Mukopolysacharidózy (MPS) jsou lyzosomální střádavá onemocnění způsobená nedostatečnou aktivitou některého z lyzosomálních hydrolytických enzymů podílejících se na postupné degradaci glykosaminoglykanů (původně mukopolysacharidů). Mají řadu společných rysů, jednotlivé typy se však vzájemně odlišují. Klinické projevy onemocnění se vyvíjejí postupně a jsou závislé na typu MPS i na její tíži. Patří mezi ně hepatomegalie/splenomegalie, pupeční a/nebo tříselná kýla, kraniofaciální dysmorfie ve smyslu hrubých rysů obličeje, opakované infekty horních cest dýchacích, záněty středouší, poruchy sluchu, chlopenní vady či kombinované plicní postižení. Konstantní je kostní postižení s poruchou růstu, s deformitami páteře a s charakteristickým rentgenovým nálezem dysostosis multiplex. Variabilní je kognitivní postižení. Výraznou změnu v prognóze pacientů s MPS přineslo zavedení enzymové substituční terapie ((enzyme replacement therapy, ERT). Tato léčba zmírňuje viscerální postižení a zlepšuje kvalitu života pacientů, neovlivňuje však postižení CNS. Pro maximální účinek enzymové substituční terapie je důležitá časná diagnostika a časné zahájení léčby.

Mucopolysaccharidoses (MPS) are lysosomal storage disorders caused by low activity of some of lysosomal hydrolytic enzymes degrading the glycosaminoglycans (originally mucopolysaccharides). All forms of the disease share a lot of common features, although particular MPS types differ one from each other. Clinical signs evolve gradually and depend on the MPS type and its severity. They include hepato-/splenomegaly, umbilical and/or inguinal hernia, craniofacial dysmorphy with coarse facial features, recurrent upper respiratory tract infections, middle ear infections, hearing disorder, cardiac valve involvement or combined pulmonary involvement. Bone involvement with short stature, backbone deformities and characteristic X-ray changes outlined as dysostosis multiplex are constant features. Cognitive impairment is variable. The enzyme replacement therapy (ERT) has brought a significant change to the prognosis of patients with MPS. It improves the visceral involvement together with the patients‘ quality of life. It has no effect upon CNS impairment. The early diagnosis and therapy introduction is essential for its maximal benefit.

• MeSH
• enzymová substituční terapie * metody   MeSH
• lidé MeSH
• mukopolysacharidózy * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• rekombinantní proteiny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Lysosomální střádavá onemocnění (LSDs, Lysosomal Storage Diseases) tvoří skupinu více než 70 vzácných dědičných metabolických onemocnění, jejichž příčinou je nejčastěji porucha funkce některého z lysosomálních enzymů. Cílem přehledového sdělení je představení enzymové substituční terapie (ERT, Enzyme Replacement Therapy), která si našla v terapii LSDs zásadní místo. ERT je založena na náhradě defektního enzymu pomocí rekombinantního proteinu podávaného v 2–4hodinové intravenózní infuzi jednou za 1 či 2 týdny. Tato léčba je v současné době k dispozici pro sedm LSDs – Gaucherovu chorobu, Fabryho chorobu, Pompeho chorobu a mukopolysacharidózu typu I, II, IVA a VI. ERT významně ovlivňuje viscerální manifestaci onemocnění (hepatomegalie, splenomegalie, vitální kapacita plic, svalová slabost, anémie, gastrointestinální obtíže aj.), není ovšem účinná v terapii postižení centrálního nervového systému (CNS) a pouze malý efekt je pozorován u postižení kosti, chrupavky a srdečních chlopní. Časně zahájená ERT je schopna zamezit manifestaci téměř všech symptomů onemocnění, vyjma postižení CNS. U části pacientů se na podávaný enzym může rozvinout imunitní reakce s klinickými projevy alergie a sníženého efektu terapie. Stručně jsou zmíněny i další modality léčby LSDs: transplantace hematopoetických kmenových buněk, substrát redukující terapie, použití chaperonů a genová terapie. Závěr: ERT zpomaluje progresi onemocnění a výrazně mění jeho přirozený průběh, zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití pacientů. Omezení jsou daná špatným průnikem do některých tkání, možnými alergickými reakcemi a vysokou finanční náročností. Zásadním předpokladem pro úspěch ERT je její časné zahájení při rychlé diagnostice onemocnění.

Lysosomal storage diseases (LSDs) form a group of more than 70 rare inherited metabolic diseases, usually caused by a malfunction of some of the lysosomal enzymes. The aim of this review is to introduce enzyme replacement therapy (ERT) which gained an indispensable role in the therapy of LSDs. ERT is based upon replacement of the defective enzyme by a recombinant protein administred in a 2–4 hour infusion once a week or once a fortnight. This therapy is currently available for seven LSDs: Gaucher disease, Fabry disease, Pompe disease and mucopolysaccharidoses I, II, IVA and VI. ERT significantly affects visceral manifestations of the diseases (hepatomegaly, splenomegaly, vital lung capacity, muscle weakness, anaemia, gastrointestinal disorders etc.), yet it is not effective in treating the central nervous system (CNS) involvement and only a small effect is observed in treating disease manifestations in bones, cartilage and heart valves. An immune reaction with clinical presentation of an allergic reaction and therapy effectiveness decrease can occur with a portion of patients. Other modalities for LSDs therapy are concisely mentioned: haematopoietic stem cell transplantation, substrate reduction therapy, chaperons and gene therapy. Conclusion: ERT slows the progression of the disease and markedly alters its natural course, improves quality of life and prolongs patients’ lifespan. The limitations include insufficient effect in some tissues, possible allergic reactions and great financial demands. An essential presumption for effectiveness and success of ERT is its early initiation following quick diagnosis of the disease.

• Klíčová slova
• lysosomální střádavá onemocnění,
• MeSH
• enzymoterapie MeSH
• enzymová substituční terapie * metody   škodlivé účinky   MeSH
• enzymy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Fabryho nemoc farmakoterapie   MeSH
• Gaucherova nemoc farmakoterapie   MeSH
• glykogenóza farmakoterapie   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• léková alergie komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální nemoci z ukládání * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• mukopolysacharidózy farmakoterapie   MeSH
• rekombinantní proteiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Úvod: Nevyhnutelným důsledkem totální pankreatektomie (TPE) je exokrinní pankreatická insuficience (EPI). Doporučení k enzymatické suplementaci po TPE neexistují. Cílem analýzy bylo zjistit stav substituce EPI u nemocných po TPE v delším odstupu od operace. Metody: Retrospektivní analýza souboru žijících nemocných nejméně 2 roky po TPE byla provedena prostřednictvím dotazníkového šetření – body mass index (BMI) před operací, 3 měsíce po operaci a v době získávání dat (2022), aktuální počet stolic/den, charakter substituce – denní dávka, denní schéma a subjektivní pocit spokojenosti s aktuálním stavem. Výsledky: Celkem 26 žijících nemocných po TPE s mediánem sledování 56 měsíců (30–157) poskytlo data. Maligní diagnóza byla histologicky potvrzena u 69 % pacientů, u zbývajících se jednalo o benigní tumor, avšak s podezřením na maligní proces. Byl zjištěn pokles BMI 3 měsíce po TPE z mediánu 27,4 (19,1–41,1) na 24,1 (19,8–33,7), přičemž 30–157 měsíců po TPE byl medián BMI 25,5 (21,2–34,5). Počet stolic/den byl průměrně 2,2 (medián 2, rozmezí 1–8) v době dotazu, denní dávka substituce průměrně 182 000 j. lipáz (medián 175 000 j. a rozmezí 0–250 000 j.). Subjektivní spokojenost vyjádřilo 85 %, nespokojenost i přes maximální substituci EPI pak 15 % dotázaných. Závěr: Krátce po TPE dochází k poklesu BMI. V dlouhodobém odstupu až u 80 % nemocných po TPE dosáhl BMI hodnoty výchozí ±10 %. Po TPE je 15 % nemocných díky přetrvávající steatoree a častým stolicím i přes substituci pankreatickými enzymy s výsledným stavem subjektivně nespokojeno, 85 % nemocných pak ani častější stolice nevnímají dyskomfortně a se stavem jsou spokojeni. Potřeba individualizace v terapii EPI po TPE je zřejmá.

Introduction: Total pancreatectomy (TPE) inevitably leads to absolute exocrine pancreatic insufficiency (EPI). No specific recommendations are available for enzyme replacement in such cases. The aim of our analysis was to explore the actual EPI replacement rates among patients following TPE after a certain period of time from the surgery. Methods: This retrospective analysis of living patients who had undergone TPE more than 2 years ago was done using a simple questionnaire to investigate the following: BMI prior to TPE, 3 months after TPE and at the time of data collection (in 2022), together with the actual number of daily bowel movements; and the replacement characteristics – the daily dose, its scheme and subjective satisfaction evaluation. Results: In total, we obtained data from 26 living patients with the history of TPE with their median follow up of 56 months (30–157). Malignant disease was confirmed in 69% patients based on histology; a benign tumor was present in the rest, although malignancy had been suspected preoperatively. Median BMI decreased from preoperative 27.4 (19.1–41.1) to 24.1 (19.8–33.7) 3 months following TPE, and median BMI value of 25.5 (21.2–34.5) was established at 30–157 months from TPE. The mean number of daily bowel movements was 2.2 (median 2, range 1–8) and the mean daily replacement dose was 182,000 units of lipase (median 175,000 u., range 0–250,000 u.) at the time of our investigation. Subjective satisfaction was reported by 85% responders and a lack of satisfaction despite maximum EPI replacement was expressed by 15% responders. Conclusion: BMI decreased shortly after TPE. In the long term, up to 80% of the patients achieved preoperative BMI values ±10% after TPE. Due to persistent steatorrhea and more frequent bowel movements despite enzyme replacement, 15% of the patients remained subjectively dissatisfied after TPE, but 85% of the patients did not perceive even more frequent bowel movements as unpleasant and were satisfied with their condition. The need of individualized enzyme replacement therapy of EPI following TPE is evident.

• MeSH
• defekace MeSH
• enzymová substituční terapie * MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience etiologie   MeSH
• index tělesné hmotnosti MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• lipasa aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pankreatektomie * MeSH
• průzkumy a dotazníky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• KREON (SOLVAY PHARMA GMBH),
• MeSH
• dospělí MeSH
• enzymoterapie MeSH
• enzymy aplikace a dávkování   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolismus sacharidů MeSH
• proteiny metabolismus   MeSH
• sacharidy MeSH
• trávení MeSH
• tuky metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Fabryho choroba je na X-chromozóm viazané dedičné metabolické ochorenie, charakterizované defektom odbúravania glykosfingolipidov. Tieto sa v dôsledku ochorenia hromadia v rôznych tkanivách vo forme hustých depozitov. Základnou príčinou ochorenia je mutácia génu lokalizovaného na dlhom ramienku X-chromozómu, kódujúceho lyzozomálny enzým alfa-galaktozidáza A. Fabryho choroba (FCH) je tiež známa ako Andersonova-Fabryho choroba alebo angiokeratoma corporis diffusum. Patrí medzi zriedkavo sa vyskytujúce ochorenia, označované aj ako „orphan diseases“. FCH je progresívne ochorenie a jej prognóza bez liečby je zlá. Pokroky vo farmaceutickom priemysle ponúkajú nové terapeutické možnosti v paliatívnej (symtomatickej) liečbe, vedúce k miernemu zlepšeniu prognózy. Priemerná očakávaná dĺžka života u postihnutých mužov je 50–60 rokov. Postihnuté ženy sa dožívajú 60–70 rokov. Ich prognóza je vo všeobecnosti lepšia ako u mužov, u ktorých sa v neskorších rokoch života prejavujú závažné príznaky ochorenia. Najčastejšou príčinou úmrtia sú kardiovaskulárne príhody a renálne zlyhania. K významnému prelomu došlo v roku 1989, keď Kornreich so spolupracovníkmi rozlúštili genetický kód enzýmu alfa-galaktozidázy, čo umožnilo jeho laboratórnu prípravu. Enzýmová substitučná terapia (EST) prináša zlepšenie kvality života pre pacientov s FCH a niektorých z ďalších zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení. Pre substitučnú liečbu sú dostupné dva komerčné prípravky alfa-galaktozidázy A. Oba sú pripravované umelo, z geneticky upravených buniek: z kultivovaných ľudských fibroblastov v prípade agalzidázy-alfa (REPLAGALTM) a z ovariálnych buniek čínskych škrečkov pri agalzidáze-beta (FABRAZYME®).

Fabry disease is an X–linked, hereditary metabolic disorder characterized by a defect in the degradation of glycosphingolipids. It leads to their accumulation as lysosomal dense bodies in various tissues. The underlying cause is mutation in the gene located on the long arm of the X chromosome encoding the lysosomal enzyme, α-galactosidase A. Fabry disease (FD) is also known as Anderson-Fabry disease or angiokeratoma corporis diffusum. It belongs to rare disorders, so-called „orphan diseases“. FD takes a progressive course and the prognosis, if untreated, is bleak. Advances made in the pharmaceutical industry have offered new therapeutic possibilities in palliative (symptomatic) treatment, leading to a slight improvement in prognosis. The average life expectancy of affected males is 50–60 years. Female patients survive to their sixth or seventh decade of life. Their prognosis is generally better than in male patients with more serious manifestations of the disease occurring later in life. The main causes of death are cardiovascular events and renal failure. A major breakthrough came in 1989, when Kornreich and co-workers deciphered the genetic code of α-galactosidase, enabling the enzyme to be produced laboratory. Enzyme replacement therapy (ERT) has brought improving quality of life for the patients with FD and some of the others orphan diseases. Two commercial products of α-galactosidase A are available for ERT. Both are produced artificially from genetically engineered cells: cultured human fibroblasts in case of agasidase-alfa (REPLAGALTM); and Chinese hamster ovary cells in the case of agalsidase-beta (FABRAZYME®)

• Klíčová slova
• Replagal, Fabrazyme,
• MeSH
• Evropská unie MeSH
• Fabryho nemoc etiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• genetické inženýrství metody   využití   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální střádavé nemoci v nervovém systému farmakoterapie   MeSH
• prognóza MeSH
• výroba orphan drugs ekonomika   zákonodárství a právo   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Classical homocystinuria (HCU) is the most common inherited disorder of sulfur amino acid metabolism caused by deficiency in cystathionine beta-synthase (CBS) activity and characterized by severe elevation of homocysteine in blood and tissues. Treatment with dietary methionine restriction is not optimal, and poor compliance leads to serious complications. We developed an enzyme replacement therapy (ERT) and studied its efficacy in a severe form of HCU in mouse (the I278T model). Treatment was initiated before or after the onset of clinical symptoms in an effort to prevent or reverse the phenotype. ERT substantially reduced and sustained plasma homocysteine concentration at around 100 μM and normalized plasma cysteine for up to 9 months of treatment. Biochemical balance was also restored in the liver, kidney, and brain. Furthermore, ERT corrected liver glucose and lipid metabolism. The treatment prevented or reversed facial alopecia, fragile and lean phenotype, and low bone mass. In addition, structurally defective ciliary zonules in the eyes of I278T mice contained low density and/or broken fibers, while administration of ERT from birth partially rescued the ocular phenotype. In conclusion, ERT maintained an improved metabolic pattern and ameliorated many of the clinical complications in the I278T mouse model of HCU.

• MeSH
• aminokyseliny sírové krev   metabolismus   MeSH
• cystathionin-beta-synthasa aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• enzymová substituční terapie * MeSH
• fenotyp * MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• homocystinurie diagnóza   metabolismus   terapie   MeSH
• játra účinky léků   metabolismus   MeSH
• metabolismus lipidů MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• oxidační stres MeSH
• polyethylenglykoly chemie   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Classical homocystinuria (HCU) is an inborn error of sulfur amino acid metabolism caused by deficient activity of cystathionine β-synthase (CBS), resulting in an accumulation of homocysteine and a concomitant decrease of cystathionine and cysteine in blood and tissues. In mice, the complete lack of CBS is neonatally lethal. In this study, newborn CBS-knockout (KO) mice were treated with recombinant polyethyleneglycolylated human truncated CBS (PEG-CBS). Full survival of the treated KO mice, along with a positive impact on metabolite levels in plasma, liver, brain, and kidneys, was observed. The PEG-CBS treatment prevented an otherwise fatal liver disease characterized by steatosis, death of hepatocytes, and ultrastructural abnormalities of endoplasmic reticulum and mitochondria. Furthermore, treatment of the KO mice for 5 mo maintained the plasma metabolite balance and completely prevented osteoporosis and changes in body composition that characterize both the KO model and human patients. These findings argue that early treatment of patients with HCU with PEG-CBS may prevent clinical symptoms of the disease possibly without the need of dietary protein restriction.-Majtan, T., Hůlková, H., Park, I., Krijt, J., Kožich, V., Bublil, E. M., Kraus, J. P. Enzyme replacement prevents neonatal death, liver damage, and osteoporosis in murine homocystinuria.

• MeSH
• cystathionin-beta-synthasa genetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• homocystinurie farmakoterapie   enzymologie   metabolismus   patologie   MeSH
• játra účinky léků   enzymologie   metabolismus   patologie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• nemoci jater enzymologie   prevence a kontrola   MeSH
• osteoporóza prevence a kontrola   MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• složení těla účinky léků   MeSH
• ztučnělá játra enzymologie   prevence a kontrola   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• dvojčata MeSH
• Gaucherova nemoc farmakoterapie   komplikace   MeSH
• glukosylceramidasa terapeutické užití   MeSH
• komplikace těhotenství MeSH
• lidé MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• těhotenství mnohočetné MeSH
• těhotenství MeSH
• výsledek těhotenství MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Mucopolysaccharidosis IVA (MPS IVA), or Morquio A syndrome, is a rare inherited metabolic disorder caused by deficiency of the lysosomal enzyme N-acetylgalactosamine-6-sulfatase. A progressive systemic skeletal chondrodysplasia, leading to significant morbidity and reduced life expectancy is the main clinical feature of this multisystemic disease. Although enzyme replacement therapy with elosulfase alfa is established in Europe, the rarity of disease and other factors still set hurdles in having patients treated in some countries. Aim of this statement is to provide evidence-based guidance for the enzyme replacement treatment of Morquio A patients, harmonizing recommendations from published guidelines with the real-life clinical practice in the Central and South-Eastern European region. PARTICIPANTS: The Consensus Group, convened by 8 Steering Committee (SC) members from 7 Central and South-Eastern European countries, consisted of a multidisciplinary group of 17 experts in the management of MPS in Central and South-Eastern Europe. CONSENSUS PROCESS: The SC met in a first virtual meeting with an external scientific coordinator, to discuss on clinical issues to be analyzed in guidance statements. Statements were developed by the scientific coordinator, evaluated by the SC members in a first modified-Delphi voting and adapted accordingly, to be submitted to the widest audience in the Consensus Conference. Following discussion and further modifications, all participants contributed to a second round of modified-Delphi voting. RESULTS: Nine of ten statements, concerning general guidelines for management of MPS IVA patients and specific recommendations for treatment, received final consensus. CONCLUSIONS: European guidelines and evidence-based recommendations for Morquio A patients should be considered in the real life of Central and South-Eastern European countries and adapted to unique clinical practice approaches and criteria for patients' access to treatment and reimbursement in the region.

• MeSH
• enzymová substituční terapie MeSH
• isovaleryl-CoA-dehydrogenasa nedostatek   MeSH
• konsensus MeSH
• lidé MeSH
• mukopolysacharidóza IV * farmakoterapie   MeSH
• mukopolysacharidózy * farmakoterapie   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu aminokyselin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH