• MeSH
• geny MeSH
• imunologická odpověď na dávku MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• alergologie a imunologie
• genetika, lékařská genetika

V kardiologii se genová terapie (GT) zaměřuje na novotvorbu cév, srdeční selhání a prevenci reokluze po perkutánní koronárních intervencích. Tzv. terapeutická angiogeneze se může se uplatnit především u těžkých ischemických postižení myokardu s refrakterní anginou pectoris a s nemožností provést úplnou revaskularizaci chirurgickou nebo katetrizační cestou. Další potenciální terapeutickou indikaci GTv kardiologii představuje srdeční selhání. Vtomto směru existují tři hlavní směry GT, které se snaží docílit zvýšení kontraktility, a to cestou modulace homeostázy kalcia, ovlivnění beta-adrenergních receptorů a konečně zvýšenímrezistence kardiomyocytů k apoptóze. Potenciální využití GTpř edstavuje prevence restenózy po PTCA s užitím stentu nebo bez něj. Z dalších možných nadějí GT u kardiovaskulárních chorob přichází v úvahu konverze myocytů komorového myokardu do pacemakerových buněk pomocí genu kódujícího kaliový kanál, naděje přináší GTsy stémové i plicní hypertenze. Do budoucna bude nutno definovat optimální vektor, nejvhodnější přístup (pravděpodobně transmyokardiální doplněný i.v. aplikací) i dávky. Z dosud provedených studií se zdá, že GTje v kardiologii dobře tolerována, je bezpečná a že umožňuje zahájit éru randomizovaných, placebem kontrolovaných studií.

Neoangiogenesis, congestive heart failure and prevention of reoclusion after PCI represent the main targets of gene therapy (GT) in cardiology. Therapeutic angiogenesis can be used in advanced myocardial ischemia and in angina pectoris not suitable for the revascularization by cardiosurgery or by catheterization techniques. Heart failure is another indication of GTin cardiology.Modulation of calciumhomeostasis, beta-adrenergic receptors and resistance of myocytes against apoptosis belongs to main forms of GTin this indication. Prevention of restenosis after PCI (with orwithout stent implantation) represents the third possible indication ofGT.Conversion of ventricularmyocytes into pacemaker cells using the gene coding potassium channel was described. Some benefit of GTc an be expected in systemic and pulmonary hypertension. An optimal vector should be defined, as well as the optimal access (probably transmyocardial supplemented with intravenous application) and doses. GTs eems to be safe and well tolerated by patients. Randomized, placebo control studies should be initiated for the final clinical assessment of this method.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• fyziologická neovaskularizace účinky léků   MeSH
• genetická terapie metody   využití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci terapie   MeSH
• koronární restenóza prevence a kontrola   MeSH
• nízký srdeční výdej terapie   MeSH
• technika přenosu genů MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Farmakogenetika je interdisciplinárním oborem, který se zabývá vztahem mezi genetickou dispozicí jedince a účinkem podávaných léčiv na úrovni jednotlivých genetických polymorfizmů. Od padesátých let minulého století prošla farmakogenetika vývojem od dílčích pozorování a nepřímých indicií k dnešním, vysoce paralelním analýzám genetických polymorfizmů ovlivňujících účinky podávaných léčiv. Teprve v poslední době jsme svědky nástupu farmakogenomických metod, které umožňují sledovat efekt podané látky na globální expresi genetické informace na úrovni transkriptomu, proteomu či metabolomu. Současně vzniká nutrigenetika a nutrigenomika, založená na zjištění, že běžná dieta obsahuje řadu biologicky aktivních látek, jejichž účinky na vznik, průběh a terapii řady onemocnění jsou opět závislé na genetické dispozici. Společným cílem farmakogenomiky a nutrigenomiky je individualizovaná medicína, kdy na základě prediktivních genetických testů bude možné zvolit vhodný typ a dávku farmaka a dietního režimu pro konkrétního pacienta.

Pharmacogenetics is an interdisciplinary field dealing with the relationships between the genetic disposition of an individual and the effects of the drugs administered at the level of particular gene polymorphisms. Since 1950s pharmacogenetics has evolved from single observations and indirect indices to highly parallel, high-throughput analyses of genetic polymorphisms affecting the action of the drugs administered. Only recently have we witnessed the advent of pharmacogenomic methods that allow to assess the effect of the drug administered on the global expression of the genetic information at levels of transcriptome, proteome and metabolome. Concurrently, the fields of nutrigenetics and nutrigenomics evolve based on the notion that common diet contains a substantial number of biologically active compounds. Their effects on the onset, course and therapy of several complex diseases are, again, partly dependent on the genetic make-up of an individual. The common goal of pharmacogenomics and nutrigenomics is personalized medicine with a possibility to ascertain the adequate type and dose of a drug together with an appropriate dietary regimen for an individual based on predictive genetic testing.

• MeSH
• biologické modely MeSH
• farmakogenetika MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• fyziologie výživy MeSH
• genom MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• věda MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

This study presents a toxicological evaluation of two types of carbon dots (CD), similar in size (<10 nm) but differing in surface charge. Whole-genome mRNA and miRNA expression (RNAseq), as well as gene-specific DNA methylation changes, were analyzed in human embryonic lung fibroblasts (HEL 12469) after 4 h and 24 h exposure to concentrations of 10 and 50 µg/mL (for positive charged CD; pCD) or 10 and 100 µg/mL (for negative charged CD, nCD). The results showed a distinct response for the tested nanomaterials (NMs). The exposure to pCD induced the expression of a substantially lower number of mRNAs than those to nCD, with few commonly differentially expressed genes between the two CDs. For both CDs, the number of deregulated mRNAs increased with the dose and exposure time. The pathway analysis revealed a deregulation of processes associated with immune response, tumorigenesis and cell cycle regulation, after exposure to pCD. For nCD treatment, pathways relating to cell proliferation, apoptosis, oxidative stress, gene expression, and cycle regulation were detected. The expression of miRNAs followed a similar pattern: more pronounced changes after nCD exposure and few commonly differentially expressed miRNAs between the two CDs. For both CDs the pathway analysis based on miRNA-mRNA interactions, showed a deregulation of cancer-related pathways, immune processes and processes involved in extracellular matrix interactions. DNA methylation was not affected by exposure to any of the two CDs. In summary, although the tested CDs induced distinct responses on the level of mRNA and miRNA expression, pathway analyses revealed a potential common biological impact of both NMs independent of their surface charge.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   genetika   MeSH
• exprese genu účinky léků   genetika   MeSH
• extracelulární matrix genetika   MeSH
• fibroblasty účinky léků   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA genetika   MeSH
• metylace DNA účinky léků   genetika   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• nádory genetika   MeSH
• oxidační stres účinky léků   genetika   MeSH
• plíce účinky léků   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   genetika   MeSH
• signální transdukce účinky léků   genetika   MeSH
• stanovení celkové genové exprese metody   MeSH
• uhlík farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Úvod: Při léčbě warfarinem je zapotřebí užívat široké rozpětí dávky k udržení terapeutického INR s nutností častých kontrol a následných korekcí. Na individuální senzitivitě se mimo negenetických faktorů podílí individuální genetická výbava – polymorfizmy genů CYP2C9 a VKORC1. Na základě farmakogenetiky je možné před zahájením terapie odhadnout výpočtem individuální dávku warfarinu. Cíl: Ověřit rozložení polymorfizmů genů CYP2C9 a VKORC1 v české populaci a srovnat skutečnou denní dávku warfarinu s dávkou vypočtenou pomocí tří publikovaných farmakogenetických algoritmů. Soubor a metodika: Genotypizace CYP2C9 a VKORC1 byla provedena u 1 972 pacientů. Přesnost výpočtu dávky byla ověřena na souboru 280 pacientů se známou stabilizovanou dávkou warfarinu. Byla provedena genotypizace polymorfizmů ovlivňujících dávku warfarinu (alely *1, *2 a *3 CYP2C9, haplotypy A a B genu VKORC1). Od pacientů byly získány údaje relevantní pro výpočet dávky warfarinu podle porovnávaných algoritmů a skutečně užívaná dávka warfarinu. Výsledky: Variantní genotyp CYP2C9 spojený se sníženou metabolizací warfarinu byl v populační kohortě přítomen následovně: heterozygoti 11,6 %, homozygoti 1,1 %. Haplotyp A/A VKORC1 spojený s vyšší citlivostí na warfarin byl zastoupen ve 14 %. Standardní očekávatelnou dávku warfarinu mají pacienti s žádnou (29,2 %) nebo jednou variantní alelou (41,5 %). Hodnoty koeficientu determinace (R2) jednotlivých algoritmů byly: podle Andersona 21,9 %, Gage 23,8 % a Sconceové 58,4 %. Závěr: Největší přesnosti dosahuje na naší kohortě algoritmus Sconceové, kdy má pacient 4krát větší šanci, že vypočtená dávka bude ? 20 % skutečné dávky proti ostatním algoritmům. Použití farmakogenetických algoritmů je přesné u pacientů všech váhových kategorií, pacientů nad 80 let, není však výhodné u pacientů do 40 let věku.

Introduction: Warfarin is used in a wide range of doses and requires frequent INR monitoring with respective dose adjustment. Intra-individual variability of warfarin dose is determined by the individual genotype and CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms. Pharmacogenetic algorithms could be used to predict the daily dose of warfarin even before the initiation of warfarin treatment. Aim of study: To assess frequency of CYP2C9 and VKORC1 polymorphism in the Czech population and to compare empirical daily dose of warfarin with the dose predicted by three previously published pharmacogenetic algorithms. Methods: CYP2C9 (alleles *1, *2 and *3) and VKORC1 (haplotypes A and B) genotyping was performed in 1,972 patients. Accuracy of warfarin daily dose prediction was assessed in a cohort of 280 patients with complete relevant clinical data and on a stable dose of warfarin. Results: The heterozygous form of the variant genotype of CYP2C9 (reduced warfarin metabolism) was present in 11.6% of patients in our cohort, the homozygous form was found in 1.1%. VKORC1 haplotype A/A (lower sensitivity for warfarin) was present in 14% of the cohort. Standard expected mean dose of warfarin was used by patients with no (29.2%) or 1 variant allele (41.5%). Coefficients of determination (R2) of the respective assessed algorithms were: Anderson 21.9%, Gage 23.8% and Sconce 58.4%. Conclusion: The algorithm by Sconce et al provided the highest agreement between the predicted and empirical daily dose, with 4-fold higher probability that the predicted dose will be ?20% of the empirical dose compared to other assessed algorithms. Pharmacogenetic algorithms were found to be useful in patients of all body weight categories and in patients older than 80 years but not in patients younger than 40 years. Key words: warfarin – pharmacogenetics – CYP2C9 protein – VKORC1 protein The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• farmakogenetika * MeSH
• genetické testování * MeSH
• genotyp MeSH
• inhibitory agregace trombocytů MeSH
• komorbidita MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 * genetika   MeSH
• tělesné váhy a míry MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• warfarin * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Polymorfismus je definován jako odchylka v sekvenci DNA, která je přítomna nejméně v 1 % populace, často však bývá rozšířena u mnohem větší části jedincu. V řadě případu polymorfismus vede ke snížené aktivitě například enzymu, receptoru, transportních proteinu, vzácněji naopak muže být aktivita větší. Významem těchto polymorfismu ve farmakologii se zabývá jak farmakogenetika, tak farmakogenomika.

Polymorphism is defined as a deviation in the DNA sequence which is present in no less than in 1% of population, however, it may be often found in a much greater number of individuals. In a number of cases polymorphism causes reduced activities of enzymes, receptors and transport proteins. In some cases which are rarer, the activity may be increased. The significance of polymorphism in pharmacology is subject to studies in pharmcogenetics as well as as in pharmacogenomics.

• MeSH
• farmakologie MeSH
• genom MeSH
• hemostáza MeSH
• hypertenze farmakoterapie   genetika   MeSH
• léčivé přípravky metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• srdeční arytmie farmakoterapie   MeSH
• srdeční selhání farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

INTRODUCTION: Harboring two copies of the apolipoprotein E (APOE) ε2 allele strongly protects against Alzheimer's disease (AD). However, the effect of this genotype on gray matter (GM) volume in cognitively unimpaired individuals has not yet been described. METHODS: Multicenter brain magnetic resonance images (MRIs) from cognitively unimpaired ε2 homozygotes were matched (1:1) against all other APOE genotypes for relevant confounders (n = 223). GM volumes of ε2 genotypic groups were compared to each other and to the reference group (APOE ε3/ε3). RESULTS: Carrying at least one ε2 allele was associated with larger GM volumes in brain areas typically affected by AD and also in areas associated with cognitive resilience. APOE ε2 homozygotes, but not APOE ε2 heterozygotes, showed larger GM volumes in areas related to successful aging. DISCUSSION: In addition to the known resistance against amyloid-β deposition, the larger GM volumes in key brain regions may confer APOE ε2 homozygotes additional protection against AD-related cognitive decline.

• MeSH
• alely MeSH
• Alzheimerova nemoc * genetika   patologie   MeSH
• apolipoprotein E2 * genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• genová dávka * MeSH
• kognitivní dysfunkce * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• šedá hmota patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH

BACKGROUND: Recently, we used cell-free assays to demonstrate the toxic effects of complex mixtures of organic extracts from urban air particles (PM2.5) collected in four localities of the Czech Republic (Ostrava-Bartovice, Ostrava-Poruba, Karvina and Trebon) which differed in the extent and sources of air pollution. To obtain further insight into the biological mechanisms of action of the extractable organic matter (EOM) from ambient air particles, human embryonic lung fibroblasts (HEL12469) were treated with the same four EOMs to assess changes in the genome-wide expression profiles compared to DMSO treated controls. METHOD: For this purpose, HEL cells were incubated with subtoxic EOM concentrations of 10, 30, and 60 μg EOM/ml for 24 hours and global gene expression changes were analyzed using human whole genome microarrays (Illumina). The expression of selected genes was verified by quantitative real-time PCR. RESULTS: Dose-dependent increases in the number of significantly deregulated transcripts as well as dose-response relationships in the levels of individual transcripts were observed. The transcriptomic data did not differ substantially between the localities, suggesting that the air pollution originating mainly from various sources may have similar biological effects. This was further confirmed by the analysis of deregulated pathways and by identification of the most contributing gene modulations. The number of significantly deregulated KEGG pathways, as identified by Goeman's global test, varied, depending on the locality, between 12 to 29. The Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450 exhibited the strongest upregulation in all 4 localities and CYP1B1 had a major contribution to the upregulation of this pathway. Other important deregulated pathways in all 4 localities were ABC transporters (involved in the translocation of exogenous and endogenous metabolites across membranes and DNA repair), the Wnt and TGF-β signaling pathways (associated particularly with tumor promotion and progression), Steroid hormone biosynthesis (involved in the endocrine-disrupting activity of chemicals), and Glycerolipid metabolism (pathways involving the lipids with a glycerol backbone including lipid signaling molecules). CONCLUSION: The microarray data suggested a prominent role of activation of aryl hydrocarbon receptor-dependent gene expression.

• MeSH
• exprese genu účinky léků   MeSH
• fibroblasty cytologie   účinky léků   fyziologie   MeSH
• látky znečišťující vzduch chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikročipová analýza MeSH
• organické látky chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• oxidace-redukce MeSH
• pevné částice chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• plíce cytologie   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

The key mechanisms responsible for achievement of full reproductive and developmental capability in mammals are the differentiation and transformation of granulosa cells (GCs) during folliculogenesis, oogenesis, and oocyte maturation. Although the role of 17 beta-estradiol (E2) in ovarian activity is widely known, its effect on proliferative capacity, gap junction connection (GJC) formation, and GCs-luteal cells transformation requires further research. Therefore, the goal of this study was to assess the real-time proliferative activity of porcine GCs in vitro in relation to connexin (Cx), luteinizing hormone receptor (LHR), follicle stimulating hormone receptor (FSHR), and aromatase (CYP19A1) expression during short-term (168 h) primary culture. The cultured GCs were exposed to acute (at 96 h of culture) and/or prolonged (between 0 and 168 h of culture) administration of 1.8 and 3.6 μM E2. The relative abundance of Cx36, Cx37, Cx40, Cx43, LHR, FSHR, and CYP19A1 mRNA was measured. We conclude that the proliferation capability of GCs in vitro is substantially associated with expression of Cxs, LHR, FSHR, and CYP19A1. Furthermore, the GC-luteal cell transformation in vitro may be significantly accompanied by the proliferative activity of GCs in pigs.

• MeSH
• buněčná diferenciace účinky léků   genetika   MeSH
• estradiol aplikace a dávkování   MeSH
• folikulární buňky účinky léků   metabolismus   MeSH
• IVM techniky MeSH
• lidé MeSH
• oocyty účinky léků   růst a vývoj   MeSH
• oogeneze účinky léků   genetika   MeSH
• prasata MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• receptory FSH biosyntéza   genetika   MeSH
• receptory LH biosyntéza   genetika   MeSH
• rodina 19 cytochromů P450 biosyntéza   MeSH
• vývojová regulace genové exprese účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

INTRODUCTION: Management of refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) represents a major challenge because of the poor prognosis and limited treatment options. While corticosteroids have been used to treat CLL since 1940s, their benefit has never been conclusively proved. Recently, several groups reported use of high-dose corticosteroids (methylprednisolone or dexamethasone) either alone or combined with chemotherapy and/or monoclonal antibodies in relapsed/refractory CLL. AREAS COVERED: While efficacy of high-dose corticosteroids is excellent including responses in patients with bulky lymphadenopathy or those considered ultra high-risk CLL because of deletion and/or mutation of p53 gene, the duration of response is still unsatisfactory. Combination with monoclonal antibodies seems to improve therapeutic efficacy but no randomized trials have been conducted. For the purpose of this review, a search for terms, high-dose corticosteroids/methylprednisolone/dexamethasone, and chronic lymphocytic leukemia has been performed in PubMed and database of abstracts from American Society of Hematology Meetings. EXPERT OPINION: High-dose corticosteroids appear to play an important role in the management of highly pretreated relapsed/refractory CLL including patients with massive lymphadenopathy. Myelosuppression is usually limited but infectious toxicity, including increased risk of invasive fungal infections, represents the most dreaded side effects. This therapeutic approach should be further tested within large prospective trials, to optimize efficacy and safety.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   MeSH
• geny p53 genetika   MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH