RATIONALE: Mescaline is a classical psychedelic compound with a phenylethylamine structure that primarily acts on serotonin 5-HT2A/C receptors, but also binds to 5-HT1A and 5-HT2B receptors. Despite being the first psychedelic ever isolated and synthesized, the precise role of different serotonin receptor subtypes in its behavioral pharmacology is not fully understood. OBJECTIVES: In this study, we aimed to investigate how selective antagonists of 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, and 5-HT1A receptors affect the behavioral changes induced by subcutaneous administration of mescaline (at doses of 10, 20, and 100 mg/kg) in rats. METHODS: We used adult male Wistar rats in all our experiments. We evaluated locomotor activity using the open field test, and assessed sensorimotor gating deficits by measuring prepulse inhibition (PPI) of acoustic startle reaction (ASR). RESULTS: While the highest dose of mescaline induced hyperlocomotion (p < 0.001), which almost all the other antagonists reversed (p < 0.05-0.001), the PPI deficits were selectively normalized by the 5-HT2A antagonist (p < 0.05-0.01). The 5-HT2C antagonist partially reversed the small PPI deficit induced by lower doses of mescaline (p = 0.0017). CONCLUSION: Our findings suggest that mescaline-induced changes in behavior are primarily mediated by the 5-HT2A receptor subtype, with less pronounced contributions from the 5-HT2C receptor. The other antagonists had limited effects.
- MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie MeSH
- chování zvířat * účinky léků MeSH
- halucinogeny farmakologie aplikace a dávkování MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lokomoce účinky léků MeSH
- meskalin * farmakologie MeSH
- pohybová aktivita účinky léků MeSH
- potkani Wistar * MeSH
- prepulsní inhibice účinky léků MeSH
- receptor serotoninový 5-HT2A * metabolismus účinky léků MeSH
- receptor serotoninový 5-HT2C * metabolismus účinky léků MeSH
- serotoninové receptory 5-HT2 - antagonisté farmakologie MeSH
- úleková reakce účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
G-protein coupled receptors (GPCRs) exist in an equilibrium of multiple conformational states, including different active states, which depend on the nature of the bound ligand. In consequence, different conformational states can initiate specific signal transduction pathways. The study identified compound 7e, which acts as a potent 5-hydroxytryptamine type 6 receptor (5-HT6R) neutral antagonist at Gs and does not impact neurite growth (process controlled by Cdk5). MD simulations highlighted receptor conformational changes for 7e and inverse agonist PZ-1444. In cell-based assays, neutral antagonists of the 5-HT6R (7e and CPPQ), but not inverse agonists (SB-258585, intepirdine, PZ-1444), displayed glioprotective properties against 6-hydroxydopamine-induced and doxorubicin-induced cytotoxicity. These suggest that targeting the activated conformational state of the 5-HT6R with neutral antagonists implicates the protecting properties of astrocytes. Additionally, 7e prevented scopolamine-induced learning deficits in the novel object recognition test in rats. We propose 7e as a probe for further understanding of the functional outcomes of different states of the 5-HT6R.
- MeSH
- agonisté serotoninových receptorů farmakologie MeSH
- antagonisté serotoninu chemická syntéza farmakologie MeSH
- astrocyty účinky léků MeSH
- imidazoly chemická syntéza farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- molekulární konformace MeSH
- neurity účinky léků MeSH
- neuroglie účinky léků MeSH
- neuroprotektivní látky chemická syntéza farmakologie MeSH
- poruchy učení chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- pyridiny chemická syntéza farmakologie MeSH
- receptory serotoninové účinky léků MeSH
- receptory spřažené s G-proteiny účinky léků MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Serotonin (5-hydroxytryptophan [5-HT]) is a biologically active amine expressed in platelets, in gastrointestinal (GI) cells and, to a lesser extent, in the central nervous system (CNS). This biogenic compound acts through the activation of seven 5-HT receptors (5-HT1-7 Rs). The 5-HT3 R is a ligand-gated ion channel belonging to the Cys-loop receptor family. There is a wide variety of 5-HT3 R modulators, but only receptor antagonists (known as setrons) have been used clinically for chemotherapy-induced nausea and vomiting and irritable bowel syndrome treatment. However, since the discovery of the setrons in the mid-1980s, a large number of studies have been published exploring new potential applications due their potency in the CNS and mild side effects. The results of these studies have revealed new potential applications, including the treatment of neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, depression, anxiety, and drug abuse. In this review, we provide information related to therapeutic potential of 5-HT3 R antagonists on GI and neuropsychiatric disorders. The major attention is paid to the structure, function, and pharmacology of novel 5-HT3 R modulators developed over the past 10 years.
x
x
- MeSH
- antagonisté dopaminu farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- antagonisté neurokininových receptorů typu 1 klasifikace terapeutické užití MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- antiemetika * klasifikace terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky * klasifikace škodlivé účinky MeSH
- benzodiazepiny klasifikace terapeutické užití MeSH
- dexamethason terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory farmakoterapie komplikace radioterapie MeSH
- nauzea farmakoterapie chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- zvracení farmakoterapie chemicky indukované patofyziologie prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Quinpirole (QNP) sensitization is one of the commonly used animal models of obsessive-compulsive disorder (OCD). We have previously shown that QNP-sensitized animals display a robust cognitive flexibility deficit in an active place avoidance task with reversal in Carousel maze. This is in line with numerous human studies showing deficits in cognitive flexibility in OCD patients. Here we explored the effect of clomipramine, an effective OCD drug that attenuates compulsive checking in QNP, on sensitized rats in acquisition and reversal performances in an active place avoidance task. We found that the addition of clomipramine to QNP-sensitization impairs acquisition learning to a degree that reversal learning could not be tested. In a hippocampal-independent two-way active avoidance task clomipramine did not have an effect on acquisition learning in QNP-treated rats; suggesting that the detrimental effect of clomipramine is hippocampus based. We also tested the effect of risperidone in QNP-sensitized animals, which is not effective in OCD treatment. Risperidone also marginally impaired acquisition learning of QNP-sensitized animals, but not reversal. Moreover, we explored the effect of the augmentation of clomipramine treatment with risperidone in QNP-sensitized rats- a common step in treating SRI-unresponsive OCD patients. Only under this treatment regime animals were unimpaired in both acquisition and reversal learning. Augmentation of SRI with neuroleptics therefore could be beneficial for improving cognitive flexibility, and possibly be considered a first line of treatment in patients with reduced cognitive flexibility.
- MeSH
- agonisté dopaminu toxicita MeSH
- analýza rozptylu MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie MeSH
- bludiště - učení účinky léků MeSH
- chinpyrol toxicita MeSH
- elektrický šok MeSH
- hipokampus účinky léků fyziologie MeSH
- klomipramin terapeutické užití MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lokomoce účinky léků MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- obsedantně kompulzivní porucha chemicky indukované farmakoterapie MeSH
- potkani Long-Evans MeSH
- risperidon farmakologie MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu terapeutické užití MeSH
- učení vyhýbat se účinky léků MeSH
- úniková reakce účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Psilocybin has recently attracted a great deal of attention as a clinical research and therapeutic tool. The aim of this paper is to bridge two major knowledge gaps regarding its behavioural pharmacology - sex differences and the underlying receptor mechanisms. We used psilocin (0.25, 1 and 4 mg/kg), an active metabolite of psilocybin, in two behavioural paradigms - the open-field test and prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reaction. Sex differences were evaluated with respect to the phase of the female cycle. The contribution of serotonin receptors in the behavioural action was tested in male rats with selective serotonin receptor antagonists: 5-HT1A receptor antagonist (WAY100635 1 mg/kg), 5-HT2A receptor antagonist (MDL100907 0.5 mg/kg), 5-HT2B receptor antagonist (SB215505 1 mg/kg) and 5-HT2C receptor antagonist (SB242084 1 mg/kg). Psilocin induced dose-dependent inhibition of locomotion and suppression of normal behaviour in rats (behavioural serotonin syndrome, impaired PPI). The effects were more pronounced in male rats than in females. The inhibition of locomotion was normalized by 5-HT1A and 5-HT2B/C antagonists; however, PPI was not affected significantly by these antagonists. Our findings highlight an important issue of sex-specific reactions to psilocin and that apart from 5-HT2A-mediated effects 5-HT1A and 5-HT2C/B receptors also play an important role. These findings have implications for recent clinical trials.
- MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie MeSH
- estrální cyklus fyziologie MeSH
- halucinogeny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lokomoce účinky léků MeSH
- potkani Wistar MeSH
- psilocybin aplikace a dávkování analogy a deriváty farmakologie MeSH
- receptory serotoninové účinky léků metabolismus MeSH
- serotonin metabolismus MeSH
- sexuální faktory MeSH
- úleková reakce účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Práce shrnuje základní poznatky o výskytu, etiopatogenezi, diagnostice, klinickém obrazu, průběhu a léčbě schizofrenní poruchy. Nejvíce pozornosti je věnováno léčbě. Základem zůstává farmakoterapie antipsychotiky. Jsou rozebírány možnosti individualizované léčby z hlediska dominujících příznaků, individuální snášenlivosti, nežádoucích účinků a preferencí nemocného. Důraz je kladen na optimalizaci farmakoterapie, která zahrnuje terapeutické monitorování léku a perspektivně farmakogenetické testy. Péče o nemocné se závažnými psychickými chorobami a humanizace jejich léčby se stává prioritou Evropské unie. V této souvislosti je zmíněna i reforma psychiatrické péče.
The paper summarizes the basic knowledge about occurrence, aethiopathogenesis, diagnosis, clinical picture and treatment of schizophrenia. Attention is devoted especially to its treatment. Pharmacotherapy remains the basis of schizophrenia treatment. Possibilities of individualized treatment are discussed, as guided by prevalent symptoms, individual tolerability a patient preferences. Optimization of pharmacotherapy is stressed out, which includes therapeutic drug monitoring and prospectively pharmacogenetic testing as well. The care for patients with severe mental illnesses and humanization of their treatment are becoming a priority in the European Union. A reform of psychiatric care is mentioned in this context.
- MeSH
- adherence k farmakoterapii psychologie MeSH
- antagonisté dopaminu farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antipsychotika farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- behaviorální symptomy MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- komplikace těhotenství etiologie farmakoterapie MeSH
- léková rezistence fyziologie genetika MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv trendy MeSH
- prognóza MeSH
- psychoterapie metody MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- schizofrenie * diagnóza epidemiologie farmakoterapie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
The authors present an overview of the most often discussed questions concerning citalopram, i.e. its proven effect on the QT interval and related dose reductions. They discuss citalopram's antiplatelet effect including the most recent data and draw attention to serotonin syndrome as its incidence is still underestimated. They go on to discuss hyponatremia pointing out that this condition may develop even in those taking low doses of citalopram. Finally, the authors provide a brief overview of the latest findings on osteoporosis and the serotonergic mechanism inducing it in individuals treated with a selective serotonin reuptake inhibitor.
- MeSH
- antagonisté serotoninu aplikace a dávkování škodlivé účinky farmakologie MeSH
- citalopram aplikace a dávkování škodlivé účinky farmakologie MeSH
- hyponatremie chemicky indukované MeSH
- inhibitory agregace trombocytů aplikace a dávkování škodlivé účinky farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- osteoporóza chemicky indukované MeSH
- Romanův-Wardův syndrom chemicky indukované MeSH
- serotoninový syndrom chemicky indukované MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
There are only few areas of cardiology that have witnessed such dramatic innovations as that occurring in the treatment and prophylaxis of thrombotic events. Antithrombotic (i.e., antiplatelet and anticoagulation) therapy plays a pivotal role in the prophylaxis of the pandemic of cardiovascular disease. Given the host of triggers activating primary hemostasis, various therapeutic strategies are currently available. The current approach, monotherapy or dual therapy or, possibly, combination therapy with antiplatelet and anticoagulant agents is selected based on the risk of a thrombotic event, dominant disease, and the risk of bleeding.The main problem associated with the current therapeutic strategy was not an insufficient effect, but major inter-individual variability of effect resulting in therapy failure or an unacceptable risk of bleeding documented in a non-negligible proportion of patients. Hence there is a drive for devising new antiplatelet strategies and innovation in (already) established classes of drugs.Milestones in the evolution of antiplatelet therapy included the advent of new, more effective and/or safer antiplatelet agents inhibiting platelet activation. The new irreversible P2Y12 receptor antagonist prasurgel and reversible P2Y12 receptor antagonist ticagrelor have been approved for clinical use. There has also been major progress in the development of thrombin protease-activated receptor 1 (PAR-1) antagonists (vorapaxar, atopaxar) or serotonin receptor blockers (sarpogrelat). Another promising therapeutic strategy is targeted at platelet stabilization through increased cyclic adenosine monophosphate (cAMP) activity by platelet phosphodiesterase-3 inhibition (cilostazol). Further, new insights into the bioavailability of acetylsalicylic acid under specific conditions have been reported regarding the class of agents inhibiting thromboxane A2-mediated activation.
- MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie terapeutické užití MeSH
- antikoagulancia farmakologie terapeutické užití MeSH
- Aspirin farmakologie terapeutické užití MeSH
- embolie a trombóza * etiologie farmakoterapie MeSH
- inhibitory agregace trombocytů * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- purinergní receptory P2Y - antagonisté farmakologie terapeutické užití MeSH
- receptor PAR-1 antagonisté a inhibitory MeSH
- receptory thrombinu antagonisté a inhibitory MeSH
- thromboxan A2 antagonisté a inhibitory MeSH
- trombocytový glykoproteinový komplex IIb-IIIa antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Raynaudův syndrom (nebo Raynaudův fenomén, RF) je záchvatovitým onemocněním vznikajícím na podkladě vazospazmu periferních arteriol. Nejčastějším vyvolávajícím faktorem je chlad, případně emoční zátěž. Klinickým projevem je náhlá změna barvy prstů rukou (méně často nohou), otok, parestezie, event. při těžkém průběhu se může objevit i atrofie tkání s vředy či gangrénou. U primárního onemocnění, které lze charakterizovat pouze zvýšenou tendencí k vazospazmům na podkladě zvýšené sympatikotonie, často vystačíme v léčbě s režimovými opatřeními a choroba může zcela vyhasnout. U sekundárního Raynaudova syndromu je podkladem systémové onemocnění (nejčastěji systémová sklerodermie) nebo různé typy poškození tepenného systému (vaskulitidy apod.). Základem diagnostiky je typický klinický obraz. Laboratorní a funkční vyšetření směřují ke stanovení vlastní poruchy prokrvení (dopplerovská ultrasonografie, kapilaroskopie apod.) a zejména k vyloučení systémového onemocnění. Základem je stanovení aktivity zánětu – C-reaktivního proteinu, revmatoidního faktoru, sedimentace erytrocytů, krevního obrazu a antinukleárních protilátek. Pacient by měl zůstat ve sledování angiologa, který současně vyloučí makroangiopatii, nebo revmatologa, který nemocného dispenzarizuje a sleduje, zda v čase nedojde k manifestaci autoimunního revmatologického onemocnění. Základem farmakoterapie jsou jako léky prvé volby blokátory kalciového kanálu. Jejich použití je však u řady nemocných s RF limitováno sklonem k hypotenzi. Z nových léků, které se zavádějí v prevenci vazospazmů a vzniku ulcerací u systémové sklerodermie jsou antagonisté receptorů pro endotelin (zejm. bosentan) a inhibitory fosfodieterázy-5 (např. sildenafil nebo déle působící tadalafil). U nejtěžších případů, kdy dochází na základě protrahovaných vasospazmů až k akrálním ulceracícm, podáváme lokálně či parenterálně prostaglandin E1 a zvažujeme farmakologickou či chirurgickou sympatektomii. Klíčová slova: Raynaudův fenomén, Raynaudova nemoc, digitální ulcerace, vazodilatancia, antagonisté receptorů pro endotelin, inhibitory fosfodiesterázy-5, prostaglandiny
Raynaud's syndrome (or Raynaud's phenomenon, RP) is an episodic disorder caused by vasospasm of peripheral arterioles. Exposure to cold temperatures or emotional stress is the most common underlying cause. The clinical manifestations include a sudden change in the colour of the fingers (less often of the toes), edema, paresthesia, and during a severe course of the disease, atrophy may occur in the involved tissues with ulcers or gangrene. The primary Raynaud's phenomenon (Raynaud's disease) that is characterized by an increased tendency to vasospasms due to an increased tone of sympaticus, can often be successfully treated with a change of lifestyle and the disease can completely remit. Secondary Raynaud's phenomenon (Raynaud's syndrome) is caused by an underlying systemic disease (mostly systemic sclerosis), or by various types of involvement of the arterial system (vasculitis, etc.). The diagnosis is based on a typical clinical picture. Laboratory and functional tests aim to establish the actual disorder of blood circulation (using Doppler ultrasonography, capillaroscopy etc.) and especially to exclude a systemic disease. Basic laboratory tests include determination of the activity of inflammation - C-reactive protein, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate, blood counts and antinuclear antibodies. The patient should be monitored by an angiologist to exclude concurrent macroangiopathy, or by a rheumatologist to monitor the patient for the development of any manifestations of autoimmune rheumatic diseases over time. Pharmacotherapy of RP is based on calcium channel blockers, as the drugs of first choice. However, their use is limited in some patients with RP due to tendency to hypotension. Endothelin receptor antagonists (especially bosentan) and phosphodiesterase-5 inhibitors (such as sildenafil, or longer-acting tadalafil) are the new available drugs that were introduced in the prevention of vasospasm and formation of ulcers in systemic sclerosis. The most severe cases with prolonged vasospasms leading to acral ulcerations can be treated with local or intravenous prostaglandin E1 and pharmacological or surgical sympathectomy should be considered. Key words: Raynaud's phenomenon, Raynaud's disease, digital ulcers, vasodilators, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase-5 inhibitors, prostaglandins
- Klíčová slova
- digitální ulcerace, antagonisté receptorů pro endotelin, inhibitory fosfodiesterázy-5,
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru MeSH
- antagonisté serotoninu farmakologie terapeutické užití MeSH
- antikoagulancia terapeutické užití MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie terapeutické užití MeSH
- hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktasy farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory fosfodiesteras farmakologie terapeutické užití MeSH
- kyseliny prostanové farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- onemocnění periferních cév diagnóza etiologie terapie MeSH
- prostaglandiny terapeutické užití MeSH
- Raynaudova nemoc diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- receptory endotelinů MeSH
- rezistence kapilár MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu farmakologie terapeutické užití MeSH
- vazodilatancia farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
