Kontext: Existuje řada důkazů dokládajících přínos užívání statinů u kardiovaskulárních onemocnění, nicméně hlavním důvodem pro vysazování léčby statiny a obecně non-adherenci je statiny indukovaná myopatie. Se svalovou slabostí a těžkou myopatií byl nezávisle spojen deficit vitaminu D, který může působit jako faktor zkreslující skutečné příčiny statiny indukovaných myopatií. Cíle: Zjistit, zda jsou nízké koncentrace vitaminu D v séru spojeny se vznikem myalgie u pacientů léčených statiny. Pacienti a metody: Do této průřezové studie bylo zařazeno 60 pacientů léčených statiny. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin po 30. V první skupině byli pacienti užívající statiny a trpící myalgií, zatímco druhou skupinu tvořili pacienti také užívající statiny, avšak bez bolesti svalů. Výsledky: Symptomatičtí pacienti trpěli myalgií již 5,03 ± 2,4 týdne. U pacientů s myalgií se skóre Statin Myalgia Clinical Index pohybovalo v rozmezí 9 až 11. Předložená studie nalezla významnou spojitost mezi nízkou koncentrací vitaminu D v séru a myalgií u pacientů léčených statiny. Pacienti se statinovou myalgií vykazovali významně nižší koncentrace vitaminu D než asymptomatičtí pacienti (29,3 ± 12,4 vs. 97,4 ± 15,1 nmol/ml; p < 0,001). Závěr: Tato studie přinesla působivé důkazy o spojitosti mezi koncentracemi vitaminu D v plazmě a statinovou myalgií. U pacientů s myalgií indukovanou užíváním statinů byly naměřeny významně nižší koncentrace vitaminu D než u asymptomatických jedinců. Koncentrace vitaminu D mohou být užitečné v diagnostice a léčbě svalových symptomů v souvislosti s užíváním statinů. © 2021, ČKS.

Background: There is a multitude of evidence supporting the benefit of statin use in cardiovascular disease; however, statin-induced myopathy is a major reason for statin discontinuation and non-adherence. Vitamin D deficiency has been independently associated with muscle weakness and severe myopathy, and may be a confounder for statin-induced myopathies. Objectives: To determine whether low serum vitamin D is associated with the occurrence of myalgia in statin treated patients. Patients and methods: This cross-sectional study enrolled 60 statin-treated patients. Patients were divided into two groups each was formed of 30 patients. Group 1 enrolled patients taking statins and suffering from myalgia, while group 2 enrolled patients on statins yet free of muscle pains. Results: The duration of myalgia in symptomatic patients was (5.03±2.4 weeks). Statin Myalgia Clinical Index score in myalgic patients ranged between 9 to 11. The current study found a significant association between low serum vitamin D level and myalgia in statin treated patients. Patients with statin-associated myalgia had significantly lower levels of vitamin D compared to asymptomatic patients (29.3±12.4 vs. 97.4±15.1 nmol/mL, p < 0.001). Conclusion: This study provided suggestive evidence that there is an association between plasma vitamin D levels and statin-associated myalgia. Patients with statin-associated myalgia had significantly lower levels of vitamin D compared to asymptomatic patients. Vitamin D levels may be useful for the diagnosis and management of statin-associated muscle symptoms.

• MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• cholekalciferol biosyntéza   MeSH
• cholesterol biosyntéza   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• myalgie * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• nedostatek vitaminu D komplikace   MeSH
• nemoci svalů diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   terapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• vitamin D * biosyntéza   krev   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Background: Patients with metabolic syndrome (MetS) have increased endogenous synthesis of cholesterol, together with lower level of intestinal cholesterol absorption. However, less is known about how individual metabolic disturbances linked to MetS correlate with dysregulated cholesterol homeostasis. Methods: We consecutively examined 178 probands (91 women/87 men) characterized by the presence of one or two components of MetS (group with an increased cardiometabolic risk [CMR]) and 42 healthy controls (24 men/18 women) of similar age, as well. In all probands, the surrogate markers for cholesterol biosynthesis (lathosterol) and absorption (campesterol and β-sitosterol) were measured by capillary gas chromatography. In CMR group, we performed multivariate regression analysis to assess the dependence of the parameters of cholesterol biosynthesis/absorption on components of MetS including serum uric acid (SUA), apolipoprotein B (apoB), and age. Results: In CMR group, higher lathosterol to total plasma cholesterol (TC) ratio (LCR) was influenced by gender (P = 0.05, analysis of covariance [ANCOVA] for age), whereas ratios of campesterol (β-sitosterol, respectively) to TC were lower in CMR group (P < 0.001 and P = 0.002, ANCOVA for age). In men, LCR was positively associated with SUA, apoB, and hypertension (all P < 0.05). Lathosterol to campesterol or β-sitosterol ratios were highly dependent on SUA (both P < 0.01), the former being dependent also on apoB (P < 0.01). In women, these parameters were only weakly dependent on SUA. Conclusions: These results show that the concentration of SUA in men of CMR group is associated with the indices of de novo cholesterol biosynthesis. This association is probably influenced by interaction of arterial hypertension and apoB levels with cholesterol homeostasis.

• MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• cholesterol biosyntéza   MeSH
• dospělí MeSH
• dyslipidemie krev   komplikace   metabolismus   MeSH
• hypertenze krev   komplikace   metabolismus   MeSH
• kardiometabolické riziko MeSH
• kyselina močová krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolický syndrom krev   komplikace   metabolismus   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• ukazatele zdravotního stavu MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

BACKGROUND: Androgen receptor targeted therapies have emerged as an effective tool to manage advanced prostate cancer (PCa). Nevertheless, frequent occurrence of therapy resistance represents a major challenge in the clinical management of patients, also because the molecular mechanisms behind therapy resistance are not yet fully understood. In the present study, we therefore aimed to identify novel targets to intervene with therapy resistance using gene expression analysis of PCa co-culture spheroids where PCa cells are grown in the presence of cancer-associated fibroblasts (CAFs) and which have been previously shown to be a reliable model for antiandrogen resistance. METHODS: Gene expression changes of co-culture spheroids (LNCaP and DuCaP seeded together with CAFs) were identified by Illumina microarray profiling. Real-time PCR, Western blotting, immunohistochemistry and cell viability assays in 2D and 3D culture were performed to validate the expression of selected targets in vitro and in vivo. Cytokine profiling was conducted to analyze CAF-conditioned medium. RESULTS: Gene expression analysis of co-culture spheroids revealed that CAFs induced a significant upregulation of cholesterol and steroid biosynthesis pathways in PCa cells. Cytokine profiling revealed high amounts of pro-inflammatory, pro-migratory and pro-angiogenic factors in the CAF supernatant. In particular, two genes, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A synthase 2 (HMGCS2) and aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3), were significantly upregulated in PCa cells upon co-culture with CAFs. Both enzymes were also significantly increased in human PCa compared to benign tissue with AKR1C3 expression even being associated with Gleason score and metastatic status. Inhibiting HMGCS2 and AKR1C3 resulted in significant growth retardation of co-culture spheroids as well as of various castration and enzalutamide resistant cell lines in 2D and 3D culture, underscoring their putative role in PCa. Importantly, dual targeting of cholesterol and steroid biosynthesis with simvastatin, a commonly prescribed cholesterol synthesis inhibitor, and an inhibitor against AKR1C3 had the strongest growth inhibitory effect. CONCLUSIONS: From our results we conclude that CAFs induce an upregulation of cholesterol and steroid biosynthesis in PCa cells, driving them into AR targeted therapy resistance. Blocking both pathways with simvastatin and an AKR1C3 inhibitor may therefore be a promising approach to overcome resistances to AR targeted therapies in PCa. Video abstract.

• MeSH
• androgenní receptory metabolismus   MeSH
• anotace sekvence MeSH
• benzamidy farmakologie   MeSH
• biologické modely MeSH
• biosyntetické dráhy genetika   MeSH
• buněčné sféroidy metabolismus   patologie   MeSH
• buněčný cyklus genetika   MeSH
• chemorezistence účinky léků   genetika   MeSH
• cholesterol biosyntéza   MeSH
• extracelulární matrix metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• fenylthiohydantoin farmakologie   MeSH
• fibroblasty asociované s nádorem metabolismus   patologie   MeSH
• kultivační média speciální farmakologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci genetika   patologie   MeSH
• nádory prostaty genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• nitrily farmakologie   MeSH
• progrese nemoci * MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• senioři MeSH
• simvastatin farmakologie   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• upregulace * MeSH
• viabilita buněk účinky léků   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• lathosterol, kamperosterol,
• MeSH
• absorpce MeSH
• antropometrie MeSH
• cholesterol analýza   biosyntéza   farmakokinetika   krev   MeSH
• fytosteroly analýza   MeSH
• homeostáza MeSH
• lidé MeSH
• lipidy krev   MeSH
• metabolický syndrom * diagnóza   etiologie   metabolismus   MeSH
• steroly * analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• cholesterol analogy a deriváty   analýza   biosyntéza   krev   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• HDL-cholesterol analýza   krev   MeSH
• hypercholesterolemie * krev   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II krev   MeSH
• komplikace těhotenství diagnóza   etiologie   krev   MeSH
• LDL-cholesterol analýza   krev   MeSH
• lidé MeSH
• pilotní projekty MeSH
• těhotenství MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Statins belong to the major class of hypolipidemic drugs. They act as competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, a rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthetic pathway. This inhibition not only leads to the depletion of cholesterol and its fatty acid esters, but also to the depletion of the intermediates of this metabolic pathway (mainly pyrophosphates), which can play an important role in tumor proliferation. The aim of the current study was to establish a versatile multi-analyte method capable of quantitative determination of various currently-used statins, together with free cholesterol (FC), cholesterol esters (CEs), and some key intermediates of the mevalonate pathway occurring in human serum. Various methods of sample preparation were examined in order to minimize the content of potentially interfering serum proteins, and simultaneously to assure acceptable recovery of the target analytes. Following protein precipitation with 2-propanol, separation of the sample components using ultra-high performance liquid chromatography coupled with tandem high resolution mass spectrometry (U-HPLC-HRMS/MS) was performed, employing a hyphenated quadrupole Orbitrap mass analyzer. The potential of the developed method was validated on human serum samples from patients treated with statins. This versatile method possesses wide applicability, in both clinical and experimental medicine.

• MeSH
• cholesterol biosyntéza   krev   MeSH
• estery cholesterolu krev   MeSH
• kyselina mevalonová metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• polyisoprenylfosfáty krev   MeSH
• seskviterpeny krev   MeSH
• statiny krev   MeSH
• tandemová hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• validační studie MeSH

• MeSH
• biologické markery analýza   krev   metabolismus   MeSH
• cholesteny analýza   MeSH
• cholesterol * analogy a deriváty   analýza   biosyntéza   chemie   MeSH
• diabetes mellitus 1. typu * komplikace   metabolismus   MeSH
• dieta s omezením sacharidů MeSH
• dospělí MeSH
• fytosteroly analýza   MeSH
• glykovaný hemoglobin analýza   MeSH
• HDL-cholesterol analýza   MeSH
• hmotnostní úbytek * fyziologie   MeSH
• LDL-cholesterol analýza   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• obezita * MeSH
• odběr biologického vzorku MeSH
• programy na snížení hmotnosti MeSH
• prospektivní studie MeSH
• redukční dieta MeSH
• senioři MeSH
• skvalen analýza   MeSH
• triglyceridy analýza   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   využití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Nový malformačný syndróm bol prvýkrát opísaný približne pred 50 rokmi na Detskom oddelení Univerzity vo Wiskonsine, Madison (Smith, Lemli, Opitz, 1964) a bol nazvaný RSH syndróm podľa začiatočných písmen priezvisk troch opísaných pacientov. Na Slovensku ako prvý podrobne opísal dysmorfné príznaky tohto nového syndrómu profesor Sršeň v roku 1972. V roku 1994 Tint z VA Medical Centre E. Orange v New Jersey pri analýze plazmatických sterolov zistil, že okrem nízkej hladiny cholesterolu mal pacient s týmto syndrómom viac ako 1000-násobné zvýšenie prekurzora cholesterolu, 7-dehydrocholesterolu. Po tomto biochemickom objave bol Smithov-Lemliho-Opitzov syndróm zaradený medzi metabolicko-malformačné syndrómy s presne definovanou poruchou v metabolizme cholesterolu. Prvého pacienta na Slovensku s dokázanou poruchou biosyntézy cholesterolu opísala Behúlová a spol. v roku 1997 spoluprácou s Oddelením biochémie a biomedicínskej technológie University Federica II v Neapoli. O 3 roky neskôr bola na Oddelení klinickej biochémie Detskej fakultnej nemocnice v Bratislave v spolupráci s Ústavom preventívnej a klinickej medicíny zavedená skríningová metóda UV spektrometria lipidov séra na detekciu 7-dehydrocholesterolu (Škodová a spol.,2000). Molekulovú analýzu génu pre 7-dehydrocholesterolreduktázu u 10 slovenských a českých pacientov so Smithovým-Lemliho-Opitzovým syndrómom zrealizoval v roku 2000 Kozák. V tom istom roku sa podarilo urobiť prvú prenatálnu diagnostiku Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu pomocou mutačnej analýzy (Bzdúch, 2000). Naše ďalšie výskumné aktivity v tejto oblasti mali dobrý ohlas aj v zahraničí.

The new malformation syndrome was first described approximately 50 years ago in three unrelated patients in Department of Pediatrics at the University of Wisconsin, Madison, (Smith, Lemli, Opitz 1964). This syndrome was called RSH syndrome after the first 3 patients studied. First Slovak patient with phenotypic features of this new syndrome was described by professor Sršeň in 1972. In 1994 Tint from VA Medical Center, E. Orange, New Jersey analyzed plasma sterols of patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome and found out that in addition to low plasma cholesterol level, the patient had 1000-fold increase of the plasma level of 7-dehydrocholesterol, the immediate precursor of cholesterol biosynthesis. After this biochemical discovery Smith-Lemli-Opitz syndrome became the metabolic-malformation syndrome with an exactly defined impairment of cholesterol metabolism. The first patient with biochemically proved Smith-Lemli-Opitz syndrome in Slovakia was described by Behulova et al. (1997) in cooperation with Department of Biochemistry and Medical Biotechnology, Federico II University in Naples, Italy. The three years later a screening method UV spectrometry of serum lipids for detection of 7-dehydrocholesterol was established in Department of Biochemistry, University Children´s Hospital in cooperation with the Institute of preventive and clinical medicine in Bratislava (Skodova et al.,2000). First results of molecular analysis of the 7-dehydrocholesterol reductase gene in 10 unrelated Czech and Slovak patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome were reported by Kozak et al. (2000). The same year the first prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by mutation analysis was achieved (Bzduch et al., 2000). Our research activities on this topic drew good response from abroad.

• MeSH
• biochemická analýza krve MeSH
• cholesterol * biosyntéza   MeSH
• molekulární biologie MeSH
• oxidoreduktasy působící na CH-CH vazby MeSH
• prenatální diagnóza dějiny   MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom * dějiny   diagnóza   patofyziologie   MeSH
• vývoj plodu MeSH

Statiny jsou značně předepisovány pro jejich schopnost snižovat cholesterol a pozitivní vliv na kardiovaskulární onemocnění. V posledních letech přibývá důkazů ohledně jejich pleiotropních účinků – antioxidační, antitrombotické, antiinflamatorní, imunomodulanční účinky, možný anti-foam cell efekt a zlepšení endotelové dysfunkce. V tomto přehledu je načrtnut možný mechanizmus antiinflamatorního a imunomodulačního působení statinu.

Statins have been extensively prescribed for its ability to reduce blood cholesterol level and positive impact on cardiovascular diseases. In recent years, increased evidence of its pleiotropic effects – antioxidant, antithrombotic, anti-inflammatory, immunomodulatory effect, possible anti-foam cell effect and improving of endothelial dysfunction. In this review, is outlined possible mechanism of antiinflammatory and immunomodulatory effect of statins.

• Klíčová slova
• statin, malé GTP proteiny,
• MeSH
• cévní endotel patofyziologie   účinky léků   MeSH
• cholesterol biosyntéza   krev   škodlivé účinky   MeSH
• geny MHC třídy II MeSH
• imunita MeSH
• kardiovaskulární nemoci metabolismus   patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• prenylace fyziologie   imunologie   MeSH
• statiny * farmakologie   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• zánět krev   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• cholesterol * biosyntéza   krev   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• nádory mortalita   MeSH
• referenční hodnoty MeSH
• statiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• zohlednění rizika MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH