Východisko. Syndrom Li-Fraumeni je poměrně vzácné familiární nádorové onemocnění asociované se zárodečnými mutacemi v tumor supresorovém genu TP53. Členové těchto rodin mohou být postiženi širokým spektrem nádorů. Záchyt zárodečné mutace v genu TP53 je zvláště pravděpodobný v rodinách pacientů trpících jedním z několika typických druhů nádorů. Metody a výsledky. Výchozím materiálem pro sledování průměrného věku diagnózy nádoru u nosičů zárodečné mutace v genu TP53 a v české populaci byla databáze 176 rodin (469 nádorů u 346 pacientů) s prokázanou mutací a údaje o incidenci novotvarů v letech 1994–1998 (ÚZIS). Porovnání věkové závislosti relativní incidence nádorů u těchto dvou skupin jasně vyčlenilo dětské pacienty s adrenokortikálními karcinomy, rabdomyosarkomy, osteosarkomy a mozkovými nádory, v jejichž rodinách by mělo být doporučeno genetické poradenství. Závěry. Pacienti s nízkým věkem při diagnóze těchto nádorů, zvláště pak v kombinaci s opakovaným výskytem nádorů či s pozitivní rodinnou onkologickou anamnézou, by měli být považování za možné nosiče zárodečné mutace v genu TP53. S tím by pak měla souviset následná léčba a sledování nejen pacientů samotných, ale i dalších členů jejich rodin.

Background. The Li-Fraumeni syndrome is a relatively rare familial cancer syndrome associated with germline mutations in the tumour-suppressor gene TP53. Members of affected families can suffer from a wide variety of tumours. Identification of a germline TP53 mutation is particularly important in families of patients affected by one of several characteristic types of tumours. Methods and Results. The data used for the distribution analysis of mean age at the cancer diagnosis in TP53 mutation carriers and in the Czech population were extracted from a database of 176 families (469 cancers in 346 patients) with germline TP53 mutations and from Czech statistical data of cancer incidence in years 1994 to 1998 (ÚZIS). The comparison of the age distribution of the relative tumour incidence in these two groups clearly separated childhood adrenocortical sarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma and brain tumour patients. In their families genetic counselling should be recommended. Conclusions. Patients with low age at diagnosis of these tumours, particularly patients with additional personal or family history of malignancy, should be considered as potential TP53 mutation carriers. It should be relevant not only for the treatment and follow-up of the patients but also for preventive measures aimed at other members of their families.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny p53 MeSH
• lidé MeSH
• Liův-Fraumeniho syndrom genetika   MeSH
• mutace MeSH
• nádory mozku diagnóza   MeSH
• nádory prsu diagnóza   MeSH
• nádory diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• databáze MeSH
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií s prokázanou delecí krátkého raménka 17. chromozomu (17p‑) nebo mutací genu TP53 mají významně horší prognózu s vyšším rizikem progrese do symptomatického onemocnění, horší a kratší odpovědí na chemoimunoterapii a častějším výskytem Richterova syndromu. TP53 delece/mutace je aktuálně jediná genetická abnormalita, která nezávisle predikuje odpověď na léčbu a zároveň ovlivňuje volbu léčebného postupu u chronické lymfocytární leukemie. Práce sumarizuje léčebné možnosti u této prognosticky nepříznivé varianty chronické lymfocytární leukemie. Tradiční chemoimunoterapie (např. FCR) nenabízí dlouhodobou kontrolu nemoci a pacienti s del(17p) byli obvykle zvažováni k provedení alogenní transplantace kostní dřeně. Nové molekuly ze skupiny BCR inhibitorů nebo BCL2 antagonistů dosahují u chronické lymfocytární leukemie s del(17p) výbornou efektivitu, dokonce u relabujících/refrakterních (R/R), s vyšším procentem dosažených odpovědí a prodlouženým přežitím bez progrese. Probíhají klinické studie, které mají určit optimální léčebný postup s cílem navodit dlouhodobou remisi onemocnění. Nové molekuly mění algoritmy pro léčbu pacientů s delecí/mutací TP53 a také indikaci alogenní transplantace. Zejména mladší pacienti by měli být konzultováni v centrech pro intenzivní hematologickou péči, aby se mohlo zvážit jejich zařazení do klinických studií testujících nové molekuly nebo v optimální dobu indikovat alogenní transplantaci.

Patients with chronic lymphocytic leukemia with deletion of the short arm of chromosome 17 (17p‑) or mutation of the TP53 gene have significantly worse prognosis with a higher risk of progression to symptomatic disease, worse and shorter responses to chemo‑immunotherapy, and more frequent occurrence of Richter‘s syndrome. TP53 deletion/mutation is currently the only genetic abnormality that independently predicts response to treatment and also affects the choice of therapeutic approach in chronic lymphocytic leukemia. This work summarizes treatment options available for this poor prognosis variant of chronic lymphocytic leukemia. Traditional chemo‑immunotherapy (e. g. FCR) does not offer long‑term disease control, and patients with TP53 deletion/mutation were usually considered to undergo allogeneic bone marrow transplantation. New molecules from the group of BCR inhibitors or BCL2 antagonists achieve excellent efficacy in chronic lymphocytic leukemia with del17p even in relapsed/refractory (R/R) cases, with a higher percentage of responses and prolonged survival without progression. Clinical trials are ongoing to determine optimal therapeutic approach and to induce long‑term remission of the disease. The new molecules change algorithms for treatment of patients with TP53 aberration, including indication for allogeneic transplantation. Especially younger patients should be consulted in centers of intensive hematological care to consider their inclusion into clinical trials testing new molecules or to indicate allogeneic transplantation at the optimal time. Key words: chronic lymphocytic leukemia – risk factors – deletion 17p – TP53 – transplantation This study was supported by the Charles University Research Fund (project number P36) and by the project of Ministry of Health, Czech Republic –conceptual development of research organization (Faculty Hospital in Pilsen – FNPl, 00669806). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 4. 8. 2015 Accepted: 5. 8. 2015

• Klíčová slova
• delece 17p, ibrutinib, inhibitory BCR signalizace, chemoimunoterapie, ofatumumab,
• MeSH
• alemtuzumab MeSH
• chromozomální delece MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• geny p53 * MeSH
• homologní transplantace MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 17 MeSH
• methylprednisolon aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) patří v mnoha západních zemích mezi nejčastěji se vyskytující maligní lymfoproliferativní onemocnění starších dospělých. Prognóza tohoto heterogenního onemocnění je založena na řadě klinických a biologických markerů. Významným prognostickým markerem CLL je také detekce poškození genu TP53. Práce přináší výsledky retrospektivní analýzy výskytu změn v genu TP53 u souboru 72 pacientů s CLL. Pomocí přímého sekvenování a analýzy křivek tání s vysokým rozlišením (hrMCA) byly změny genu TP53 detekovány u 46 (64 %) vyšetřených pacientů. Přímým sekvenováním exonů 2-10 kódujícící oblasti genu TP53 bylo u 45 (62 %) pacientů nalezeno 59 změn. Po vyloučení polymorfismů bylo mezi těmito změnami u 20 (28 %) pacientů identifikováno 23 mutací. Jednalo se o substituce (83 % mutací) a delece (17 % mutací). Funkčním důsledkem substitucí byly záměnové (90 %), nesmyslné (5 %) a tiché mutace (5 %). Mutace byly z 91 % lokalizovány v DNA-vazebné doméně (exony 5-8) genu TP53. 87 % mutací bylo detekováno u pacientů s rizikovým onemocněním. Byl prokázán statisticky významný vztah mezi výskytem mutací v genu TP53 a delecí 17p (P < 0,000001). Byla také pozorovaná korelace mezi přítomností mutací v genu TP53 a stadiem onemocnění podle Bineta (P = 0,027). Pomocí hrMCA analýzy DNA-vazebné oblasti genu TP53 (exony 5-8) bylo u 26 (36 %) pacientů detekováno 32 nespecifických PCR produktů. Ve srovnání s přímým sekvenováním je tato metodika citlivější a také méně časově a laboratorně náročná. Problematická standardizace hrMCA ovšem prozatím znemožňuje její rutinní využití při detekci změn genu TP53 u pacientů s CLL.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of adult leukemia in the Western countries. CLL is a heterogeneous disease characterized by a number of clinical and biological prognostic markers, one of the most important being mutations of the TP53 gene. To study the TP53 gene, we retrospectively investigated 72 patients with CLL using direct sequencing and high-resolution melting curve analysis (hrMCA). We found modifications of the TP53 gene in 46 (64%) patients. We detected 59 modifications of the TP53 gene (exons 2-10) in 45 (62%) patients by direct sequencing. Among these modifications, we identified 23 mutations in 20 (28%) patients. These were substitutions (83% of the mutations) and deletions (17% of the mutations). The substitutions comprised missense (90%), nonsense (5%) and silent mutations (5%). Ninety one percent of the mutations were located in the DNA-binding domain (exons 5-8) of the TP53 gene. We detected 87% of the mutations in patients with high-risk disease. We showed a statistical relationship between mutations in the TP53 gene and chromosome 17p deletion (P < 0.000001). We also observed correlation between mutations in the TP53 gene and Binet stage of CLL (P = 0.027). We found 32 aberrant PCR products of the TP53 gene (exons 5-8) in 26 (36%) patients by hrMCA. The method is more sensitive and faster than direct sequencing. However, our experience suggests that due to problems with standardization, hrMCA is not suitable for routine detection of modifications of the gene TP53 in patients with CLL.

• Klíčová slova
• analýza křivek tání s vysokým rozlišením, přímé sekvenování,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 diagnostické užití   genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

Supresoňcký gen p53 (známý též jako TP 53) je jedním z nejčastěji mutovaných genů u pacientů s malignitami. Kóduje fosfoprotein, jenž je v nízkých hladinách exprimován v jádře normálních buněk, ale existuje mnoho fyziologických podnětů pro akumulaci proteinu p53 i v normálních buňkách (např. hypoxie). Abnormality genu p53 jsou spojeny se ztrátou kontroly buněčného cyklu, nedostatečnou apoptózou, instabilitou genomu a malignitou. Mutace p53 supresorického genu jsou obvyklou genetickou změnou popisovanou u nádorového bujení. Úspěšná detekce mutací p53 může přispět k časné diagnóze malignit, dokonalejší prognóze a k vyšší účinnosti terapie.

The p53 suppressor gene (also known as TP 53) is one of the genes most often mutated in human cancer. It codes for a phosphoprotein expressed at very low levels in the nucleus of normal cells, although there are physiological reasons for the accumulation of p53 protein in normal cells (e. g. hypoxia) . Abnormalities of the p53 tumor suppressor gene are associated with loss of normal cell cycle control, diminished apoptosis, genomic instability and malignancy. Mutations in the tumour-suppressor gene p53 are the most common genetic alterations described in human cancer. The successful detection of p53 mutations may contribute to early diagnosis of cancer, greater prognostic accuracy and better treatment efficacy.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• autoprotilátky MeSH
• geny p53 imunologie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory genetika   imunologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Li-Fraumeni syndrom (LFS) je jedním z nejzávažnějších dědičných nádorových syndromů s vysokým rizikem onemocnění již v dětském věku. Nejčastěji se u dětí vyskytují karcinomy nadledvin, nádory mozku, leukemie, lymfomy a sarkomy. V dospělém věku se objevují jakékoli solidní nádory, nejčastěji nádory prsu, nádory mozku, sarkomy, ale i kožní nádory, nádory zažívacího traktu, plic, gynekologické, hematologické a další. Prediktivní testování zárodečné mutace v rodinách s prokázaným LFS se nabízí v současné době od 18 let věku. Důvody jsou především nemožnost zajistit účinnou prevenci nádorových onemocnění v dětském věku a dále riziko možného poškození dítěte a jeho rodiny diagnózou tak závažného syndromu. Rozvoj diagnostických metod, především celotělové magnetické rezonance, umožňuje navrhnout preventivní péči pro časnější diagnostiku různých nádorových onemocnění, jak pro dospělé, tak pro děti. Navrhované schéma biochemických testů, ultrazvuku a magnetické rezonance by mohlo přispět ke zlepšení přežívání těchto vysoce rizikových osob a umožnit prediktivní testování dětí v motivovaných rodinách.

Li-Fraumeni syndrome (LFS) is one of the most serious hereditary cancer syndromes with high risk of malignancy already in childhood. Adrenocortical carcinoma, brain tumor, leukemia, sarcoma are the most frequent malignancies in children. Early breast cancer, brain tumor, sarcoma, skin cancer, gastrointestinal, lung, gynecological, hematological and other malignancies can be seen in adults. Predictive testing in families with detected LFS and TP53 mutation is offered from the age of 18 for various reasons. One of the most important reasons is a very limited effectivity of prevention especially in children, also the possible risk of psychological harm to the child and his family caused by the diagnosis of this syndrome. Progress in diagnostic methods, especially total body MRI, enables to propose preventive care for early cancer diagnoses for children and adults. Biochemical tests, ultrasound, MRI may improve survival of these high risk individuals and support the possibility of predictive testing in children.

• Klíčová slova
• gen TP53, magnetická rezonance, MR, prevence,
• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• genetické testování metody   využití   MeSH
• geny p53 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• Liův-Fraumeniho syndrom diagnóza   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• magnetická rezonanční tomografie metody   využití   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   MeSH
• nádory diagnóza   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• pracovní lékařství metody   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• věkové faktory MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

Mutace v genu TP53 představují nejdůležitější nepříznivý prognostický a prediktivní faktor u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a přispívají k celkově horšímu průběhu onemocnění a riziku časného relapsu či rezistenci na podávanou chemoimunoterapii. Z dosavadních výsledků vyplývá, že při léčbě chemoimunoterapií (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab – FCR) v první linii dochází ke klonální selekci TP53 aberantních buněk, což má nepříznivý vliv na prognózu onemocnění. Recentní studie zabývající se klonální evolucí mutací v genu TP53 pod vlivem terapie BCR a Bcl-2 inhibitorovými léčivy podobný trend nenaznačují. V klinické diagnostice aberací TP53 se čím dál více využívá metody sekvenování nové generace (NGS), které dosahují citlivosti detekce alelické frekvence pod 10 % oproti standardně zavedenému Sangerovu sekvenování. V posledních letech se pozornost výzkumu CLL upíná zejména k mutacím v genu TP53 s alelickou frekvencí pod 10 % a jejich klinickou významnost. V následujícím přehledovém článku shrnujeme doposud publikované výsledky klonální evoluce mutací v genu TP53 pod vlivem různým terapeutických režimů zejména s ohledem na mutace s alelickou četností < 10 % a jejich klinickou interpretaci.

TP53 gene mutations represent the most important adverse prognostic and predictive factor in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and contribute to an overall worse disease course and risk of early relapse or resistance to chemoimmunotherapy. Results to date suggest that first-line chemoimmunotherapy (FCR) results in clonal selection of TP53 aberrant cells, which has an adverse effect on disease prognosis. Recent studies investigating the clonal evolution of TP53 mutations under BCR and Bcl-2 inhibitor therapy do not suggest a similar trend. Next-generation sequencing (NGS) methods are being increasingly used in the clinical diagnosis of TP53 aberrations, achieving sensitivity of allelic frequency detection below 10% compared to standard Sanger sequencing. In recent years, the focus of CLL research has been on TP53 gene mutations with allelic frequencies below 10% and their clinical significance. In the following review article, we summarize the results published so far on the clonal evolution of TP53 gene mutations under different therapeutic regimens, especially with respect to mutations with an allelic frequency < 10% and their clinical interpretation.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• frekvence genu účinky léků   MeSH
• geny p53 * účinky léků   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klonální evoluce účinky léků   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Aktuálně dostupná data z klinických studií jednoznačně dokládají benefit cílené terapie oproti chemoimunoterapii v léčbě relabované či refrakterní chronické lymfocytární leukemie (R/R CLL). Jednou z dominantně používaných modalit cílené léčby je kombinace antiCD20 protilátky rituximabu a inhibitoru antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklaxu, jejíž efektivita a bezpečnost byly prokázány v rámci studie Murano. Hlavními výhodami tohoto režimu je časově limitovaná terapie, vysoké procento dosažených dlouhotrvajících léčebných odpovědí a vysoké procento hlubokých remisí na úrovni měřitelné reziduální choroby (MRD). Časově limitovaná terapie také umožňuje diskuzi o možnosti opakování léčby v případě laboratorního či klinického relapsu. Robustní data podporující tento přístup však zatím chybí. Venetoklax navíc dosahuje velmi dobrých výsledků i ve skupině vysoce rizikových pacientů s mutací TP53. Z nežádoucích účinků je třeba jmenovat především syndrom z nádorového rozpadu během ramp-up periody a cytopenie vyskytující se v průběhu léčby. Naše kazuistika dokumentuje případ pacienta s chronickou lymfocytární leukemií, včetně prokázané mutace TP53, u kterého byla ve druhé linii léčby použita kombinace rituximab-venetoklax (R-Ven) s velmi dobrou klinickou odpovědí.

Currently available data from clinical trials clearly demonstrate the benefit of targeted therapy over chemoimmunotherapy in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL). One of the predominantly used modalities of targeted therapy is the combination of the antiCD20 antibody rituximab and the BCL-2 anti­apoptotic protein inhibitor venetoclax, whose efficacy and safety were confirmed in the Murano trial. The main advantages of this regimen are the time-limited therapy, the high percentage of long-lasting treatment responses and the high percentage of deep remissions at the measurable residual disease (MRD) level. In addition, the time-limited therapy allows discussion of the possibility of repeating the treatment in case of laboratory or clinical relapse. However, robust data supporting this approach are still lacking. Venetoclax also achieves very good results in the group of high-risk patients with TP53 mutation. Among the side effects, it is important to mention tumor-lysis syndrome during the ramp-up period and cytopenias occurring in the course of treatment. Our case report documents the case of a patient with chronic lymphocytic leukemia, including a proven TP53 mutation, in whom the rituximab-venetoclax combination (R-Ven) was used as a second-line treatment with a very good clinical response.

• Klíčová slova
• venetoklax,
• MeSH
• antigeny CD20 terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• geny p53 MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• recidiva MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Karcinóm endometria je najčastejší malígny nádor ženských pohlavných orgánov v rozvinutých krajinách. V súčasnom období boli objasnené niektoré gény, ktoré prispievajú k vývoju karcinómu endometria a medzi tieto gény patria TP53, KRAS, b-catenin a PTEN. PTEN bol označený ako tumorsupresorový gén, ktorého mutácie opisuje viacero štúdií pri rôznych typoch nádorových ochorení. Bol identifikovaný v roku 1997 na chromozóme 10 (10q23.3) a kóduje tyrozínovú fosfatázu. Tumorsupresorový gén TP53 (17p13.1, kódujúca oblasť 2 629 bp) kóduje proteín z 393 aminokyselín, pričom ako funkčný proteín pôsobí v podobe tetraméru. V skúmanom tkanive endometria sme identifikovali mutáciu v géne PTEN a polymorfizmus v géne TP53.

• MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• nádory endometria genetika   MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

V patogenezi mnohočetného myelomu (MM) hrají významnou úlohu primární i sekundární genetické změny. Do skupiny sekundárních změn patří delece genu TP53. Tvoří skupinu vysoce rizikových změn, které jsou asociovány s výrazně kratším obdobím přežití bez progrese onemocnění i celkovým přežitím. Cílem naší studie bylo určit frekvenci a typ delece genu TP53 (17p13) v souboru 84 nemocných s MM nebo monoklonální gamapatií nejistého významu (MGUS), který tvořilo 41 mužů a 43 žen s mediánem věku 61 let. U 45 nemocných, u kterých jsme měli k dispozici dva vzorky kostní dřeně, byly porovnány výsledky ze dvou odběrů. Vzorky kostní dřeně všech nemocných byly vyšetřeny metodami konvenční a molekulární cytogenetiky. K detekci delece genu TP53 byla využita metoda FICTION se sondou LSI TP53/CEP 17 (Abbott Molecular). Hodnota cutt-off byla stanovena na 20 %. Výsledky analýzy delece TP53 v souboru 84 nemocných odhalily deleci u 12 (14 %) nemocných, u 1 nemocné byla prokázána monozomie chromozomu 17. Delece genu TP53 nebyla pozorována u žádného ze šesti jedinců s MGUS. Nejčastěji byla delece pozorována v pokročilých stadiích mnohočetného myelomu a u 10 z 12 nemocných byla delece genu TP53 součástí komplexního karyotypu. Všechny delece v našem souboru byly monoalelické. V této studii jsme rovněž potvrdili korelaci výskytu delece genu TP53 s delecí genu RB1. Naše výsledky podporují doporučení Evropské myelomové sítě (EMN), kterým je rutinní vyšetřování delece genu TP53 u nemocných s MM.

In the pathogenesis of multiple myeloma (MM), both primary and secondary genetic changes play an important role. The latter includes deletion of TP53 gene, which belongs among a group of high-risk changes associated with significantly shorter progression-free survival as well as overall survival. Our objective was to determine the frequency and type of deletion of TP53 gene (17p13) in a group of 84 patients with MM or monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), comprising 41 males and 43 females with a median age of 61 years. In 45 patients, two distinct bone marrow samples were available, therefore we compared the results from these two collections, too. Bone marrow samples obtained from all patients were analysed using both conventional and molecular cytogenetic methods. To detect deletion of the TP53 gene, the FICTION technique with the LSI TP53/CEP 17 probe (Abbott Molecular) was used. The cut-off was set at 20%. The analysis of 84 patients with MM revealed deletion of TP53 gene in 12 (14%) patients; one patient had chromosome 17 monosomy. Deletion of TP53 gene was not observed in any of the six individuals with MGUS. Most frequently, the deletion was observed in more advanced stages of multiple myeloma. In 10 out 12 patients, the deletion of TP53 gene was a part of a complex karyotype changes. All deletions in our cohort were monoallelic. The study also confirmed a correlation between the deletion of TP53 gene and the deletion of RB1 gene. Our results support the recommendations of the European Myeloma Network supporting the role of routine examination of MM patients for TP53 gene deletion.

• MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• cytogenetické vyšetření * metody   MeSH
• dospělí MeSH
• genová přestavba MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• karyotyp MeSH
• kostní dřeň MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * genetika   klasifikace   MeSH
• molekulární biologie MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu * genetika   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 * genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

CLL patients harboring TP53 defects remain the most challenging group in terms of designing rational and effective therapy. Irrespective of the treatment employed-chemotherapy, chemoimmunotherapy, or pure biological drugs-median survival of these patients does not exceed 3-4 years. This adverse outcome is caused by a less effective response to therapeutics acting through DNA damage induction and relying on the subsequent initiation of apoptosis as well as by virtually inevitable aggressive relapse. Patient proportions with TP53 defects at diagnosis or before first therapy were reported within the range 5-15 %, but they increase dramatically in pretreated cohorts (reported up to 44 %), and also in patients with Richter transformation (50 % harbor TP53 defects). Currently, most laboratories monitor TP53 defect as presence of 17p deletion using I-FISH, but 23-45 % of TP53-affected patients were shown to harbor only mutation(s). In other patients with intact TP53, the p53 pathway may be impaired by mutations in ATM gene coding for the p53-regulatory kinase; however, prognosis of ATM-defective patients is not as poor as those with TP53 abnormalities. Though many novel agents are under development, the monoclonal antibody alemtuzumab and allogeneic stem cell transplantation remain the basic treatment options for TP53-affected CLL patients.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   MeSH
• geny p53 * MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádorový supresorový protein p53 chemie   fyziologie   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH