Chemoterapie (CHT) je nepostradatelnou součástí léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem (nonsmall-cell lung cancer, NSCLC). Cílem naší studie bylo nalézt prediktory efektu této léčebné modality. Stanovili jsme hladiny mRNA genů účastnících se na opravách poškozené DNA a určili vztah hladin mRNA k bezpříznakovému období (disease-free interval, DFI) a celkovému přežití (overall survival, OS) u pacientů, kteří podstoupili resekci nádorové tkáně a následnou adjuvantní CHT. Konkrétně se jednalo o expresi genů ERCC1 (excision repair cross-complementary group 1), RRM1 (ribonucleotide reductase subunit M1) a BRCA1 (breast cancer 1) přímo v nádorové tkáni. Zajímalo nás, zda potenciální reziduální nádorové buňky po chirurgické resekci odrážejí vlastnosti primárního tumoru, na což bychom usuzovali dle léčebné odpovědi. Stanovení exprese genů jsme provedli u 90 pacientů s NSCLC kvantitativně metodou real-time RT PCR, v nádorové i normální plicní tkáni. Vztah k DFI a OS byl analyzován u souboru 59 pacientů. Prokázali jsme signifikantně nižší expresi mRNA ERCC1 a RRM1 u tkáně NSCLC ve srovnání s normální plicní tkání. Vyšší exprese ERCC1, RRM1 i BRCA1 pak byla zaznamenána u adenokarcinomu (ACC) ve srovnání se squamózním karcinomem (SCC). Rozdíly v DFI a OS byly nalezeny pouze ve specifických podskupinách pacientů podle typu nádoru a jeho stadia. Celkové přežití pacientů bylo u skupiny ACC ve vztahu k hladině mRNA RRM1, u skupiny SCC pak ve vztahu k mRNA BRCA1. DFI u stadia III pak bylo delší u pacientů s vyššími hladinami RRM1 a ERCC1. Zjistili jsme, že stanovení exprese genů ERCC1, RRM1 a BRCA1 má prognostický význam, ale nepredikuje efekt chemoterapie. U našeho souboru pacientů léčených adjuvantní CHT byla vyšší exprese opravných genů spojena s lepší prognózou.

Chemotherapy represents an integral modality in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). However, adjuvant chemotherapy in patients with resected tumors is still not optimally effective. Therefore, markers that would increase its benefit for individual patients are searched. The study dealt with the predictive and prognostic effects of mRNA levels of selected DNA repair genes (ERCCl, RRMl and BRCAl) in adjuvant chemotherapy. Also investigated were differences between normal lung tissue and cancer tissue in NSCLC. A significant relationship was found. Furthermore, there was a significant association between mRNA expression of the selected repair genes and patients' prognosis; higher expression of the repaiir genes was cormected with better prognosis. Nevertheless, no predictive relationship to adjuvant chemotherapy was manifested.

• Klíčová slova
• prognostické a prediktivní faktory léčby,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• adjuvantní chemoterapie * MeSH
• analýza přežití MeSH
• cytostatické látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• endonukleasy genetika   MeSH
• genetické markery * genetika   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kohortové studie MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• neparametrická statistika MeSH
• oprava DNA * genetika   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• spinocelulární karcinom farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod: Nedávné studie naznačují význam jednonukleotidových polymorfismů (SNP) genů opravujících poškození DNA pro predikci léčebné odpovědi u nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomu hlavy a krku, pokročilých karcinomů mléčné žlázy a kolorektálních karcinomů. Cílem naší studie bylo posoudit význam SNP, jejich variant a kombinací pro předpověď účinnosti různých kombinací cytostatik u NSCLC. Soubory a metodika: Soubor obsahoval celkem 111 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých byla vyhodnocena léčebná odpověď i krevní toxicita určité chemoterapie. Kategorizace pacientů byla podle toho, zda dostávali cisplatinu nebo karboplatinu, druhé dělení, bez ohledu na užitý platinový derivát, podle toho, zda dostávali gemcitabin, nebo taxany/vinorelbin. SNP byly vyšetřovány z DNA izolované z periferní krve nemocných s použitím denaturační kapilární elektroforézy a standardní DNA sekvenace produktů PCR. Vyšetřovali jsme ERCC1 Asn118Asn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCC1 Arg399Gln (G->A) a XRCC3 Thr241Met (C->T). Výsledky: Frekvence léčebných odpovědí na kombinace obsahující cisplatinu nebo karboplatinu se statisticky významně nelišily, nebyly zjištěny rozdíly v odpovědi ani mezi schématy obsahujícími gemcitabin nebo taxany/vinorelbin. Krevní toxicita byla významně nižší u kombinací obsahující taxany/vinorelbin. Jako statisticky významné prediktory léčebné odpovědi se prokázaly polymorfismy v genech ERCC1 Asn118Asn a XRCC3 Thr241Met. U polymorfismu ERCC1 Asn118Asn byla identifikována protektivní alela T (p=0,0288, chi-kvadrátový test) a u polymorfismu XRCC3 Thr241Met riziková alela T (p = 0,0039, chi-kvadrátový test). Byla také nalezena vzájemná souvislost mezi polymorfismy ERCC1 (Lys751Gln a Asp312As), která definuje významné haplotypy pro tento gen (p < 0,001, chi-kvadrátový test). Závěr: Na základě vyhodnocení kombinace polymorfismů ERCC1 a XRCC3 lze usoudit na pravděpodobnost léčebné odpovědi. Genotypování těchto polymorfismů tak může napomoci při volbě optimální léčby.

Introduction: According to numerous reports, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of DNA repair genes may play a role in the prediction of non-small cell lung cancer (NSCLC), head and neck cemcer as well as advanced breast and colorectal cemcers. The aim of our study was to evaluate the importance of individual SNPs and their mutual combinations in relation to various cytostatic combinations in NSCLC. Patients and Methods: The group of patients included a total of 111 individuals with confirmed NSCLC whose response to and toxicity of a given treatment was determined. The patients were categorized into groups of either cisplatin or carboplatin and gemcitabine or taxanes/vinorelbine combinations. SNPs were genotyped from peripheral blood using a combination of denaturant capillary electrophoresis and standard PCR sequencing. The folloWing SNP markers were genotyped: ERCCl AsnllSAsn (C->T), ERCC2 Lys751Gln (A->C), ERCC2 Asp312Asn (G->A), XRCCl Arg399Gln (G->A) and XRCC3 Thr241Met (C->T). Results: There was no statistical difference in treatment response between cisplatin and carboplatin, neither were there differences between gemcitabine and taxans/vinorelbine. Haematologic toxicity was significantly lower with the taxanes/vinorelbine regime. ERCCl Asnl 18Asn and XRCC3 Thr241Met were found to be statistically significant predictors of treatment response. The T allele of the ERCCl AsnllSAsn marker has a protective role (p = 0.0288, chi-square test), while the T allele of XRCC3 Thr241Met bears a risk for poor response to any given chemotherapy (p = 0.0039, chi-square test). We also identified a connection between two polymorphisms in the ERCC2 gene (Lys751Gln and Asp312As), indicating the importance of certain ERCC2 haplotypes (p < 0.001, chisquare test). Conclusion: The probability of treatment response to chemotherapy may be estimated from a combination of the ERCCl and XRCC3 genotypes. Typing of these two markers may therefore assist in selection of the most optimal treatment.

• MeSH
• cisplatina terapeutické užití   toxicita   MeSH
• deoxycytidin terapeutické užití   toxicita   MeSH
• financování organizované MeSH
• karboplatina terapeutické užití   toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv krev   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy terapeutické užití   toxicita   MeSH
• vinblastin analogy a deriváty   toxicita   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH

Cíl Hodnotili jsme účinnost gemcitabinu ve srovnání s kombinací gemcitabin plus carboplatina u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) a performance status (stav výkonnosti, PS) 2 a zkoumali jsme, zda úroveň exprese proteinů RRM1 a ERCC1 v nádoru předpovídají odpověď na léčbu. Pacienti a metody Byla provedena randomizovaná studie fáze III v komunitních onkologických zařízeních. Vzorky nádorů byly odebrány předem a odeslány do jediné laboratoře k slepě provedenému stanovení úrovní exprese proteinů RRM1 a ERCC1 in situ automatizovanou kvantitativní imunofluorescenční technikou. Výsledky Náhodným způsobem bylo zařazeno sto sedmdesát pacientů. Celkový medián přežití byl 5,1 měsíce pro gemcitabin a 6,7 měsíce pro kombinaci gemcitabin plus carboplatina (p = 0,24). Hodnoty RRM1 (rozpětí 5,3–105,6; medián 34,1) a ERCC1 (rozpětí 5,2–131,3; medián, 34,7) byly ve vzájemném vztahu významné a inverzní korelace s odpovědí onemocnění (r = - 0,41; p = 0,001 pro RRM1; r = - 0,39; p = 0,003 pro ERCC1; to znamená, že odpovědi byly lepší u pacientů s nízkou úrovní exprese). Model predikce odpovědi, který zahrnoval RRM1, ERCC1 a léčebné rameno, předpovídal léčebnou odpověď s vysokou pravděpodobností (p = 0,0005). Nepozorovali jsme statisticky významné spojení mezi přežitím a úrovněmi exprese RRM1 nebo RCC1. Závěr Standardem léčby pacientů s pokročilým NSCLC a špatným PS zůstává chemoterapie jedním lékem. Kvantitativní analýza exprese proteinů RRM1 a ERCC1 v běžně odebíraných vzorcích z komunitních onkologických zařízení předpovídá odpověď na terapii gemcitabinem a kombinací gemcitabin plus carboplatina. Onkologové by měli zvážit možnost zařadit do svého rozhodování o léčbě analýzu exprese těchto proteinů in situ.

We evaluated the efficacy of gemcitabine versus gemcitabine and carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and a performance status (PS) of 2 and assessed if tumoral RRM1 and ERCC1 protein levels are predictive of response to therapy. PATIENTS AND METHODS: A randomized phase III trial was conducted in community-based oncology practices. Tumor specimens were collected a priori and shipped to a single laboratory for blinded determination of in situ RRM1 and ERCC1 protein expression levels by an automated quantitative immunofluorescent-based technology. RESULTS: One hundred seventy patients were randomly assigned. Overall median survival was 5.1 months for gemcitabine and 6.7 months for gemcitabine and carboplatin (P = .24). RRM1 (range, 5.3 to 105.6; median, 34.1) and ERCC1 (range, 5.2 to 131.3; median, 34.7) values were significantly and inversely correlated with disease response (r = -0.41; P = .001 for RRM1; r = -0.39; P = .003 for ERCC1; ie, response was better for patients with low levels of expression). A model for response prediction that included RRM1, ERCC1, and treatment arm, was highly predictive of the treatment response observed (P = .0005). We did not find statistically significant associations between survival and RRM1 or ERCC1 levels. CONCLUSION: Single-agent chemotherapy remains the standard of care for patients with advanced NSCLC and poor PS. Quantitative analysis of RRM1 and ERCC1 protein expression in routinely collected tumor specimens in community oncology practices is predictive of response to gemcitabine and gemcitabine and carboplatin therapy. Oncologists should consider including in situ expression analysis for these proteins into their therapeutic decisions.

• MeSH
• antimetabolity antitumorózní škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• DNA vazebné proteiny metabolismus   MeSH
• endonukleasy metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové supresorové proteiny metabolismus   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   mortalita   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   metabolismus   mortalita   MeSH
• oprava DNA MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

UNLABELLED: Chemotherapy is an important modality of treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Recent studies have shown that assessment of predictive molecular markers could be helpful for estimation of the response rate to chemotherapy. The aim of our study was to assess the relation of mRNA levels of DNA repair genes excision repair cross-complementary group 1 (ERCC1), ribonucleotide reductase subunit M1 (RRM1) and breast cancer 1 (BRCA1), in surgically-resected tumor tissues from patients who underwent adjuvant chemotherapy, to the disease-free interval (DFI) and overall survival (OS). We investigated if potential residual tumor cells after resection reflect properties of the primary tumor and response to chemotherapy according to the level of predictive markers with respect to current knowledge. PATIENTS AND METHODS: We studied a group of 90 patients with NSCLC who had undergone curative lung resection; 59 of them were subsequently treated with adjuvant chemotherapy, DFI and OS were evaluated only in this subgroup. Quantitative estimation of mRNA of selected genes in paired (tumor and control)-lung tissue samples was performed by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). RESULTS: We found a significantly lower mRNA expression of ERCC1 (p<0.001) and RRM1 (p=0.023) in NSCLC tumor tissues compared to normal lung tissues. Comparing expression in histological subtypes, we recorded higher mRNA expression of ERCC1 (p=0.021), RRM1 (p=0.011) and BRCA1 (p=0.011) in adenocarcinoma than in squamous cell carcinoma (SCC). Differences in DFI and OS were found only in specific subgroups according to tumor type and stage. We found longer OS for patients with adenocarcinoma with higher expression of the RRM1 mRNA (p=0.002), and for patients with SCC with higher expression of the BRCA1 mRNA (p=0.041). In patients with NSCLC of stage III, we found longer DFI in those with higher expression of RRM1 (p=0.004) and ERCC1 (p=0.038). CONCLUSION: Patients who had been treated with adjuvant chemotherapy and had shown lower expression of repair genes had adverse prognosis. We observed that the assessment of DNA repair gene level in primary tumors treated by surgical resection had prognostic significance and did not predict response to adjuvant chemotherapy.

• MeSH
• DNA vazebné proteiny analýza   biosyntéza   MeSH
• endonukleasy analýza   biosyntéza   MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádorové supresorové proteiny analýza   biosyntéza   MeSH
• nádory plic metabolismus   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic metabolismus   mortalita   patologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• prognóza MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protein BRCA1 analýza   biosyntéza   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Myelodysplastic syndrome (MDS) represents a good model for research of prognostic/progression markers due to frequent transformation into acute myeloid leukemia (AML). We analysed expression profiles of 26 MDS and 6 AML patients using cDNA arrays comprising 588 gene probes. The array data were validated in a larger set of 46 patients by qRT-PCR. Data analysis identified differently expressed genes in MDS and the cluster of four genes (ERCC1, FLT1, NME4 and PCNA) whose expression was correlated with MDS subtypes. High expression of these genes was associated with poor prognosis and/or unfavorable outcome. Furthermore, PCNA expression was correlated with peripheral blood blast percentage (r = 0.71, p < 0.05), while the other genes showed non-significant correlation. Our findings demonstrate the progressive up-regulation of the genes along the sequence of 5q-syndrome/RCMD/RAEB/de novo AML, suggesting their association with disease progression.

• MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• endonukleasy genetika   MeSH
• exprese genu MeSH
• financování organizované MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádorové proteiny MeSH
• NM23-nukleosiddifosfátkinasy genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proliferační antigen buněčného jádra genetika   MeSH
• receptor 1 pro vaskulární endoteliální růstový faktor genetika   MeSH
• sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• cytostatické látky MeSH
• exprese genu * MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Úvod: Proteíny XRCC1 a ERCC1 plnia funkciu pri oprave poškodenej DNA. Proteín XRCC1 zohráva úlohu v bázovej excíznej reparácii, kým proteín ERCC1 v nukleotidovej excíznej reparácii. Zvýšená expresia týchto proteínov sa za podmienok nádorového bujnenia podieľa na vzniku liekovej rezistencie. Proteín ERCC1 je dávaný do súvisu so vznikom rezistencie na liečbu platinovými derivátmi. Pacienti a metódy: V práci sme použili 107 vzoriek karcinómov pľúc od pacientov s nemalobunkovým karcinómom. Vo vzorkách sme imunohistochemickou metódou detegovali expresiu DNA reparačných proteínov XRCC1 a ERCC1. Nami detegovanú expresiu proteínov sme porovnali s týmito klinickopatologickými parametrami: histopatologický typ nádoru, grade a TNM štádium ochorenia. Výsledky: Hladiny proteínu XRCC1 boli vo vzorkách skvamocelulárneho a veľkobunkového typu dvojnásobne vyššie (60 % pozitívnych vzoriek) v porovnaní so vzorkami adenokarcinómu (35 % pozitívnych vzoriek). Použitím chí-kvadrátového testu sme ďalej zistili, že vzťah proteín XRCC1 vs typ nádoru bol štatistický významný, nakoľko p = 0,0306. Pri porovnaní expresie proteínu s gradingom a stagingom sme však štatistickú významnosť nepotvrdili. V prípade proteínu ERCC1 sme pozorovali u adenokarcinómu a skvamocelulárneho karcinómu vysokú expresiu proteínu ERCC1. Táto dosahovala hodnoty 64,5 % u adenokarcinómu a 62,5 % u skvamocelulárneho typu. U adenokarcinómu sme ďalej zistili podstatný rozdiel v obsahu proteínov ERCC1 (64,5 % pozitívnych vzoriek) vs XRCC1 (35,5 % pozitívnych vzoriek). V prípade vzoriek veľkobunkového typu bola pozitivita ERCC1 približne rovnaká (45,5 % pozitívnych vzoriek vs 54,5 % negatívnych prípadov). Pri použití chí--kvadrátového testu sme nezaznamenali štatistickú významnosť ani v jednom zo sledovaných parametrov (typ, grading, staging). Záver: Zdá sa, že proteín XRCC1 by mohol predstavovať významný mechanizmus DNA reparácie u skvamocelulárneho a veľkobunkového typu. Okrem toho, jeho expresia bola v korelácii s typom nádoru. V prípade proteínu ERCC1 by sme u pa­cientov s adenokarcinómom a skvamocelulárnym typom mohli predpokladať zvýšenú rezistenciu na liečbu platinovými derivátmi vďaka vysokej pravdepodobnosti expresie proteínu. ­­­Ak by sme však tento predpoklad chceli potvrdiť, potrebovali by sme podstatne zväčšiť náš súbor pacientov. Hladiny ERCC1 však nekorelovali so žiadnymi nami sledovanými klinickopatologickými parametrami. Tento proteín bude pravdepodobne predstavovať u NSCLC prognosticky nezávislý faktor.

Background: Proteins XRCC1 and ERCC1 are involved in DNA repair. XRCC1 plays a role in DNA base excision repair and ERCC1 in nucleotide excision repair pathway. Higher expression profile of both proteins in cancer cells may contribute to development of drug resistance. ERCC1 is involved in removal of platinum adducts and might be a potential predictive and prognostic marker in NSCLC (non-small-cell lung cancer) treated with a cisplatin-based regimen. The purpose of study was determination of XRCC1 and ERCC1 levels and their correlation with basic clini­copathological parameters in NSCLC. Patients and Methods: In this study, 107 tumor samples diagnosed as NSCLC were immunohistochemically examined for expression of XRCC1 and ERCC1 proteins. Our results were compared to basic clinicopathological parameters: type of tumor, tumor grade and stage of disease. For statistical analysis, the chi-square test was used. Results: In squamous cell carcinoma and large cell carcinoma samples, the XRCC1 protein level was twofold higher (60% of positive samples) than in adenocarcinoma samples (35.5% of positive samples). We have found statistical correlation between XRCC1 protein expression and type of tumor (p = 0.0306). On the other hand, the statistical importance between the protein level versus grade and stage was not found. In the case of the ERCC1 protein, we observed the highest protein level in adenocarcinoma (64.5%) and squamous cell carcinoma (62.5%) samples. Next, we determined a significant difference in content of XRCC1 versus ERCC1 (35.5% vs 64.5%) in adenocarcinoma samples. Statistical chi-square test did not reveal any correlation between ERCC1 status and clinicopathological parameters. Conclusion: According to our results, XRCC1 represents an important mechanism of DNA repair in squamous cell and large cell carcinomas. Besides that, expression of XRCC1 was in correlation with type of tumor. In patients with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, we could assume increased resistance to platinum-based therapy because of high expectation of ERCC1 protein expression. However, its levels did not correlate with monitored clinicopathological parameters. The ERCC1 protein will be possibly an independent prognostic factor in NSCLC. To prove a true survival benefit of patients with expression of ERCC1, prospective validation of ERCC1 before clinical implication is needed in the future. Key words: DNA repair proteins – non-small-cell lung carcinoma – immunohistochemistry Submitted: 29. 5. 2012 Accepted: 14. 7. 2012

• Klíčová slova
• XRCC1, ERCC1,
• MeSH
• adenokarcinom genetika   metabolismus   MeSH
• chemorezistence MeSH
• DNA vazebné proteiny * diagnostické užití   genetika   MeSH
• endonukleasy metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• imunohistochemie MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic genetika   metabolismus   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * genetika   metabolismus   MeSH
• oprava DNA MeSH
• spinocelulární karcinom genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Úvod: Karcinom žaludku je časté onemocnění se špatnou prognózou. Většina nemocných podstupuje pouze paliativní léčbu. Jednou z možností je chemoterapie, její efekt se však u jednotlivých nemocných liší. Metoda: Jde o retrospektivní studii, do které bylo na podkladě vstupních kritérií zařazeno 54 nemocných (N=54). Provedli jsme kvantifikaci genové exprese vybraných genů a některých mikroRNA z nádorové tkáně, která byla použita pro stanovení diagnózy. Získaná data jsme statisticky zhodnotili. Výsledky: Prokázali jsme prediktivní význam stanovení genové exprese thymidylate synthasy (TS) v nádorové tkáni pro předpověď efektu chemoterapie založené na bázi 5-fluorouracilu nebo Capecitabinu. Současně jsme také prokázali prediktivní význam stanovení exprese miR181, miR150, miR192 a miR342 z nádorové tkáně. Navíc se nám podařilo prokázat prediktivní význam stanovení exprese miR221, miR224, miR520 a miR375 pro předpověď efektu platinových derivátů. Závěr: Díky využití efektivních prediktorů léčby můžeme odlišit nemocné, kteří budou profitovat z podání chemoterapie od nemocných, u kterých efekt očekávat nemůžeme. Díky personifikované onkologické léčbě můžeme u některých nemocných zlepšit kvalitu života a současně snížit náklady na léčbu tím, že jim nebude podána neefektivní chemoterapie. Pouze časný záchyt karcinomu žaludku může zvrátit nepříznivý osud nemocných s tímto onemocněním.

Introduction: Gastric cancer is a frequent malignant disease with poor prognosis. Most patients undergo only palliative treatment. Chemotherapy is another alternative but its effect differs in individual patients. Method: This is retrospective study. We enrolled 54 patients (N=54) according to the inclusion criteria. We performed quantification of gene expression of selected genes and some microRNA from tumour tissue, which was used for the diagnosis. Statistical analysis of the data was performed. Results: We demonstrated a predictive value of gene expression of thynidylate synthase in tumour tissue for a therapeutic effect of chemotherapy based on 5-Fluorouracil or Capecitabine. At the same time, we demonstrated a predictive value of miR181, miR150, mir192 and miR342 microRNA levels from the tumour tissue. In addition, we succeeded to demonstrate a predictive value of miR221, miR224, miR520 and miR375 microRNA levels for a therapeutic effect of chemotherapy based on platinum derivates. Conclusion: Thanks to the use of efficient therapy predictors, we can distinguish those patients who will profit from chemotherapy from patients where an effect cannot be expected. Thanks to personified oncology therapy the quality of life of some patients can be improved while reducing the costs of the therapy by avoiding inefficient chemotherapy. Only an early diagnosis of gastric cancer can reverse the adverse prognosis of patients with this disease.

• Klíčová slova
• gen ERCC1,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• capecitabinum terapeutické užití   MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• endonukleasy genetika   MeSH
• fluorouracil terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * genetika   MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• nádory žaludku * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• neparametrická statistika MeSH
• organoplatinové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• paliativní péče MeSH
• prognóza MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• thymidylátsynthasa genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Reduced nitric oxide (NO)/cGMP signalling is observed in age-related vascular disease. We hypothesize that this disturbed signalling involves effects of genomic instability, a primary causal factor in aging, on vascular smooth muscle cells (VSMCs) and that the underlying mechanism plays a role in human age-related vascular disease. To test our hypothesis, we combined experiments in mice with genomic instability resulting from the defective nucleotide excision repair gene ERCC1 (Ercc1(d/-) mice), human VSMC cultures and population genome-wide association studies (GWAS). Aortic rings of Ercc1(d/-) mice showed 43% reduced responses to the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator sodium nitroprusside (SNP). Inhibition of phosphodiesterase (PDE) 1 and 5 normalized SNP-relaxing effects in Ercc1(d/-) to wild-type (WT) levels. PDE1C levels were increased in lung and aorta. cGMP hydrolysis by PDE in lungs was higher in Ercc1(d/-) mice. No differences in activity or levels of cGMP-dependent protein kinase 1 or sGC were observed in Ercc1(d/-) mice compared with WT. Senescent human VSMC showed elevated PDE1A and PDE1C and PDE5 mRNA levels (11.6-, 9- and 2.3-fold respectively), which associated with markers of cellular senescence. Conversely, PDE1 inhibition lowered expression of these markers. Human genetic studies revealed significant associations of PDE1A single nucleotide polymorphisms with diastolic blood pressure (DBP; β=0.28, P=2.47×10(-5)) and carotid intima-media thickness (cIMT; β=-0.0061, P=2.89×10(-5)). In summary, these results show that genomic instability and cellular senescence in VSMCs increase PDE1 expression. This might play a role in aging-related loss of vasodilator function, VSMC senescence, increased blood pressure and vascular hypertrophy.

• MeSH
• arteriae carotides enzymologie   patologie   MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• cyklické nukleotidfosfodiesterasy, typ 1 antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• cyklické nukleotidfosfodiesterasy, typ 5 genetika   metabolismus   MeSH
• DNA vazebné proteiny nedostatek   genetika   MeSH
• endonukleasy nedostatek   genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• guanosinmonofosfát cyklický metabolismus   MeSH
• hydrolýza MeSH
• hyperplazie MeSH
• hypertenze enzymologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• inhibitory fosfodiesterasy 5 farmakologie   MeSH
• intimomediální šíře tepenné stěny MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• krevní tlak MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• myocyty hladké svaloviny účinky léků   enzymologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši knockoutované MeSH
• nemoci arterie carotis enzymologie   genetika   patologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• stárnutí buněk MeSH
• stárnutí genetika   metabolismus   MeSH
• svaly hladké cévní účinky léků   enzymologie   MeSH
• systémy druhého messengeru MeSH
• techniky in vitro MeSH
• vazodilatace * účinky léků   MeSH
• vazodilatancia farmakologie   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• ERCC1, RRM1, KRAS geny,
• MeSH
• erbB receptory analýza   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny nádorové MeSH
• geny p53 MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * analýza   klasifikace   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   MeSH
• oprava DNA MeSH
• prognóza MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• ribonukleotidreduktasy MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• tubulin MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH