Chronická lymfatická leukemie z B-lymfocytů (B-CLL) je nejčastějším hematologickým onemocněním dospělého věku. Onkogenní stimuly vyvolávající toto onemocnění, nejsou zatím známy. Včasná diagnostika onemocnění je velmi důležitá. Již v počátečních stadiích je možno předpovědět pravděpodobý průběh onemocnění (indolentní nebo agresivní), a tak volit správný léčebný postup. V letech 2000 až 2005 bylo na našem pracovišti zachyceno 31 pacientů s podezřením na chronickou lymfatickou leukemii. Pacienti byli diagnostikováni během rutinní imunofenotypizace lymfocytů na průtokovém cytometru. B-lymfocyty byly detekovány pomocí znaku CD20. Fakt, že maligní populace B-lymfocytů fenotypu CLL má nižší expresi znaku CD20 a normální expresi CD19, nám umožnil tyto pacienty odhalit. Pro detekci B-lymfocytů je lépe využívat znaku CD20 než CD19, neboť již v počátku některých hematologických onemocnění dochází ke změnám hustoty exprese, a to především znaku CD20, a pak teprve následují změny v počtu B-lymfocytů.
Chronic lymphocytic leukemia from B lymphocytes (B-CLL) is the most common hematological disease of adult. The oncogenic stimul i producing this disease have not been identified as yet. Early diagnosis of the disease is most important. The course of the disease (indo lent and aggressive) can be predicted already in the initial stages of disease and, consequently, the optimal therapeutic procedure selected. In the 2000–2005 period, a total of 31 individuals with suspected CLL were identified in our laboratory. Patients were diagnose d during routine lymphocyte immunophenotyping using a flow cytometer. B lymphocytes were detected using marker CD20. We were able to identify th ese patients based on the fact malignant populations of B lymphocytes (phenotype CLL) show lower expression of CD20 and normal expression of CD19. The CD20 antigen is more suitable than the CD19 antigen for B lymphocyte detection. The initial stage of some hematological dis eases is asso- ciated with changes in density of expression, particularly in CD20, to be followed by changes in B-lymphocyte count.
Alemtuzumab, humanizovaná monoklonální anti-CD52 protilátka, je účinným preparátem v léčbě fludarabin-refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL). Vzhledem k řadě specifik spojených s léčbou alemtuzumabem vypracovala pracovní skupina České CLL skupiny ČHS ČLS JEP tato doporučení. Souhrn doporučení: (1) Hlavní indikací alemtuzumabu je léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabinové režimy. (2) Další možné indikace alemtuzumabu představuje použití v 1. linii (u nemocných, kteří nemohou být léčeni fludarabinovým režimem), léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterních na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. (3) Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL; vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby. (4) Podkožní podání se ukazuje být stejně účinné jako nitrožilní, výhodou je méně nežádoucích účinků spojených s aplikací. (5) Je nezbytná protiinfekční profylaxe proti Pneumocystis jiroveci a herpetickým virům, dále je doporučeno týdenní monitorování cytomegaloviru pomocí PCR periferní krve. (6) Kombinované režimy s alemtuzumabem a použití v konsolidační či udržovací léčbě je nutné považovat za experimentální indikace, které vyžadují optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií. (7) Léčbu alemtuzumabem by měl vést zkušený hematolog v rámci centra intenzivní hematologické péče.
Alemtuzumab, the humanized monoclonal anti-CD52 antibody, is an effective agent in the treatment of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Due to many specific issues associated with alemtuzumab treatment, the Working Committee of Czech CLL Study Group developed these guidelines. Summary of recommendations: (1) The main indication of alemtuzumab is fludarabine-refractory CLL. (2) Further possible indications include first-line treatment (in patients who cannot be treated by fludarabinecontaining regimens), therapy of patients with del 17p, treatment of refractory autoimmune cytopenias and management of patients with severe cytopenias due to bone marrow infiltration. (3) The treatment should last 12 weeks and should not be terminated prematurely if there are no signs of CLL progression; bone marrow aspirate/biopsy can be performed after 12 weeks of treatment. (4) Subcutaneous administration of alemtuzumab seems to be equally effective with advantageous reduction of infusion-related adverse events. (5) Patients treated with alemtuzumab must receive combined antimicrobial prophylaxis against Pneumocystis jiroveci and herpetic viruses. Cytomegalovirus viremia should be monitored using weekly PCR from peripheral blood. (6) Use of alemtuzumab in combinations and consolidation/ maintenance protocols must be considered experimental and needs optimization within prospective clinical trials. (7) Alemtuzumab treatment should be conducted by an experienced hematologist within a center of intensive hematology care.
- Klíčová slova
- p53, fludarabin, refrakterní onemocnění, doporučení,
- MeSH
- aplikace kožní MeSH
- chronická lymfatická leukemie farmakoterapie MeSH
- financování organizované MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- krev účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Východiska: Chronická lymfocytární leukemie (CLL) se vyznačuje vysokou klinickou i biologickou variabilitou. Ta je úzce spjata s řadou buněčných a molekulárních znaků, mezi něž patří sekvenční motivy B buněčných receptorů. Tyto motivy se u třetiny pacientů s CLL vyskytují v téměř identické (stereotypní) podobě, což je umožňuje zařadit do homogenních skupin, tzv. stereotypních subsetů CLL. Homogenita stereotypních subsetů není určena pouze sekvenčními motivy B buněčných receptorů, ale odráží se i v klinicko-biologických charakteristikách onemocnění. Pro zjednodušení přístupu k informacím o jednotlivých subsetech byl vytvořen veřejně dostupný webový nástroj Encyclopedia of CLL Subsets. Materiál a metody: Encyklopedie subsetů CLL vznikla jako součást bioinformatické platformy Antigen Receptor Research Tool (ARResT) vyvinuté speciálně pro analýzu, shlukování a anotaci imunoglobulinových sekvencí. Datový soubor od 7 500 CLL pacientů, na kterém je systém Encyklopedie postaven, pochází z mezinárodní studie Agathangelidis et al publikované v roce 2012 [1]. Analýzou tohoto souboru vznikl přehled hlavních stereotypních subsetů a jejich charakteristik. Další související klinické a cytogenomické informace o jednotlivých subsetech byly získány strojovým zpracováním dostupné literatury ze serveru PubMed a jsou pravidelně doplňovány a aktualizovány. Výsledky: Vytvořili jsme unikátní webovou aplikaci Encyklopedie subsetů CLL dostupnou na http: //arrest.tools/subsets. Ta umožňuje interaktivní přístup k informacím o stereotypních subsetech CLL. Uživatel může získat a porovnávat základní informace o hlavních subsetech, vč. jejich klinických a cytogenomických vlastností. Tyto informace byly ručně zkontrolovány a vybrány ze strojově zpracovaných výsledků z databáze PubMed za pomoci odborníků v oblasti výzkumu CLL. V rámci Encyklopedie mají uživatelé také možnost přímo použít publikovaný nástroj ARResT/AssignSubsets a přiřadit vlastní sekvence B buněčných receptorů do hlavních subsetů. Závěr: Encyklopedie subsetů CLL je veřejně dostupný online nástroj, který usnadňuje přístup k nejnovějším poznatkům z oblasti výzkumu stereotypních subsetů u CLL a navíc umožňuje analýzu vlastních dat a interpretaci získaných výsledků. To má velký potenciál pro využití Encyklopedie v běžné praxi.
Background: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is clinically and biologically highly variable disease which is closely related with multiple cellular and molecular markers, including sequence motifs of B-cell receptors. These motifs are highly similar (stereotyped) within one third of CLL patients and create homogeneous groups called stereotyped CLL subsets. The homogeneity is reflected also in clinical and biological characteristics of the disease. To facilitate access to the information about individual subsets, we have created a publicly available web-based tool Encyclopedia of CLL Subsets. Materials and methods: The Encyclopedia of CLL subsets belongs to our bioinformatics platform Antigen Receptor Research Tool (ARResT) developed for analysis, clustering, and annotation of immunoglobulin sequences. To gather primary knowledge about the subsets, we have analyzed a dataset of 7,500 CLL patients published by Agathangelidis et al in 2012 [1]. We have created an overview of major stereotyped subsets and their characteristics. Additional clinical and cytogenomic information about individual subsets has been obtained by machine text processing of available literature from server PubMed and is regularly updated. Results: We have created a unique web-based application Encyclopedia of CLL Subsets available from http: //arrest.tools/subsets for an interactive access to the information about stereotyped CLL subsets. A user can obtain and compare basic information about the major subsets including their clinical and cytogenomic characteristics. These have been manually curated from machine processed results from PubMed database by experts in CLL research. Through the Encyclopedia‘s user interface, user can also directly use our published tool ARResT/AssignSubsets to assign new immunoglobulin sequences to the major subsets. Conclusion: The Encyclopedia of CLL Subsets is a publicly available online tool facilitating access to the most recent research knowledge about stereotyped CLL subsets and enabling analysis of own data and interpretation of the results. This gives the Encyclopedia a great potential for its use in clinical routine.
- MeSH
- B-lymfocyty cytologie patologie MeSH
- chronická lymfatická leukemie * genetika MeSH
- imunogenetika MeSH
- lidé MeSH
- výpočetní biologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Pro terapii chronické lymfocytární leukemie (CLL) bylo v posledních desetiletích schváleno několik nových léčiv, která s sebou přinesla významné zlepšení léčebných výsledků. Léčba těmito novými látkami by optimálně měla být nabídnuta všem pacientům s CLL. Při rozhodování o výběru konkrétní molekuly je vhodné zohlednit faktory, mezi něž patří linie léčby, věk a komorbidity pacienta, prognostické a prediktivní faktory, nežádoucí účinky terapie a preference pacienta. Cílem je individuálně zvolit takový lék, který bude pro daného pacienta nejvhodnější z hlediska účinnosti i bezpečnosti.
For the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL), several new molecules have been approved in the last decades, bringing with them markedly increased efficacy. Treatment with these new molecules should optimally be offered to all CLL patients. When deciding on the selection of a particular molecule, several factors should be considered including the line of therapy, patient age and comorbidities, prognostic and predictive factors, adverse effects of therapy, and patient preferences. The aim is to individually choose the drug that is most appropriate for the patient in terms of efficacy and safety.
- Klíčová slova
- venetoklax, Ibrutinib, akalabrutinib,
- MeSH
- antitumorózní látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- CLL, FISH, rekurentní chromozomové aberace,
- MeSH
- chromozomální aberace klasifikace MeSH
- chronická lymfatická leukemie genetika patologie MeSH
- financování organizované MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční metody využití MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Alogenní transplantace krvetvorných buněk je považována za jedinou potenciálně kurativní léčebnou modalitu u pacientů s CLL. Tato metoda je však provázena vysokou morbiditou i mortalitou a dlouhodobé přežití bez známek nemoci lze očekávat jen zhruba u třetiny pacientů. V posledních letech byly do běžné praxe zavedeny nové léky – inhibitory signálních drah, které významným způsobem zlepšily výsledky léčby u pacientů s CLL. Přestože pravděpodobně nemají kurativní potenciál, mohou nabídnout dlouhodobou kontrolu nemoci s velmi dobrou kvalitou života. Další novou atraktivní možnost představuje léčba pomocí T-lymfocytů s geneticky upraveným chimerickým antigenním receptorem (CAR-T cells). Jedná se, stejně jako v případě alogenní transplantace, o formu adoptivní imunoterapie, v tomto případě však jde o léčbu cílenou, bez rizika komplikací spojených s reakcí štěpu proti hostiteli. Pro dosažení optimálních výsledků bude zapotřebí nalézt ideální algoritmus kombinace všech výše uvedených léčebných možností.
Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation is considered to be the only potentially curative treatment for CLL patients. However, this method is burdened with high morbidity and mortality, and long-term survival without evidence of disease can be expected in about one-third of patients. In recent years, new drugs – signaling pathway inhibitors have been introduced that have significantly improved outcomes in CLL patients. Although they probably do not have a curative potential, these drugs can offer long-term disease control with very good quality of life. Another new attractive treatment option is the application of T-lymphocytes with genetically engineered chimeric antigenic receptor (CAR-T cells). As in the case of allogeneic transplantation, this is the form of adoptive immunotherapy, but CAR-Ts treatment is targeted without the risk of complications associated with graft versus host disease. In order to achieve optimal results, it will be necessary to find the accurate algorithm for combining all of the above mentioned treatment options.
- MeSH
- chimerické antigenní receptory genetika terapeutické užití MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie terapie MeSH
- homologní transplantace MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nemoc štěpu proti hostiteli MeSH
- senioři MeSH
- T-lymfocyty transplantace MeSH
- transplantace kostní dřeně * škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
Chronická lymfocytární leukemie je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Diagnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku, celkovému stavu, přidruženým chorobám a cílům léčby. V posledních letech přibyly zásadní poznatky týkající se posouzení prognózy i léčby (význam mutací genu TP53, nové monoklonální protilátky, inhibitory drah B-buněčného receptoru, inhibitory Bcl-2 a další). Česká skupina pro CLL, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, proto vytvořila tato aktualizovaná doporučení k usnadnění rozhodování o diagnostických a léčebných postupech v klinické praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech.
Chronic lymphocytic leukaemia has a remarkably heterogeneous clinical course. The diagnostic procedures and therapeutic interventions need to be individually tailored according to patient age, comorbidities and therapeutic aims. There have been crucial developments in prognostication and therapy in recent years (e.g., significance of TP53 mutations, introduction of novel monoclonal antibodies, B-cell receptor signalling and Bcl-2 inhibitors). Therefore, the Czech CLL Study Group, the working group of the Czech Haematological Society, has developed these updated guidelines to facilitate the decision-making process for diagnosis and treatment in clinical practice. The guidelines are based on a comprehensive analysis of current literature and the principles of evidence-based medicine.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * diagnóza terapie MeSH
- hematologické testy metody MeSH
- lidé MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- recidiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Východiska: Leukemie z dárcovských buněk (DCL) jsou relativně vzácnou, ale již dobře dokumentovanou komplikací transplantace krvetvorných buněk. Publikovány byly většinou situace, kdy DCL vzniká de novo u příjemce krvetvorných buněk. Pozorování: Popisujeme případ, kdy u dobrovolného nepříbuzného dárce Českého národního registru dárců dřeně (ČNRDD) došlo s několikaletou latencí po darování k rozvoji chronické lymfocytární leukemie (B-CLL). Z archivní DNA izolované krátce před darováním krvetvorných buněk bylo následně retrospektivně zjištěno, že subklinický klon CLL byl přítomný již v době darování, nicméně s ohledem na úmrtí nemocné krátce po transplantaci nemohlo dojít k případnému rozvoji DCL. Případ dobře dokumentuje dlouhou dobu od vzniku klonu B-CLL do plného rozvoje klinicko-laboratorní symptomatologie. Jsou diskutovány medicínské i etické otázky, které přináší izolovaná detekce hematologické malignity, ať již pouze u dárce, či pouze u příjemce. Závěr: Případ dokumentuje rostoucí riziko rozvoje nejrůznějších forem DCL, a tím dokládá nezbytnost dlouhodobého sledování dárců krvetvorných buněk nejen z hlediska zdraví dárce, ale i z hlediska potenciálního rizika pro příjemce.
Background: Donor cell leukemia (DCL) is a relatively rare but well documented complication of hematopoietic stem cell transplantation. So far, publications described only DCL arising de novo in the recipient. Observation: In this study, we describe a case of chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) developing in a volunteer unrelated donor from the Czech National Marrow Donors Registry (CNMDR) several years after donation. From archival DNA sample, we have retrospectively found that subclinical CLL clone was already present at the time of donation but early death of recipient prevented eventual development of DCL. This case documents well the long period between detection of B-CLL clone and full development of clinical-laboratory symptomatology. The medical and ethical questions posed by an isolated case of detection of hematological malignancy present either only in the donor or only in the recipient are discussed. Conclusion: The case demonstrates the increasing risk of development of various forms of DCL and thus highlights the need for long-term monitoring of stem cell donor, not only in terms of health of donor but also in terms of potential risks for the recipient.
- Klíčová slova
- leukemie z dárcovských buněk, dárci,
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie diagnóza MeSH
- dárci krve MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru mortalita MeSH
- nepříbuzný dárce MeSH
- reakce příjemce proti štěpu MeSH
- transplantace kostní dřeně škodlivé účinky MeSH
- transplantáty MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Východisko. Klasickým cytogenetickým vyšetřením buněk kostní dřeně nebo periferních B-lymfocytů bylo zjištěno, že nejčastější změnou chromozómů u chronické lymfatické leukémie je trizómie 12. Molekulárně cytoge- netická metoda tzv. interfázická in situ hybridizace, kterou je možné vyšetřovat i nedělící se buňky, však dokázala, že chromozómových změn u CLL je daleko víc a že mají přímý vztah ke vzniku a průběhu onemocnění. Metody a výsledky. Během posledních dvou let vyšetřujeme buňky kostní dřeně nemocných s CLL kromě klasickou cytogenetickou metodou G-pruhováním také fluorescenční in situ hybridizací. Pomocí centromerické a-satelitní sondy pro chromozóm 12 sledujeme početní odchylky v dělících i nedělících se buňkách, dále kosmido- vými sondami hledáme drobné delece v oblasti 13q14 (Rb gen) a 17p13 (p53 protein). Tyto geny jsou zodpovědné za buněčné dělení a jsou dávány do přímé souvislosti se vznikem nádorových procesů. U CLL řešíme v současnosti otázku, zda početní (trizómie 12) a strukturní (delece) chromozómové změny jsou primární či sekundární změnou a jaký je jejich vztah k průběhu onemocnění. Sondou CEP12 jsme vyšetřili 93 nemocných, u 24 z nich (tj. 25,8 %) jsme zjistili existenci buněčného klonu s trizómií 12. Zastoupení klonu bylo 2,5-75,5 % buněk a klasickou cytogenetikou byla jeho existence prokázána jen u 2 nemocných. Delece v oblasti 13q14 byla prokázána sondou LSI D13S319 u 24 nemocných ze 73 (32,8 %), rozsah klonu 2,5-80,0 % buněk, klasickou cytogenetikou s potvrzením FISH byla delece 13q14 nalezena jen u 1 nemocného. Deleci 17p13 jsme u 61 pacientů vyšetřených sondou LSI p53 zjistili u 14 (22,9 %), a to vždy jen metodou FISH. Rozsah klonu 2,5-34,0 % buněk. Deleci del(11)(q23) jsme nezjistili u žádného z 12 vyšetřených pacientů. Všechny sondy jsou od firmy VYSIS™. Závěry. Interfázická FISH je velmi citlivou metodou, kterou lze u vysokého procenta pacientů s CLL prokázat chromozómové odchylky. Náš soubor nemocných s CLL dále rozšiřujeme a hledáme korelace mezi molekulárně- cytogenetickými, imunologickými, morfologickými a prognostickými ukazateli.
Background. Trisomy 12 was found to be the most frequent chromosomal aberration identified by conventional cytogenetic studies of bone marrow cells and peripheral lymphocytes of patients with CLL. Molecular-cytogenetic techniques which enable examination of dividing and/or non-diving interphase nuclei (I-FISH), proved existence of other chromosomal abnormalities, mainly deletions, which could have in CLL patients relation to the origin, course and prognosis of the disease. Methods and Results. During the last two years bone marrow chromosomes of all patients with CLL were examined by G-banding and by I-FISH. The numerical changes of chromosome 12 were followed by centromeric DNA probe in dividing and non-dividing cells. The small deletions were ascertained by locus specific probes for 13q14 (Rb gene), 17p13 (p53 protein) and 11q23 (MLL gene). These genes are responsible for cell division and their function is probably in connection with neoplastic process. It is of interest whether numerical and structural chromosomal rearrangements are primary or secondary changes and what is their impact on etiology of CLL. 93 patients were examined by DNA prove CEP12 and trisomy 12 was found in 24 of them (25.8 %), the range of the clone was 2.5-75.5 % of the screened cells. Deletion del(13)(q14) was examined by probe D13S319 in 73 patients and proved in 24 of them (32.8 %), pathological clone ranged 2.5-80.0 % of the cells. Deletion del(17)(p13) was found in 14 patients out of 61 examined by probe LSI p53 (22.9 %). The extent of the clone was 2.5-34.0 % of examined cells. Deletion 11q23 was not ascertained in any of 11 patients by means of probe LSI 11q23 (MLL). All probes used for FISH were manufactured by VYSIS™. Conclusions. FISH is very sensitive method, suitable for molecular-cytogenetic examination of leukemic patients. With I-FISH the deletion of 13q14 was ascertained as the most frequent chromosomal aberration in series of 73 patients with CLL. We continue to increase the number of patients screened by I-FISH with all eligible DNA probes and start the prospective study on patients with chromosomal pathology. We will correlate the immunophe- notype, morphology, clinical course and prognosis with karyotypic findings.
- MeSH
- B-lymfocyty genetika MeSH
- chronická nemoc MeSH
- delece genu MeSH
- DNA sondy diagnostické užití MeSH
- dospělí MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lymfoidní leukemie diagnóza genetika MeSH
- prognóza MeSH
- senioři MeSH
- trizomie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- chronická lymfocytární leukemie, léčba,
- MeSH
- chlorambucil aplikace a dávkování MeSH
- chronická lymfatická leukemie epidemiologie farmakoterapie MeSH
- epidemiologie MeSH
- financování organizované MeSH
- imunofenotypizace normy MeSH
- incidence MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- prevalence MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- vidarabin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
