tumor induction
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Inhibitory imunitních kontrolních bodů jsou dnes standardem léčby v 1. linii metastatického NSCLC bez řídících mutací. V České republice lze v současné době vzhledem k úhradovým podmínkám zvolit k léčbě monoterapii pembrolizumabem (skvamózní a neskvamózní NSCLC s PD-L1 expresí ≥ 50 %) nebo kombinaci pembrolizumabu a chemoterapie na bázi platiny (skvamózní NSCLC s PD-L1 expresí 1-49 %, neskvamózní NSCLC s PD-L1 expresí 1-100 %). U neskvamózního metastatického NSCLC byla účinnost zmíněné kombinace prokázána ve studii KEYNOTE-189. Pembrolizumab má celou řadu dalších indikací (např. renální a uroteliální karcinom, melanom, Hodgkinův lymfom, skvamózní karcinom hlavy a krku). O typu léčby by měl rozhodovat biologický věk pacienta, ne ten kalendářní. Kazuistika popisuje raritní případ 86letého pacienta, který má diagnózu metastatického neskvamózního NSCLC a duplicitního tumoru pravé ledviny (dle zobrazovacích metod). Nemocný je úspěšně léčen, vstupně kombinací pembrolizumabu s chemoterapií, nyní pembrolizumabem samotným.
Immune checkpoint inhibitors are standard of care for front-line metastatic NSCLC without activating mutations. In the Czech Republic, due to health insurance reimbursement it is possible to choose treatment with pembrolizumab monotherapy (squamous and nonsquamous NSCLC with PD-L1 expression ≥ 50 %) or combination of pembrolizumab and platinum-based chemotherapy (squamous NSCLC with PD-L1 expression 1-49 %, nonsquamous NSCLC with PD-L1 expression 1-100 %). The efficacy of pembrolizumab plus chemotherapy for metastatic nonsquamous NSCLC was proved by KEYNOTE-189 trial. Pembrolizumab has a broad range of other indications (e. g. renal cell carcinoma, urothelial carcinoma, melanoma, Hodgkin lymphoma, head and neck squamous cell cancer). It is the biological age of an individual rather than his chronological age which should determine the choice of a treatment. The case report describes the case of a 86-year-old patient. He was diagnosed with metastatic nonsquamous NSCLC and right kidney tumor (based on radiography imaging). The patient is successfully treated, initially with a combination of pembrolizumab and chemotherapy, continuing with pembrolizumab monotherapy.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie metody MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- indukce remise MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory ledvin * terapie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * terapie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- sloučeniny platiny terapeutické užití MeSH
- staging nádorů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- barvicí látky MeSH
- experimenty na zvířatech MeSH
- fluorescenční protilátková technika MeSH
- hepatocelulární adenom chemicky indukované imunologie krev MeSH
- imunoelektroforéza MeSH
- karcinogeny MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- nádory jater chemicky indukované imunologie krev MeSH
- plod imunologie MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
Cellular senescence provides a biological barrier against tumor progression, often associated with oncogene-induced replication and/or oxidative stress, cytokine production and DNA damage response (DDR), leading to persistent cell-cycle arrest. While cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and interferon gamma (IFNγ) are important components of senescence-associated secretome and induce senescence in, for example, mouse pancreatic β-cancer cell model, their downstream signaling pathway(s) and links with oxidative stress and DDR are mechanistically unclear. Using human and mouse normal and cancer cell models, we now show that TNFα and IFNγ induce NADPH oxidases Nox4 and Nox1, reactive oxygen species (ROS), DDR signaling and premature senescence. Unlike mouse tumor cells that required concomitant presence of IFNγ and TNFα, short exposure to IFNγ alone was sufficient to induce Nox4, Nox1 and DDR in human cells. siRNA-mediated knockdown of Nox4 but not Nox1 decreased IFNγ-induced DDR. The expression of Nox4/Nox1 required Janus kinase (JAK)/signal transducers and activators of transcription (STAT) signaling and the effect was mediated by downstream activation of transforming growth factor-beta (TGFβ) secretion and consequent autocrine/paracrine activation of the TGFβ/Smad pathway. Furthermore, the expression of adenine nucleotide translocase 2 (ANT2) was suppressed by IFNγ contributing to elevation of ROS and DNA damage. In contrast to mouse B16 cells, inability of TC-1 cells to respond to IFNγ/TNFα by DDR and senescence correlated with the lack of TGFβ and Nox4 response, supporting the role of ROS induced by NADPH oxidases in cytokine-induced senescence. Overall, our data reveal differences between cytokine effects in mouse and human cells, and mechanistically implicate the TGFβ/SMAD pathway, via induction of NADPH oxidases and suppression of ANT2, as key mediators of IFNγ/TNFα-evoked genotoxicity and cellular senescence.
- MeSH
- enzymová indukce účinky léků MeSH
- interferon gama farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- NADPH-oxidasy biosyntéza genetika MeSH
- oxidační stres účinky léků MeSH
- poškození DNA * MeSH
- proteiny Smad metabolismus MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- stárnutí buněk účinky léků MeSH
- TNF-alfa farmakologie MeSH
- transformující růstový faktor beta metabolismus MeSH
- transkripční faktory STAT metabolismus MeSH
- translokátor adeninových nukleotidů 2 metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- akutní promyelocytární leukemie farmakoterapie genetika MeSH
- apoptóza imunologie účinky léků účinky záření MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- histondeacetylasy genetika terapeutické užití MeSH
- inhibitory histondeacetylas MeSH
- kyselina valproová aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory etiologie farmakoterapie genetika MeSH
- spoje buňka-matrix genetika účinky léků MeSH
- tretinoin škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Popisujeme případ pětileté dívky s rozsáhlým nádorem pineální oblasti, třetí i čtvrté mozkové komory, který se prezentoval příznaky syndromu intrakraniální hypertenze. Byla provedena endoskopická ventrikulostomie s biopsií tumoru, jenž byl odečten jako papilární nádor pineální oblasti. Po radikální resekci došlo s odstupem 14 měsíců k lokální recidivě, která byla ošetřena stereotaktickou zevní frakcionovanou radioterapií. Papilární nádor pineální oblasti je vzácný nádor s obtížnou diagnostikou, nejistou prognózou a vysokým rizikem lokální recidivy. Jediný známý prognostický faktor je radikalita resekce. Většina dospělých pacientů je léčena kombinací chirurgického výkonu a následné lokální radioterapie. Standardní léčba pro děti není jasně definována.
We describe a case of a five years old girl with a large tumor of the pineal region, the 3rd and 4th ventricles, presented with the increased intracranial pressure syndrome. Endoscopic third ventriculostomy with tumor biopsy was performed, and the tumor was classified as papillary tumor of the pineal region. Local relapse occurred fourteen months after complete resection and it was treated with stereotactic external fractionated radiotherapy. Papillary tumor of the pineal region is a rare tumor with a difficult diagnosis, uncertain prognosis, and a high risk of local recurrence. The only defined prognostic factor is radicality of the resection. Most adult patients are treated with a combination of surgery and adjuvant local radiotherapy. A standard of care for children has not been clearly defined yet.
- Klíčová slova
- chemoterapie, pineální oblast,
- MeSH
- biopsie MeSH
- epifýza mozková chirurgie patologie MeSH
- frakcionace dávky záření MeSH
- imunohistochemie MeSH
- indukce remise MeSH
- intrakraniální hypertenze etiologie MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru diagnóza radioterapie MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- nádory mozku * diagnóza chirurgie patologie MeSH
- neurochirurgické výkony metody MeSH
- papilární karcinom * diagnóza chirurgie patologie MeSH
- pinealom diagnóza chirurgie patologie MeSH
- předškolní dítě * MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- prognóza MeSH
- radioterapie MeSH
- stereotaktické techniky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- předškolní dítě * MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Cíl: Vyhodnocení klinické a objemové odpovědi nízkostupňového gliomu na konkomitantní a adjuvantní chemoradioterapii. Soubor a metodika: Popisujeme soubor sedmi pacientů (pět žen a dva muži) po operaci nízkostupňového gliomu s potvrzenou progresí či inoperabilním reziduem nádoru. Objemová regrese nádoru byla vyhodnocena metodou manuální počítačové volumetrie. Výsledky: V našem pilotním souboru jsme pomocí volumetrické kvantifikace pozorovali průměrnou 90% (73 až 100%) redukci objemu nádoru v T1 vážených obrazech a 73% (41 až 100%) redukci objemu nádoru v T2 vážených obrazech. U tří pacientů došlo po onkologické léčbě k vymizení epileptických záchvatů, u jednoho pacienta zůstaly jacksonské senzitivní epileptické paroxyzmy beze změny. Závěr: Kombinovaná onkologická léčba u pacientů s inoperabilním nízkostupňovým gliomem WHO grade II indikovaná přes známky nízké proliferační aktivity může vést u signifikantní části pacientů k významné objemové regresi nádoru.
Aim: Evaluation of low-grade glioma clinical and volume response to concomitant and adjuvant chemo-radiotherapy. Material and methods: We describe a series of seven patients (five men and two women) with defined progression or an inoperable residual tumor after low-grade glioma surgery. Tumor volume regression was evaluated by means of manual computer volumetry. Results: Using computerized volumetric quantification in our pilot set of patients, we observed mean 90% (73–100%) reduction in tumor volume on T1W MRIs and 73% (41–100%) reduction of tumor volume on T2W MRIs. Following cancer treatment, regression of epileptic seizures occurred in three patients, Jacksonian sensory epileptic seizures stayed stable in one patient. Conclusion: Combined cancer treatment in patients with inoperable low-grade glioma WHO grade II with low proliferation activity could lead to substantial tumor volume regression in a significant proportion of patients. Key words: low-grade glioma – chemotherapy – radiotherapy – temozolomide – computer volumetry The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.
- Klíčová slova
- nízkostupňový gliom, počítačová volumetrie, volumetrická kvantifikace, objem nádoru, regrese nádoru,
- MeSH
- adjuvantní chemoradioterapie * metody statistika a číselné údaje škodlivé účinky MeSH
- alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování MeSH
- dakarbazin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- epilepsie epidemiologie komplikace terapie MeSH
- gliom * farmakoterapie chirurgie radioterapie MeSH
- indukce remise MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- nádory mozku farmakoterapie chirurgie radioterapie MeSH
- následné studie MeSH
- pilotní projekty MeSH
- reziduální nádor farmakoterapie radioterapie MeSH
- temozolomid MeSH
- tumor burden * MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Východiska: Fyziologická aktivita cyklin-dependentní kinázy 12 (CDK12) je důležitá pro celou řadu buněčných procesů, vč. regulace transkripce, sestřihu RNA, terminaci transkripce a polyadenylaci. Je zřejmé, že CDK12 řídí transkripci specifických genů, které jsou zapojeny v odpovědi buňky na poškození DNA, v replikaci DNA a v odpovědi buňky na buněčný stres. V nedávné době byla popsána klíčová úloha CDK12 v iniciaci nádorové promoce skrze indukci tandemových duplikací specifických úseků DNA v metastazujících nádorech prostaty rezistentních na kastraci. Data z publikovaných studií ukazují na výjimečnou dualitu CDK12, kterou lze v závislosti na typu a rozsahu poškození považovat jak za nádorový supresor, tak i za onkogen. CDK12 tudíž představuje jednu z možností pro diagnostiku a léčbu nádorových onemocnění, zejména rakoviny prsu, vaječníků a prostaty, především poté, kdy konvenční léčba již přestane fungovat, a bude nutné využít např. přístupu syntetické letality pro vhodnou terapii nádorových onemocnění rezistentních ke konvenčním způsobům léčby. Metody: Diskutovaná odborná sdělení byla získána v databázích PubMed a Scopus před 1. dubnem 2020. Cíl: Cílem předkládané práce je shrnout dosavadní poznatky o úloze CDK12, v různých typech nádorů, a na konkrétních příkladech dokumentovat její funkci, jednak jako nádorového supresoru, ale také jako onkogenu, s potenciálním využitím nově vyvinutých inhibitorů CDK12 v léčbě nádorových onemocnění. V neposlední řadě se zabýváme využitím inhibice CDK12 v léčbě určitých typů nádorových onemocnění jak cílenou inhibicí kinázové aktivity CDK12, tak v kombinaci s inhibitory poly (ADP ribóza) polymerázy 1 (PARP1) a "checkpoint" kinázy 1 (CHK1).
Background: Physiological function of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) is crucial for several cellular processes, including regulation of transcription, RNA splicing, transcription termination and polyadenylation. It is well documented by now that CDK12 controls transcription of the unique set of genes involved in DNA-damage response, replication of DNA and response to cellular stress. Just recently, a key function of CDK12 in the induction of tandem duplication of specific DNA sequences within the metastatic castrate resistant prostate tumors has been documented. Therefore, it is possible to recognize CDK12 as a tumor suppressor; nevertheless, there is a growing body of evidence that CDK12 can support tumor growth under specific circumstances and thus act as a tumor oncogene. CDK12 therefore represents an alternative diagnostic approach for breast, ovarian and prostate tumors, especially when conventional treatment is not active and there is a need for more effective approaches, such as concept of synthetic lethality. Methods: The discussed scientific papers can be reached at the PubMed and Scopus databases before 1th of April 2020. Purpose: The aim of the review is to summarize current knowledge relevant to the function of CDK12 as a tumor suppressor or oncogene in various tumors and to discuss the use of specific CDK12 inhibitors for patient treatment. At the end of the article, we discuss the potential use of CDK12 in the treatment of specific tumors by its targeted inhibition in monotherapy or in combination with poly (ADP ribose) polymerase 1 (PARP1) and checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitors.
- Klíčová slova
- cyklin-dependentní kináza 12,
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasy * MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * etiologie MeSH
- nádory vaječníků * etiologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
