC1, and CYP3A4 were increased after 24 h and 48 h exposure to dabrafenib. Overall, our data confirm dabrafenib as a drug frequently and potently interacting with ABC transporters and CYP isoenzymes. This feature should be addressed with caution when administering dabrafenib to patients with polypharmacy but also could be utilized advantageously when designing new dabrafenib-containing drug combinations to improve the therapeutic outcome in drug-resistant cancer.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- buňky MDCK MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A genetika metabolismus MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- imidazoly aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- inhibitory cytochromu P450 aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA genetika metabolismus MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oximy aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- P-glykoprotein antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- psi MeSH
- regulace genové exprese účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- psi MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
INTRODUCTION: Platelet-derived growth factor receptor-α (PDGFRα) is expressed in primary prostate adenocarcinoma and in associated skeletal metastases. Olaratumab is a fully human monoclonal antibody that binds PDGFRα and blocks downstream signalling. This phase II study assessed the efficacy and safety of olaratumab in combination with mitoxantrone and prednisone (M/P) versus M/P alone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who progressed after docetaxel. METHODS: Patients were randomised to receive 21-d cycles of olaratumab (15 mg/kg, Days 1 and 8) plus mitoxantrone (12 mg/m2, Day 1) and prednisone (5 mg, twice daily) or M/P alone. Progression-free survival (PFS) was the primary end-point. Secondary end-points included overall survival (OS), safety, and circulating tumour cell (CTC) counts. RESULTS: A total of 123 patients were randomised, 63 to olaratumab + M/P and 60 to M/P. Median PFS was 2.3 months for olaratumab + M/P and 2.4 months for M/P (hazard ratio [HR] = 1.29; 95% confidence interval [CI] = 0.87-1.90). Median OS was 14.2 months for olaratumab + M/P and 12.8 months for M/P (HR = 1.08; 95% CI = 0.72-1.61). Both treatment arms had similar toxicity profiles; neutropenia (24% versus 15%), anaemia (13% versus 14%) and fatigue (11% versus 9%) (olaratumab + M/P versus M/P, respectively) were the most common grade ≥3 events. High CTC count was associated with poorer OS in both arms. Patients with very high cell counts (>37 cells/7.5 ml) exhibited improved OS with olaratumab + M/P (interaction P = 0.043). CONCLUSIONS: Olaratumab + M/P had an acceptable safety profile but did not improve the efficacy of M/P chemotherapy. Further study with selected patient populations and earlier in the disease course might be considered.
- MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- míra přežití MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie patologie MeSH
- následné studie MeSH
- prednison aplikace a dávkování MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
PURPOSE: Infant acute lymphoblastic leukemia (ALL) is characterized by KMT2A (MLL) gene rearrangements and coexpression of myeloid markers. The Interfant-06 study, comprising 18 national and international study groups, tested whether myeloid-style consolidation chemotherapy is superior to lymphoid style, the role of stem-cell transplantation (SCT), and which factors had independent prognostic value. MATERIALS AND METHODS: Three risk groups were defined: low risk (LR): KMT2A germline; high risk (HR): KMT2A-rearranged and older than 6 months with WBC count 300 × 109/L or more or a poor prednisone response; and medium risk (MR): all other KMT2A-rearranged cases. Patients in the MR and HR groups were randomly assigned to receive the lymphoid course low-dose cytosine arabinoside [araC], 6-mercaptopurine, cyclophosphamide (IB) or experimental myeloid courses, namely araC, daunorubicin, etoposide (ADE) and mitoxantrone, araC, etoposide (MAE). RESULTS: A total of 651 infants were included, with 6-year event-free survival (EFS) and overall survival of 46.1% (SE, 2.1) and 58.2% (SE, 2.0). In West European/North American groups, 6-year EFS and overall survival were 49.4% (SE, 2.5) and 62.1% (SE, 2.4), which were 10% to 12% higher than in other countries. The 6-year probability of disease-free survival was comparable for the randomized arms (ADE+MAE 39.3% [SE 4.0; n = 169] v IB 36.8% [SE, 3.9; n = 161]; log-rank P = .47). The 6-year EFS rate of patients in the HR group was 20.9% (SE, 3.4) with the intention to undergo SCT; only 46% of them received SCT, because many had early events. KMT2A rearrangement was the strongest prognostic factor for EFS, followed by age, WBC count, and prednisone response. CONCLUSION: Early intensification with postinduction myeloid-type chemotherapy courses did not significantly improve outcome for infant ALL compared with the lymphoid-type course IB. Outcome for infant ALL in Interfant-06 did not improve compared with that in Interfant-99.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie farmakoterapie genetika MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování MeSH
- etoposid aplikace a dávkování MeSH
- genová přestavba MeSH
- histonlysin-N-methyltransferasa genetika MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- merkaptopurin aplikace a dávkování MeSH
- míra přežití MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování MeSH
- novorozenec MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- protoonkogenní protein MLL genetika MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- alemtuzumab aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- fingolimod hydrochlorid aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- indukční chemoterapie metody MeSH
- kladribin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- natalizumab aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- roztroušená skleróza * diagnostické zobrazování farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému, postihující zejména mladé dospělé. Léčba relaps-remitentní RS zaznamenala v posledních letech výrazný pokrok. O významu včasného zahájení terapie RS pro další prognózu nemocného vypovídají dlouhodobá data. Klinický průběh choroby je značně heterogenní, a proto je třeba zvážit optimální léčebnou variantu pro konkrétního pacienta. Práce se zabývá problematikou eskalační a indukční strategie léčby ve světle nově příchozích léků v terapii RS.
- Klíčová slova
- NEDA, No Evidence of Disease Activity, eskalace, indukční léčba, ocrelizumab,
- MeSH
- alemtuzumab farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- biologická terapie metody MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dimethyl fumarát aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- fingolimod hydrochlorid aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- glatiramer acetát aplikace a dávkování MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování klasifikace škodlivé účinky MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování klasifikace škodlivé účinky MeSH
- kladribin aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- natalizumab aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- diagnostické techniky neurologické MeSH
- dimethyl fumarát aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Evropská unie MeSH
- glatiramer acetát aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunomodulace genetika imunologie účinky léků MeSH
- interferony aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kladribin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- komplikace těhotenství farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- medicína založená na důkazech MeSH
- mezinárodní agentury normy trendy MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- natalizumab aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza * diagnóza farmakoterapie terapie MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma * normy MeSH
- společnosti lékařské * normy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie etiologie MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- taxoidy aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Různé nežádoucí účinky léků pro terapii relabující-remitentní roztroušené sklerózy kladou na lékaře vysoké nároky při léčbě těchto pacientů s RRRS. Poměr přínosu a bezpečnosti léčby je stále častěji diskutovaným tématem mezi lékařem a pacientem. Dlouhodobá data o bezpečnosti léčby jsou k dispozici hlavně u déle používaných léčiv. Informace a zkušenosti poskytují klinická praxe a pokračování původních klinických studií, cenným zrojem může být celonárodní registr pacientů s roztroušenou sklerózou (ReMuS).
Numerous undesirable effects of drugs used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis result in high stress and involvement of physicians treating these patients with RRMS. The benefit-risk ratio of the treatment is becoming increasingly discussed by physicians and their patients. Long-term data on therapeutic safety are available mainly for drugs that have been used for some time already. Information and experience result from clinical practice as well as extensions of original clinical studies, while the nation-wide registry of patients with elapsing-remitting multiple sclerosis (ReMuS) may also be used as a valuable source.
- MeSH
- dimethyl fumarát aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- fingolimod hydrochlorid aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- glatiramer acetát antagonisté a inhibitory škodlivé účinky MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- interferon beta 1a aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- interferon beta 1b aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- krotonáty aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- natalizumab aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
AIM: In our pilot study, we used plasma samples as liquid biopsy to search for miRNA signatures in patients with acute myeloid leukemia (AML) at diagnosis and in remission achieved after standard chemotherapy before planned transplantation. MATERIAL AND METHODS: We examined 10 plasma samples from healthy volunteers and 8 paired samples from patients with AML at diagnosis and in remission using TaqMan MicroRNA Arrays. The results were validated using single-target qPCR reactions run in triplicates. RESULTS: We selected 6 miRNAs with expressions significantly sensitive to therapy: miR-199b-5p, miR-301b, miR-326, miR-361-5p, miR-625 and miR-655. All selected miRNAs were not or very weakly expressed in healthy individuals. They were abundant in plasma in patients at diagnosis but their levels decreased after chemotherapy. CONCLUSION: We detected a therapy sensitive miRNA signature in plasma of patients with AML.
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie krev farmakoterapie genetika MeSH
- chemoterapie konsolidační MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- idarubicin aplikace a dávkování MeSH
- indukce remise MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA biosyntéza krev genetika MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování MeSH
- pilotní projekty MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie farmakologie terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u leukemie účinky léků MeSH
- RNA nádorová biosyntéza krev genetika MeSH
- transkriptom * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- validační studie MeSH
Léčba metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty nabyla během několika posledních let zcela jiné podoby. K dispozici je celá řada nových léčiv s rozličnými mechanismy účinku. Pacienti jsou často polymorbidní, vyššího věku a s pokročilým onemocněním, které významně ovlivňuje kvalitu jejich života. Kabazitaxel je nové cytostatikum ze skupiny taxanů, které je indikováno ve 2. linii léčby po selhání chemoterapie s docetaxelem. Kazuistika popisuje případ 84letého nemocného v dobré fyzické kondici, který absolvoval úspěšnou léčbu kabazitaxelem v plné dávce bez závažnějších komplikací.
Over the past few years, treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer has changed enormously. A whole range of new drugs with different mechanisms of action is now available. The patients involved are usually polymorbid, old and have advanced disease that significantly affects their quality of life. Cabazitaxel, a taxane, is a new effective cytotoxic agent indicated as 2nd line treatment following failure ofdocetaxel based chemotherapy. This report describes the case of an 84-year old patient in good physical condition treated successfully with full doses of cabazitaxel and who experienced no serious adverse events.
- MeSH
- bisfosfonáty terapeutické užití MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování MeSH
- nádorové biomarkery krev MeSH
- nádory kostí farmakoterapie sekundární MeSH
- nádory prostaty * farmakoterapie MeSH
- orchiektomie MeSH
- prednison aplikace a dávkování MeSH
- prostatický specifický antigen účinky léků MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- taxoidy * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
