Kombinace chemoterapie s monoklonálními protilátkami je nyní základ v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Rituximab, nejrozšířenější anti‑CD20 protilátka užívaná v běžné klinické praxi, vedla v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem u dosud neléčených pacientů v dobrém celkovém stavu nejen k zlepšení přežití bez progrese, ale i ke zlepšení celkového přežití. Tento režim se stal standardem léčby nemocných v dobrém fyzickém stavu. Rituximab i nejnovější anti‑CD20 protilátka obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem prodloužily celkové přežití ve srovnání s monoterapií chlorambucilem u dosud neléčených pacientů s významnými přidruženými onemocněními. Kombinace anti‑CD20 protilátky s chlorambucilem se tak stala standardním režimem v této skupině pacientů. Alemtuzumab a ofatumumab zlepšily výsledky léčby u refrakterní chronické lymfocytární leukemie. Cílená léčba pomocí kombinace chemoterapie a monoklonálních protilátek u nemocných s chronickou lymfocytární leukemií představuje významný pokrok v léčbě tohoto onemocnění.
Chemotherapy combinations with monoclonal antibodies are now the basis for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Rituximab, the most widely used anti‑CD20 antibody in routine clinical practice, led not only to improvement of progression‑free survival, but also to improvement of overall survival in previously untreated patients with good performance status in combination with fludarabine and cyclophosphamide. This regimen has become the standard treatment for patients in good physical condition. Rituximab and the newest anti‑CD20 antibody obinutuzumab in combination with chlorambucil, as compared with chlorambucil alone, prolonged overall survival in previously untreated patients with significant comorbidities, and the combination of anti‑CD20 antibody with chlorambucil has become the standard regimen in this group of patients. Alemtuzumab and ofatumumab improved treatment results in refractory chronic lymphocytic leukemia. Targeted therapy with combination chemotherapy and monoclonal antibody in patients with chronic lymphocytic leukemia represents a significant advance in the treatment of this disease. Key words: monoclonal antibody – rituximab – ofatumumab – alemtuzumab – obinutuzumab This study was supported by the program PRVOUK P27/LF1/1 and grant IGA-LF-2015-001. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 28. 7. 2015 Accepted: 2. 8. 2015
- Klíčová slova
- obinutuzumab, ofatumumab, bendamustin, fludarabine, chemoimunoterapie,
- MeSH
- alemtuzumab MeSH
- analýza přežití MeSH
- antigeny CD20 MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- neutropenie chemicky indukované MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- rituximab MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování MeSH
- vidarabin analogy a deriváty aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Chronická lymfocytární leukemie je onemocnění starších nemocných, z nichž většina trpí významnými přidruženými onemocněními či funkčním omezením (tzv. slow‑go nemocní). Klinická hodnocení u chronické lymfocytární leukemie se donedávna bohužel zaměřovala zejména na podskupinu mladších nemocných v dobrém celkovém stavu („go‑go“). Klinicko‑biologické parametry jako výkonnostní stav, vypočtená clearance kreatininu, počet a závažnost přidružených onemocnění a další nám společně s individuálním klinickým posouzením mohou být vodítkem při rozhodování o cílech a intenzitě léčby. Dvě velké randomizované studie prokázaly, že přidání monoklonálních protilátek proti CD20 (obinutuzumab, rituximab a ofatumumab) k chlorambucilu u neléčených starších/komorbidních nemocných vedlo k významnému zvýšení počtu kompletních remisí, přežití bez progrese a dokonce i celkového přežití (v případě obinutuzumabu a rituximabu) s přijatelným bezpečnostním profilem. Chemoimunoterapie kombinující chlorambucil s anti‑CD20 protilátkou je tedy nový standard léčby 1. linie u této skupiny nemocných. Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie je u „slow‑go“ nemocných velmi obtížná a specifických dat je málo. V této indikaci jsme svědky revolučního průlomu zaváděním nových, perorálně dostupných malých molekul působících na principu inhibice signálních drah B buněčného receptoru: ibrutinibu, inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy a idelalisibu, inhibitoru fosfatidylinositol‑3 kinázy δ. Oba tyto léky radikálně změnily přístup k léčbě relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie; relativně mírná toxicita je předurčuje také pro použití u starších/komorbidních nemocných. Další možnosti léčby relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie pro „slow‑go“ nemocné zahrnují alemtuzumab, ofatumumab, vysokodávkované glukokortikoidy + rituximab či ofatumumab a režim bendamustin + rituximab. Tento přehledný článek shrnuje současné poznatky o léčbě starších a komorbidních nemocných s chronickou lymfocytární leukemií.
Chronic lymphocytic leukemia is a disease of older patients, most of them suffering from significant comorbidities or functional limitations (so‑called 'slow‑go' patients). Unfortunately, clinical trials in chronic lymphocytic leukemia have until recently focused mainly on the subgroup of younger patients in good overall condition (‘go‑go' patients). Clinico‑biological parameters, such as performance status, calculated creatinine clearance, the number and severity of comorbidities along with individual clinical assessment can help guide decisions relating to the objectives and ultimately the intensity of treatment. Two large randomized studies have recently demonstrated that the addition of monoclonal antibodies against CD20 (obinutuzumab, rituximab and ofatumumab) to chlorambucil in untreated ‘slow‑go' patients resulted in a significant increase in the number of complete remissions, progression‑free survival and even overall survival (for obinutuzumab and rituximab) with an acceptable safety profile. Chemoimmunotherapy combining chlorambucil with anti‑CD20 antibody is thus the new standard 1st line therapy in this group of patients. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in ‘slow‑go' patients is very difficult and specific data is sparse. In this indication, we have witnessed an extraordinary breakthrough by means of small oral inhibitors interfering with B‑cell receptor downstream signaling pathways: ibrutinib, the Bruton‘s tyrosine kinase inhibitor, and idelalisib, the inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase δ. Both drugs radically changed the approach to the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia; relatively mild toxicity also predetermines their use in elderly/comorbid patients. Other treatment options for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in this subgroup include alemtuzumab, ofatumumab, high‑dose glucocorticoids + antiCD20 antibodies, or bendamustine + rituximab regimen. This review summarizes current data regarding the treatment of elderly and comorbid patients with chronic lymphocytic leukemia. Key words: chronic lymphocytic leukemia – comorbidity – geriatric assessment – obinutuzumab – rituximab – ofatumumab – ibrutinib – idelalisib This work was supported by the grant IGA MH CZ NT13412-4/2012, MH CZ – DRO (UHHK, 00179906) and by the programme PRVOUK P37/08. I declare that, in connection with the above-mentioned contribution, which I am an author, I have a conflict of interest with the typed the following companies: Roche, Janssen-Cilag , Gilead and GlaxoSmithKline (honoraria for lectures or consultations, travel grants). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 23. 7. 2015 Accepted: 29. 7. 2015
- Klíčová slova
- obinutuzumab, idelalisib, ibrutinib, ofatumumab, fludarabine, bendamustin,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antigeny CD20 MeSH
- chinazoliny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- chlorambucil aplikace a dávkování MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie komplikace MeSH
- geriatrické hodnocení * MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * MeSH
- puriny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyrazoly aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyrimidiny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- recidiva MeSH
- rituximab MeSH
- senioři MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování MeSH
- vidarabin analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- záchranná terapie metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- algoritmy MeSH
- anemie terapie MeSH
- benzimidazoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- indukce remise metody MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- kyseliny boronové aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- přežití MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- prognóza MeSH
- riziko MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk využití MeSH
- trombóza terapie MeSH
- vidarabin analogy a deriváty MeSH
- viskozita krve MeSH
- vyšetřování kostní dřeně metody MeSH
- Waldenströmova makroglobulinemie * diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Léčba Waldenströmovy makroglobulinemie se zahajuje až při klinických symptomech Při projevech hyperviskozity je indikována léčebná plazmaferéza. Při volbě léčebného postupu je třeba přihlédnout k míře cytopenie. Při závažné neutropenii či trombocytopenbii je vhodné podat rituximab v monoterapii, lépe však s dexametazonem, anebo v kombinaci s talidomidem případně s bortezomibem. Za vhodnou iniciální léčbu se obecně považuje kombinace rituximab + alkylační cytostatikum (anebo kombinace cytostatik) + kortikoidy ve vyšší dávce. Pro pacienty bez závažné cytopenie je vhodné schéma R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison). Tato léčba dosahuje až 9 % kompletních remisí a 94 % celkových léčebných odezev. S prohlubováním cytopenie je vhodné ubírat intenzitu cytostatické léčby a upřednostnit chemoterapii R-COP (rituximab, vinkristin, cyklofosfamid a prednison), případně RCD (rituximab, cyklofosfamid a dexametazon). U starších pacientů je možné použít chlorambucil v kombinaci s rituximabem. Trojkombinace RCD je používána jako standardní léčba jak v USA na Mayo Clinic, tak v Evropě skupinou European Myeloma Network. Pokud léčebná odezva trvala alespoň 2 roky, lze při relapsu použít stejný léčebný postup jako v iniciální léčbě. Je-li trvání léčebné odezvy kratší než 2 roky, je vhodné použití vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorné tkáně, pokud vzhledem k věku a komorbiditám přichází v úvahu. Pokud ne, volíme léčebný režim sestavený z léků, které mají prokázanou účinnost při léčbě Waldenströmovy makroglobulinemie a které nebyly použity v rámci léčby první linie (purinové analogum + rituximab + alkylační cytostatikum). Novými léky pro toto onemocnění jsou bortezomib a bendamustin. Monoterapie bortezomibem dosahuje 60–85% lečebné odezvy v rámci léčby druhé a další linie. Léčba bendamustinem v kombinaci s rituximabem dosáhla vyšší počet léčebných odezev o delším trvání než léčba kombinací R-CHOP.
Therapy of Waldenström´s macroglobulinaemia (WM) is indicated in patients with clinically relevant symptoms. Therapeutic plasmapheresis should be performed in cases with hyperviscosity. The intensity of chemotherapy should be adjusted to the degree of cytopenia. Monotherapy with rituximab is recommended in cases with severe cytopenia, also combination of rituximab with dexamethasone should be possible. Patients with symptomatic WM without severe cytopenia should received a rituximab-containing regimens, optimal variant is combination of rituximab + dexamethasone + alkylation drug (such as cyclophosphamide or bendamustine). Possible treatment combinations are for instance R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone), R-COP (rituximab, cyclophosphamide, and prednisone), or RCD (rituximab, cyclophosphamide, and dexamethasone). The choice of regimen in individual patients will take into consideration performance status, clinical features including renal function, comorbidities and potential candidacy for stem cell transplantation.Chlorambucil and rituximab is possible treatment options for older patients. The choice of treatment of WM relapse depends on the time of treatment response. Retreatment with primary therapy may be appropriate in patients with duration of treatment response at least 2 years. Other treatment possibilities for WM relapse are regimens containing fludarabine, cladribine or bortezomib. Autologous transplantation of peripheral blood stem cells is feasible therapeutic option for relapsed WM in younger, fitter patients with aggressive chemosensitive disease.
- Klíčová slova
- nemoc chladových aglutininů, bendamustin, hyperviskozita, nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem, fludarabin, 2-chlorodeoxyadenozin,
- MeSH
- alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- anemie MeSH
- antracykliny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- bortezomib MeSH
- chlorambucil aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- glukokortikoidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imunoglobulin M imunologie krev MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kladribin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- krevní nemoci komplikace MeSH
- kryoglobulinemie farmakoterapie komplikace MeSH
- kyseliny boronové aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- pyraziny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- rituximab MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- vidarabin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- viskozita krve MeSH
- Waldenströmova makroglobulinemie * diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- chronická lymfocytární leukemie, léčba, chemoimunoterapie, cílená léčba,
- MeSH
- antigeny CD20 účinky léků MeSH
- chemorezistence MeSH
- chronická lymfatická leukemie terapie MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- recidiva MeSH
- reziduální nádor farmakoterapie MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování MeSH
- vidarabin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- biologická terapie metody trendy využití MeSH
- chlorambucil aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- chronická lymfatická leukemie diagnóza etiologie terapie MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- financování organizované MeSH
- flavonoidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- methylprednisolon aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- thalidomid analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- vidarabin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Seminars in oncology, ISSN 0093-7754 vol. 29, no. 4, suppl. 13, August 2002
45 s. : il., tab. ; 28 cm
- MeSH
- alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hematologické nádory terapie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- Publikační typ
- sborníky MeSH
- MeSH
- autoradiografie MeSH
- játra metabolismus MeSH
- ledviny metabolismus MeSH
- myši MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování farmakokinetika krev MeSH
- referenční standardy MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování farmakokinetika krev MeSH
- tkáňová distribuce MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- chlorambucil aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nefrotický syndrom diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- prednison aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
