Analýza profilu metabolomu buněčného modelu nádorových kmenových buněk, BCR-ABL pozitivních buněčných linií senzitivních a rezistentních k imatinibu a buněk získaných od nemocných s chronickou myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem léčených inhibitory tyrosinových kináz nebo chelátory železa umožní identifikovat metabolomické markery optimální léčebné odpovědi, rezistence a mechanismy jakými chelatační léčba ovlivňuje buněčný cyklus. Získané údaje budou využity k upřesnění prognózy a individualizaci cílené léčby nemocných s uvedenými chorobami krvetvorby.; Analysis of metabolome profile in model of cancer stem cells, BCR-ABL positive cell lines sensitive and resistant to imatinib and cells obtained from patients with chronic myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome treated with tyrosine kinase inhibitors or iron chelators enable to identify metabolomic markers of optimal treatment response and resistance and mechanisms by which iron chelators influence the cell cycle of cancer cells. Results obtained will be used for prognostic refinement and individualization of targeted treatment in patients with above-mentioned hematopoietic disorders.

• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny MeSH
• chelátory železa MeSH
• chelátory MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• metabolomika MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   MeSH
• myeloproliferativní poruchy farmakoterapie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Předmětem řešení projektu je studium molekulární patofyziologie kongenitálních mikrocytárních anemií u vybraných nemocných z České republiky. V rámci projektu plánujeme: 1. Provést buněčnou a molekulárně-genetickou analýzu vrozených mikrocytárních anemiíneznámé etiologie u několika vybraných rodin. Charakterizován bude růst erytroidních progenitorů pacientů. Následně bude provedena sekvenační analýza kandidátních genů. 2. Analyzovat možné příčiny ve variabilitě hladiny HbF a klinických projevů u vybraných pacientů s beta-talasemií se zaměřením na analýzu exprese proteinu cMYB a přítomnosti polymorfizmu v genu BCL11A.; The proposed project is dedicated to the molecular pathophysiology of congenital microcytic anemias in selected cases from Czech Republic. We will: 1. Perform cellular and molecular-genetic analysis of selected cases with congenital microcytic anemia ofunknown etiology. We will characterize the growth of patient´s erythroid progenitors and subsequently sequence the candidate genes. 2. Study genetic factors which may contribute to the heterogeneity of HbF levels and clinical symptoms in beta-thalassemiapatients. We will asses the cMYB protein expression and polymorphism in BCL11A gene.

• MeSH
• beta-talasemie MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• fetální hemoglobin analýza   MeSH
• homeostáza MeSH
• kongenitální dyserytropoetická anemie diagnóza   genetika   MeSH
• železo MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Obstructive sleep apnea (OSA) causes intermittent hypoxia during sleep. Hypoxia predictably initiates an increase in the blood hemoglobin concentration (Hb); yet in our analysis of 527 patients with OSA, >98% did not have an elevated Hb. To understand why patients with OSA do not develop secondary erythrocytosis due to intermittent hypoxia, we first hypothesized that erythrocytosis occurs in these patients, but is masked by a concomitant increase in plasma volume. However, we excluded that explanation by finding that the red cell mass was normal (measured by radionuclide labeling of erythrocytes and carbon monoxide inhalation). We next studied 45 patients with OSA before and after applying continuous positive airway pressure (CPAP). We found accelerated erythropoiesis in these patients (increased erythropoietin and reticulocytosis), but it was offset by neocytolysis (lysis of erythrocytes newly generated in hypoxia upon return to normoxia). Parameters of neocytolysis included increased reactive oxygen species from expanded reticulocytes' mitochondria. The antioxidant catalase was also downregulated in these cells from hypoxia-stimulated microRNA-21. In addition, inflammation-induced hepcidin limited iron availability for erythropoiesis. After CPAP, some of these intermediaries diminished but Hb did not change. We conclude that in OSA, the absence of significant increase in red cell mass is integral to the pathogenesis, and results from hemolysis via neocytolysis combined with inflammation-mediated suppression of erythropoiesis.

• MeSH
• hepcidiny MeSH
• hypoxie MeSH
• lidé MeSH
• obstrukční spánková apnoe * komplikace   MeSH
• polycytemie * etiologie   MeSH
• reaktivní formy kyslíku MeSH
• zánět MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

Ribozomy jsou buněčné struktury zodpovědné za syntézu proteinů. Utvářejí se během složitého procesu, který se nazývá biogeneze ribozomů. Vrozené ribozomopatie jsou heterogenní skupinou onemocnění, jejichž příčinou jsou genetické abnormality způsobující narušení biogeneze a funkce ribozomů. Mutovány mohou být geny ribozomálních proteinů i dalších faktorů podílejících se na ribozomální biogenezi. Charakteristickým znakem vrozených ribozomopatií jsou tkáňově specifická poškození a zvýšené riziko rozvoje nádorových onemocnění. Nedávný výzkum navíc odhalil, že klinicky významné jsou i somatické mutace v genech pro ribozomální proteiny, jelikož se podílejí na procesu nádorové transformace. V tomto souhrnném článku je popsáno patofyziologické působení ribozomálních defektů na buněčné a molekulární úrovni i možné mechanizmy podporující onkogenezi. Článek dále pojednává o léčbě ribozomopatií a představuje nové terapeutické možnosti.

Ribosomes are cellular structures responsible for protein synthesis. They are formed during a complex process called ribosome biogenesis. Congenital ribosomopathies are a heterogeneous group of diseases caused by genetic abnormalities that disrupt ribosome biogenesis and function with causative mutations affecting genes encoding for ribosomal proteins or other factors involved in ribosome biogenesis. A hallmark of congenital ribosomopathies is tissue-specific damage and an increased risk of cancer development. In addition, recent research has revealed that somatic mutations in genes for ribosomal proteins are also clinically relevant as they are involved in the process of malignant transformation. In this review article, we describe the pathophysiological effects of ribosome dysfunction at the cellular and molecular level, as well as possible mechanisms promoting oncogenesis. The article also discusses current treatment of ribosomopathies and presents new therapeutic options.

• Klíčová slova
• ribozomopatie,
• MeSH
• biogeneze organel MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie genetika   patofyziologie   patologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené farmakoterapie   genetika   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• krevní nemoci * farmakoterapie   genetika   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• ribozomy * patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Congenital erythrocytoses represent a heterogenous group of rare defects of erythropoiesis characterized by elevated erythrocyte mass. We performed molecular-genetic analysis of 21 Czech patients with congenital erythrocytosis and assessed the mutual link between chronic erythrocyte overproduction and iron homoeostasis. Causative mutations in erythropoietin receptor (EPOR), hypoxia-inducible factor 2 alpha (HIF2A) or Von Hippel-Lindau (VHL) genes were detected in nine patients, including a novel p.A421Cfs*4 EPOR and a homozygous intronic c.340+770T>C VHL mutation. The association and possible cooperation of five identified missense germline EPOR or Janus kinase 2 (JAK2) variants with other genetic/non-genetic factors in erythrocytosis manifestation may involve variants of Piezo-type mechanosensitive ion channel component 1 (PIEZO1) or Ten-eleven translocation 2 (TET2), but this requires further research. In two families, hepcidin levels appeared to prevent or promote phenotypic expression of the disease. No major contribution of heterozygous haemochromatosis gene (HFE) mutations to the erythrocytic phenotype or hepcidin levels was observed in our cohort. VHL- and HIF2A-mutant erythrocytosis showed increased erythroferrone and suppressed hepcidin, whereas no overproduction of erythroferrone was detected in other patients regardless of molecular defect, age or therapy. Understanding the interplay between iron metabolism and erythropoiesis in different subgroups of congenital erythrocytosis may improve current treatment options.

• MeSH
• hepcidiny genetika   MeSH
• iontové kanály genetika   MeSH
• kyslík metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• polycytemie * genetika   MeSH
• receptory erythropoetinu genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Myeloproliferatívne neoplázie (MPN) tvoria skupinu príbuzných klonálnych hematologických porúch s prekrývajúcim sa fenotypom. Hlavným znakom MPN je nadprodukcia plne diferencovaných myeloidných buniek, chronický zápal a riziko transformácie do sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie. Klonálna proliferácia je riadená rôznymi somatickými mutáciami, najčastejšie mutáciami v géne kódujúcom Janusovu kinázu 2 (JAK2). Fenotypová diverzita, špecifická pre MPN, však nemôže prameniť len zo súčinnosti rôznych riadiacich mutácií s mutáciami prídavnými, ktoré sú popisované u pacientov s MPN. Naopak, za heterogenitou MPN stojí celý rad genetických ako aj negenetických faktorov. Ako významný determinant, predovšetkým rozvoja klonálnej hematopoézy, sa ukazuje genetická predispozícia. Náš súhrnný článok prináša prehľad najnovších poznatkov týkajúcich sa komplexnosti patobiológie chromozóm Filadelfia (Ph) -negatívnych MPN.

Myeloproliferative neoplasms (MPNs) represent a group of related clonal haematological disorders with overlapping phenotypes. The main typical features are excessive production of fully differentiated myeloid cells, chronic inflammation and a tendency to transform to acute myeloid leukaemia. Clonal proliferation in MPN is driven by various somatic mutations, most notably involving Janus kinase 2 (JAK2). However, MPN phenotypic diversity cannot be explained only by cooperation of acquired driver mutations with additional somatic mutations detected in MPN patients. Indeed, MPN initiation and clinical phenotype is a product of complex interactions involving both genetic and non-genetic factors. Recently, genetic predisposition appeared as an important determinant of MPN pathophysiology, particularly of clonal expansion. This review provides insights into complex, newly emerging factors contributing to Philadelphia chromosome (Ph) -negative MPN pathobiology.

• MeSH
• chronická myeloidní leukemie etiologie   genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• Janus kinasa 2 MeSH
• kalretikulin MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Anémie, zejména sideropenická anémie a anémie chronických chorob, jsou nejčastější extraintestinální systémovou komplikací nespecifických střevních zánětů. U těchto pacientů se často kombinuje relativní deficit železa a chronická zánětlivá aktivita, kdy i přes dostatečné celkové zásoby železa v organismu není železo dostupné pro erytropoézu (tzv. "funkční" deficit železa). Klíčovým regulátorem metabolismu železa je hepcidin a jeho interakce s transmembránovým přenašečem železa feroportinem. Diagnostika a léčba anémie se řídí platnými doporučeními. A aktuální sérová hladina hepcidinu může, vedle ostatních markerů, přispět k rozhodnutí o správné strategii léčby železem (parenterální versus perorální forma).

Anemia is the most common extraintestinal complication of inflammatory bowel disease. Iron deficiency anemia and anemia of chronic disease are the most frequent types. Iron deficiency and chronic inflammation are often combined in patients with inflammatory bowel diseases: total iron body stores are sufficient, but are not available for erytropoiesis (so called "functional" iron deficiency). Hepcidin (interaction of hepcidin-ferroportin) is a key regulator of iron metabolism and also marker of systemic inflammation. Hepcidin binds to ferroportin and blocks its function. The diagnosis and treatment of anemia are guided by available recommendations and the current serum level of hepcidin, in addition to other markers, may contribute to the decision of adequate form of iron supplementation (parenteral versus oral).

• Klíčová slova
• feroportin,
• MeSH
• anemie * diagnóza   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• hepcidiny analýza   MeSH
• idiopatické střevní záněty * komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Přehledný článek přibližuje molekulárně-genetickou podstatu hemoglobinopatií, jejich klasifikaci a fenotypické projevy. Popis jednotlivých podskupin je doplněn o kazuistické příklady nemocných z české populace. Je uveden přehled 14 typů α-talasemických mutací, 34 β-talasemických alel, 4 4 δβ-talasemické alely a 22 hemoglobinových variant identifikovaných v české populaci u 876 osob z 579 rodin. Podrobněji jsou popsány hemoglobinopatie, které zde byly diagnostikovány prioritně: β-talasemická alela CD 38/39 (-C); Hb Olomouc; Hb Haná; Hb Hradec Králové a α-tal.-2 delece DNA o délce 18,3 kb, jejíž identifikace umožnila odhalit nový mechanizmus vzniku α-talasemie-2. Skutečnost, že hemoglobinopatie byly v ČR do konce roku 2017 diagnostikovány u téměř 900 nemocných, ukazuje, že u nás nejsou vzácné. To klade zvýšené nároky na jejich diagnostiku, včetně diagnostiky prenatální.

This article summarize molecular-genetic basis of hemoglobinopathies, their classification and phenotypic manifestations. The description of individual subgroups is supplemented with a case reports of patients diagnosed in the Czech population. This paper provides an overview of 14 types of α-thalassemic mutations, 34 β-thalassemic alleles, 4 4 δβ-thalassemic alleles and 22 hemoglobin variants identified in the Czech population in 876 persons from 579 families. In more detail are described hemoglobinopathies, that have been diagnosed and described as novel: β-thalassemic mutation CD 38/39 (-C); Hb Olomouc; Hb Hana; Hb Hradec Kralove and 18.3 kb deletion downstream of α-globin cluster leading to a new mechanism of α-thalassemia-2. The fact that until the end of 2017 hemoglobinopathies were diagnosed in nearly 900 patients shows that they are not rare in the Czech Republic. This brings increased demands for their diagnostics, including prenatal diagnosis.

• MeSH
• alfa-talasemie diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• beta-talasemie diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• delece genu MeSH
• hemoglobinopatie * diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• hemoglobiny analýza   klasifikace   MeSH
• lidé MeSH
• methemoglobinemie diagnóza   patologie   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• slezina patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH