Diferenciální diagnostika pankreatických solidních tumorů pomocí EUS-FNA je asi v 10–15 % případů náročná. Slibnou metodou, která v těchto případech pomáhá rozlišit chronickou pankreatitidu a karcinom, je vyšetření bodové mutace proto-onkogenu KRAS. Doposud však není zavedená do klinické praxe. Cílem zkoumání bylo stanovení senzitivity testu KRAS s použitím různých typů vzorků pacientů s tumory pankreatu a testování vlivu přítomnosti mutace KRAS na prognózu přežití těchto pacientů. 147 pacientů podstoupilo EUS-FNA vyšetření pankreatického tumoru doplněné o odběr vzorku krve s následnou separací plazmy pro detekci cirkulující tumorové DNA. Část bioptického vzorku byla ponechána nativní ve stabilizačním roztoku a část byla zpracována do cytologického nátěru. Vzorky (nativní aspiráty, cytologické nátěry, plazma) byly vyšetřeny na přítomnost mutace genu KRAS metodou heteroduplexní analýzy pomocí denaturační kapilární elektroforézy. V souboru 147 pacientů s ložiskovým procesem pankreatu byl diagnostikován 118x karcinom, 26x chronická pankreatitida, 3x neuroendokrinní tumor. Celkem bylo vyšetřeno 147 nativních aspirátů, 118 cytologických nátěrů a 94 vzorků plazmy. Ve skupině pacientů s karcinomem pankreatu bylo nejvyšší senzitivity vyšetření mutace KRAS dosaženo při použití cytologických preparátů, kdy byla mutace detekována v 90 % (106/118) vzorků. Při použití nativních buněčných aspirátů byla mutace detekována v 78 % (92/118) a vyšetření plazmy bylo pozitivní ve 27 % (24/90) případů. U čtyř pacientů s chronickou pankreatitidou byla detekována mutace KRAS, ačkoliv u žádného z nich nebyl karcinom potvrzen cytologicky. U dvou z těchto pacientů byl v dalším průběhu potvrzen karcinom, jeden pacient zemřel předčasně na komplikace alkoholového deliria a poslední byl indikován k radikálnímu chirurgickému zákroku. Vyšetření mutace KRAS lze provádět u všech pacientů podstupujících EUS-FNA, přičemž nejvhodnějším typem vzorků pro toto vyšetření jsou cytologické preparáty. Vyšetření KRAS je vhodné aplikovat ve skupině pacientů s nejasnou diferenciální diagnostikou, zvláště pak u nemocných s chronickou pankreatitidou, kde metoda umožňuje identifikovat časný karcinom pankreatu v nepřehledném terénu zánětlivých změn. Klíčová slova: karcinom pankreatu, chronická pankreatitida, mutace KRAS , EUS-FNA

Differential diagnosis of solid pancreatic masses using EUS FNA is in 10−15 % of cases still challenging. Promising method, which helps to distinguish between chronic pancreatitis and cancer, is point mutations of the proto-oncogene KRAS test. This method is not established in routine clinical practice yet. Objectives were the determination of the sensitivity of the KRAS assay using various kinds of samples of patients with pancreatic mass and testing the effect of the presence of KRAS mutations on the prognosis of survival. 147 patients underwent EUS-FNA examination of pancreatic mass, accompanied by blood sampling with subsequent separation of plasma for the detection of circulating tumor DNA. Part of biopsy sample was left native in a stabilizing solution and part as cytological smear. Samples (native aspirates, cytological smears, plasma) were examined for the presence of KRAS mutation by heteroduplex analysis, denaturing capillary electrophoresis. Among 147 patients with pancreatic masses, 118 were diagnosed as a cancer, 26 chronic pancreatitis, 3 neuroendocrine tumor. In total 147 native aspirates, 118 cytological smears and 94 plasma samples were examined. The highest sensitivity of KRAS mutation was reached in the group of pancreatic cancer patients using cytology, in which 90 % of KRAS mutation was detected (106/118 of the samples). When using the native cellular aspirates, mutation was detected in 78 % (92/118 samples), and examination of plasma was positive in 27 % (24/90 samples). In four patients with chronic pancreatitis KRAS mutations was detected, although none has been cytologically confirmed as a cancer. Two of these four patients were confirmed in the course of the disease as a cancer, one patient died because of alcoholic delirium and the last one was indicated for surgery recently. Examination of KRAS mutations can be performed in all patients undergoing EUS-FNA, with the cytology being the most reliable type of sample for genetic tests. KRAS examination would be reasonable to introduce into routine clinical practice in a group of patients with unclear differential diagnosis of chronic pancreatitis, especially in those with suspicion of cancer in inflammatory terrain. Kexwords: pancreatic cancer, chronic pancreatitis, KRAS mutation , EUS-FNA

• MeSH
• biopsie tenkou jehlou pod endosonografickou kontrolou MeSH
• chronická pankreatitida * diagnóza   genetika   MeSH
• cytodiagnostika MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• genetické testování MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory slinivky břišní * diagnóza   genetika   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• protoonkogenní proteiny p21(ras) * genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH

Kolorektální karcinom (KRK) je velmi častým maligním nádorem v ČR. V posledních letech došlo v jeho detekci a léčbě k značným pokrokům. Byly vyvinuty nové léky, které působí proti EGRF doméně exprimované na povrchu nádorové buňky. Nejdůležitějším zástupcem této biologické léčby jsou cetuximab a panitumumab. Nicméně u této léčby je známá skutečnost, že je jejich účinnost velmi snížena při zjištění mutovaného KRAS v nádorové tkáni. Většinou se vyšetření na KRAS provádí v maligní tkáni v resekátu. Nicméně jsou situace, kdy biologická léčba může či by měla předcházet chirurgickému zákroku (nemocný odmítne operaci, chirurgický zákrok nelze provést pro komorbiditu, plánuje se léčba cetuximabem u jaterních metastáz KRK). U těchto nemocných je vhodné provést vyšetření na KRAS již v bioptickém vzorku získaném při kolonoskopii. Cílem práce bylo zjistit a prokázat, že vyšetření na KRAS či jeho mutace lze v biopsii provést. Vyšetřili jsme 74 nemocných, kteří se podrobili koloskopii s biopsií. U 26 nemocných, tj. u 35 %, byla prokázána v biopsii mutace KRAS. Proto lze říci, že lze vyšetřovat KRAS při endoskopické biopsii, což pomůže zrychlit a zkvalitnit biologickou léčbu u nemocných s metastatickým KRK.

Colorectal carcinoma (CRC) is a very frequent malignant cancer in the Czech Republic. In recent years, significant advances have occurred in its detection and treatment. New medication has been developed that acts upon the EGRF domain expressed on the surface of cancer cells. The most important agents of this targeted treatment are cetuximab and panitumumab. Nevertheless, a known aspect of this treatment is that their efficacy is significantly reduced upon the detection of a KRAS mutation in the cancerous tissue. Usually, the evaluation of KRAS is performed on malignant tissue within the resected material. There are, nevertheless, situations where targeted treatment may or should precede a surgical procedure (the ill patient refuses an operation, a surgical procedure is unable to be performed due to co-morbidity, a cetuximab treatment is planned in CRC liver metastases): in these afflicted patients, it is necessary to perform a KRAS evaluation already during a colonoscopy with biopsy. The goal of this study was to determine and demonstrate that an evaluation of KRAS or its mutations may be performed in a biopsy. We examined 74 afflicted patients that underwent a colonoscopy with biopsy. 26 afflicted patients had demonstrated a KRAS mutation in the biopsy, which is 35 %. It may thus be stated, that a KRAS evaluation may be performed from an endoscopic biopsy, which assists in accelerating and improving the quality via targeted treatment in afflicted patients with metastatic CRC.

• Klíčová slova
• koloskopie, KRAS geny,
• MeSH
• biopsie * MeSH
• kodon MeSH
• kolonoskopie * využití   MeSH
• kolorektální nádory * genetika   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA metody   využití   MeSH
• polymerázová řetězová reakce využití   MeSH
• protoonkogenní proteiny * analýza   genetika   MeSH
• ras proteiny * diagnostické užití   klasifikace   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílená léčba se stává součástí standardních terapeutických postupů zhoubných nádorů. V případě karcinomu tlustého střeva a konečníku je to nejčastěji terapie pomocí monoklonálních anti-EGFR protilátek (cetuximab a panitumumab). Aktivační somatické mutace v kodonech 12 a 13 exonu 2 genu KRAS jsou negativním prediktivním faktorem léčebné odpovědi na anti-EGFR terapii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. V České republice se provádí vyšetření genu KRAS v několika referenčních laboratořích. V roce 2009 bylo v těchto laboratořích provedeno 2580 vyšetření mutačního statutu genu KRAS, z nichž bylo 60,2 % případů nemutovaných, tedy wild-type KRAS. Na příkladu jedné laboratoře je demonstrována logistika vyšetřování mutačního statutu genu KRAS. Stratifikace pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem zvažovaných pro cílenou anti-EGFR terapii na základě přítomnosti mutací v kodonech 12 a 13 genu KRAS je dnes standardním postupem. Laboratoř provádějící toto vyšetření by měla postupovat v souladu s doporučeními odborných společností.

Targeted therapy has become an integral part of treatment procedures of malignant tumors. Colorectal carcinomas are frequently targeted with monoclonal anti-EGFR antibodies (cetuximab and panitumumab). Activating somatic mutations in codons 12 and 13 of the exon 2 of KRAS gene are considered negative predictive factors of response to anti-EGFR therapy in patients with metastatic colorectal cancer. In the Czech Republic, evaluation of mutational status of KRAS gene is performed in several referral laboratories. In 2009, these laboratories performed 2580 tests of the KRAS mutational status – out of these, 60.2% cases reported non-mutated, wild-type KRAS. In one of the referral laboratories, we demonstrate the logistics of KRAS testing procedure. Stratification of patients with metastatic colorectal tumors based on their KRAS mutational status has evolved to a standard procedure. Laboratories performing these methods shall therefore adhere to the recommendations of the professional and accredited societies.

• Klíčová slova
• standardizace diagnostických procesů, prediktivní molekulární onkologie, anti-EGFR terapie, cílená léčba,
• MeSH
• geny ras genetika   MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   patologie   sekundární   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Erlotinib je inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro epidermální růstový factor (EGFR), je užíván k léčbě pokročilého NSCLC. Mutace genu KRAS se vyskytují cca u 15-25 % pacientů s NSCLC, nejčastěji u pacientů s adenokarcinomem a kuřáků. KRAS mutace představují negativní prognostický faktor, ale co se týče významu pro predikci rezistence k EGFR-TKI, jejich význam je stale nejasný. Byly publikovány práce, které prokázaly, že mutace KRAS predikují rezistenci k EGFR-TKI, ale na druhou stranu existují práce, které tuto hypotézu nepovrdily, včetně velkých klinických studií fáze III. Otázka významu specifického typu KRAS mutace pro predikci efektu EGFR-TKI léčby je v poslední době hojně diskutovaným tématem. Autoři předkládají kazuistiku pacienta s metastatickým stadiem NSCLC, u kterého byla prokázána mutace genu KRAS (G12S), a přesto z léčby erlotinibem relativně dobře profitoval.

Erlotinib, a tyrosine kinase inhibitor which acts on the epidermal growth factor receptor (EGFR), is used to treat advanced NSCLC. KRAS gene mutations are seen in approximately 15-25 % of patients with NSCLC, most commonly those with adenocarcinoma and smokers. Although KRAS mutations represent a negative prognostic factor, their role in predicting resistance to EGFR-TKIs remains unknown. Some studies have shown that KRAS mutations predict resistance to EGFR-TKIs. However, this hypothesis has not been confirmed by other studies, including large phase III clinical trials. The role of a specific type of JCRAS mutations in predicting the effect of EGFR-TKI therapy has been widely discussed recentiy. The authors present a case report of a patient with metastatic NSCLC and KRAS (G12S) gene mutation who benefited from erlotinib therapy.

• Klíčová slova
• EGFR-TKI,
• MeSH
• adenokarcinom diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• geny ras * MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• kouření škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny genetika   MeSH
• radioterapie MeSH
• ras proteiny genetika   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Aktivační mutace genu KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) lze detekovat u cca 25-30 % nemalobuněčných plicních karcinomů (non-small cell lung cancer, NSCLC), představuje nejčastější genetickou aberaci u těchto pacientů. Nejčastěji je detekována mutace KRAS p.G12Cs frekvencí cca 13 %. Sotorasib je specifický ireverzibilní inhibitor proteinu KRAS G12C. V rámci studie CodeBreaK 100 byl prokázán významný přínos léčby sotorasibem u pacientů s KRAS G12C NSCLC. Bezpečnostní profil sotorasibu je příznivý.

An activating mutation of the KRAS gene (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) is detected in approximately 25 to 30% of NSCLC and represents the most common genetic aberration in these patients. The most frequently detected mutation is KRAS p.G12C with a frequency of approximately 13%. Sotorasib is a specific irreversible inhibitor of the KRAS G12C protein. In the CodeBreaK 100 trial, there was a significant benefit of sotorasib treatment in patients with KRAS G12C NSCLC. The safety profile of sotorasib is favorable.

• Klíčová slova
• sotorasib, studie CodeBreaK 100,
• MeSH
• aktivační mutace účinky léků   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• geny ras * účinky léků   MeSH
• inhibitory syntézy proteinů farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Tato práce se zabývá klinickým významem mutace KRAS u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Mutace KRAS zde byla sledována V multicentrické studii v rámci hledání predlktlvních markerů při léčbě cetuximabem a radioterapií. Výsledky léčby byly u naších pacientů velmi dobré (80 % kompletních remisí u lokoregíonáině pokročilých karcinomů), avšak očekávaný negativně prediktivní vliv sledované mutace prokázán nebyl.

This work deals with the clinical relevance of KRAS mutation in head and neck squamous cell carcinomas. KRAS mutation was observed in a multicentre study during the search for predictive markers of the treatment by cetuximab and radiotherapy The results of the treatment in our patients were very good (80% compiete remission in locoregional advanced cancers), but the expected negative predictive effect of observed mutation was not demonstrated.

• Klíčová slova
• inhibitory EGFR,
• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• geny ras genetika   MeSH
• indukce remise MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky genetika   terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• nádory hlavy a krku farmakoterapie   genetika   radioterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• spinocelulární karcinom farmakoterapie   genetika   radioterapie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Mutace genu KRAS patří k nejčastějším genovým aberacím u solidních nádorů. U nemalobuněčného plicního adenokarcinomu se vyskytuje s frekvencí 30 %. Sotorasib a adagrasib jsou ireverzibilní inhibitory KRAS G12C, uplatňující se v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic s touto prokázanou mutací.

Mutations in KRAS gene are among the most common gene aberrations in solid tumors. It occurs with a frequency in 30% of non-smaii cell lung adenocarcinoma. Sotorasib and adagrasib are irreversible KRAS G12C inhibitors used in the treatment of non-small cell lung cancer with this proven mutation.

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) je nejčastěji se vyskytující onkogen u nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer, NSCLC). KRAS mutované NSCLC jsou velmi heterogenní podskupinou, protože v rámci KRAS existují různé subtypy, mutace a komutace. To má za následek odlišné biologické chování nádorů a jinou odpověď na léčbu. Většina pacientů s mutacemi KRAS při standardní léčbě přežívá krátkodobě. Selhaly i klinické studie zaměřené na cílenou léčbu. Imunoterapie se pro část pacientů s KRAS mutovaným NSCLC jeví jako nejvíce slibný léčebný přístup. Velmi nadějná je rovněž molekula AMG 510, která je testována ve studii fáze 1/2.

• Klíčová slova
• mutace KRAS, AMG 510,
• MeSH
• adenokarcinom plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• imunoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace * genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• neúspěšná terapie MeSH
• onkogeny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Metastatický kolorektální karcinom je heterogenní onemocnění, kde je léčba individuálně volena dle znalosti molekulárních vlastností nádoru. S přibývajícími poznatky o molekulární biologii onemocnění roste současně počet potenciálních cílů pro specifickou terapii. V posledních letech je novou možností pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem s prokázanou KRAS G12C mutací terapie KRAS G12C inhibitory. Cílem článku je poskytnout přehled současných možností léčby této jednotky.

Metastatic colorectal cancer is a heterogeneous disease where treatment is individually selected according to the knowledge of the molecular characteristics of the tumour. As the knowledge of the molecular biology of the disease increases, the number of potential targets for specific therapies increases. In recent years, KRAS G12C inhibitor therapy has become a new treatment option for patients with metastatic colorectal cancer with a proven KRAS G12C mutation. The aim of this article is to provide an overview of current treatment options for this entity.

Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) s mutací KRAS představuje nejčastější typ plicního tumoru se senzitivní mutací. Zároveň je mutace KRAS spojena se špatnou prognózou pacientů. Vyhlídky na delší přežití pacientů s metastatickým NSCLC s mutací KRAS proto nebyly dlouhou dobu dobré. Osud těchto nemocných se však v posledních letech dramaticky změnil. To především díky novým možnostem léčby - jednak imunoterapie a rovněž cílené léčby pomocí tyrosinkinázových inhibitorů pro bodovou mutaci KRAS G12C. Článek představuje možnosti cílené léčby pro druhou linii léčby a poukazuje i na srovnání s dříve užívanou chemoterapií. Rovněž jsou v textu zmíněny možnosti vzniku rezistence na cílenou léčbu. V neposlední řadě pak text popisuje i vyhlídky do blízké budoucnosti s rozšířením možností cílené léčby i mimo bodovou mutaci KRAS G12C.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) with a KRAS mutation is the most common type of lung tumour with a sensitive mutation. At the same time, KRAS mutation is associated with a poor prognosis for patients. Therefore, the outlook for longer survival of patients with KRAS-mutated metastatic NSCLC has not been good for a long time. However, the prognosis of these patients has changed dramatically in recent years. The possibility of immunotherapy treatment as well as targeted treatment using tyrosine kinase inhibitors for the KRAS G12C point mutation has increased prognosis of this patients. The article presents these option of targeted therapy for the second line of treatment and also points out a comparison with previously used chemothe­rapy. The possibility of developing resistance to targeted treatment is also discussed. Last but not least, the text also describes the prospects for the near future with the expansion of targeted treatment options beyond the KRAS G12C point mutation.