BACKGROUND: The clinical heterogeneity of myasthenia gravis (MG), an autoimmune disease defined by antibodies (Ab) directed against the postsynaptic membrane, constitutes a challenge for patient stratification and treatment decision making. Novel strategies are needed to classify patients based on their biological phenotypes aiming to improve patient selection and treatment outcomes. METHODS: For this purpose, we assessed the serum proteome of a cohort of 140 patients with anti-acetylcholine receptor-Ab-positive MG and utilised consensus clustering as an unsupervised tool to assign patients to biological profiles. For in-depth analysis, we used immunogenomic sequencing to study the B cell repertoire of a subgroup of patients and an in vitro assay using primary human muscle cells to interrogate serum-induced complement formation. FINDINGS: This strategy identified four distinct patient phenotypes based on their proteomic patterns in their serum. Notably, one patient phenotype, here named PS3, was characterised by high disease severity and complement activation as defining features. Assessing a subgroup of patients, hyperexpanded antibody clones were present in the B cell repertoire of the PS3 group and effectively activated complement as compared to other patients. In line with their disease phenotype, PS3 patients were more likely to benefit from complement-inhibiting therapies. These findings were validated in a prospective cohort of 18 patients using a cell-based assay. INTERPRETATION: Collectively, this study suggests proteomics-based clustering as a gateway to assign patients to a biological signature likely to benefit from complement inhibition and provides a stratification strategy for clinical practice. FUNDING: CN and CBS were supported by the Forschungskommission of the Medical Faculty of the Heinrich Heine University Düsseldorf. CN was supported by the Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKEA.38). CBS was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG-German Research Foundation) with a Walter Benjamin fellowship (project 539363086). The project was supported by the Ministry of Culture and Science of North Rhine-Westphalia (MODS, "Profilbildung 2020" [grant no. PROFILNRW-2020-107-A]).
- MeSH
- aktivace komplementu MeSH
- autoprotilátky * krev imunologie MeSH
- B-lymfocyty metabolismus imunologie MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * krev diagnóza imunologie metabolismus MeSH
- proteom MeSH
- proteomika * metody MeSH
- receptory cholinergní * imunologie metabolismus MeSH
- senioři MeSH
- shluková analýza MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Hrudní chirurgie je stále více ovlivňována rozvojem miniinvazivních přístupů, jež ovlivnily i chirurgii v oblasti předního mediastina. Dříve standardně používaný přístup k thymu cestou parciální sternotomie byl ve většině případů postupně nahrazen přístupem videothorakoskopickým. V posledních letech se celosvětově i v této oblasti začíná prosazovat roboticky asistovaná chirurgie. Cílem našeho sdělení je vytvořit ucelený přehled o výkonech v oblasti thymu včetně jejich indikací a dále se podělit o naše první zkušenosti s roboticky asistovanou chirurgií thymu. Na III. chirurgické klinice bylo od zahájení programu roboticky asistované chirurgie thymu provedeno tímto přístupem 23 thymektomií, z toho 17 výkonů pro thymom, 3 pro myasthenia gravis a 3 pro adenom příštítného tělíska lokalizovaný ve tkáni thymu. Z našich zkušeností i dostupných dat vyplývá, že doba hospitalizace, míra komplikací a výsledný efekt roboticky asistovaných výkonů jsou srovnatelné s VTS výkony, umožňují však miniinvazivní ošetření i u pacientů výrazně obézních a u pacientů s pokročilým nádorem thymu, kteří by byli jinak indikováni k otevřené thymektomii.
Thoracic surgery is increasingly influenced by the development of minimally invasive approaches which have also influenced surgery in the area of the anterior mediastinum. The previously standard approach to the thymus via partial sternotomy was gradually replaced by the videothoracoscopic approach in most cases. In recent years, robotically assisted surgery has been gaining ground worldwide in this area, as well. The aim of our paper is to provide a comprehensive overview of procedures in the field of the thymus, including their indications, and to share our first experience with robot-assisted thymus surgery. At the 3rd Department of Surgery, since the start of the robot-assisted thymus surgery program, 23 thymectomies have been performed using this approach, of which 17 were performed for thymoma, 3 for myasthenia gravis, and 3 for parathyroid adenoma localized in thymus tissue. From our experience and the available data, it follows that the length of hospitalization, the rate of complications and the resulting effect of robot-assisted procedures is comparable to VTS procedures; however, the robot-assisted surgery also allows for mini-invasive treatment even in significantly obese patients and in patients with advanced thymic tumors who would otherwise be indicated for open thymectomy.
- MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis diagnóza imunologie patologie terapie MeSH
- nádory brzlíku chirurgie klasifikace MeSH
- roboticky asistované výkony * metody statistika a číselné údaje MeSH
- statistika jako téma MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- terapie metody statistika a číselné údaje MeSH
- thymektomie * metody MeSH
- thymom chirurgie diagnostické zobrazování MeSH
- thymus chirurgie patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Myasténia gravis (MG) je autoimunitne podmienené ochorenie nervovosvalovej platničky, ktoré sa prejavuje patologickou unaviteľnosťou a fluktuujúcou slabosťou priečne pruhovaných svalov. MG je heterogénne ochorenie. Najčastejšie sa vyskytuje forma s autoprotilátkami proti acetylcholínovým receptorom (AChR). Ďalšie podtypy sú vzácne, odlišujú sa imunopatogenetickými mechanizmami, vekom pri vzniku, rozdielnym zastúpením pohlaví a do určitej miery aj responzivitou na liečbu. Anti-MuSK pozitívna MG je jedným zo zriedkavým podtypov MG, tvorí 2-4 % z celkového počtu všetkých foriem MG. Imunopatogenetickým podkladom anti-MuSK pozitívnej MG je tvorba autoprotilátok proti svalovo špecifickej kináze (muscle specific kinase - MuSK). V dôsledku tvorby anti-MuSK autoprotilátok dochádza k poruche regenerácie neuromuskulárnej junkcie (NMJ), zníženiu denzity acetylcholínových receptorov (AChR), narušeniu ich rozmiestnenia v postsynaptickej membráne NMJ a k vzniku poruchy neuromuskulárnej transmisie. Anti-MuSK MG vzniká vo veku mladšom ako 50 rokov. Častejšie postihuje ženy ako mužov (3 : 1). Vzhľadom na generalizovanú symptomatológiu a často akútny niekedy až fulminantný začiatok ochorenia je u všetkých pacientov v úvode indikovaná intenzívna imunosupresívna liečba, niekedy aj intervenčná imunoterapia (plazmaferéza a/alebo IVIG). Malá časť pacientov reaguje nedostatočne na uvedené formy imunoterapie. Pri refraktérnych formách je liekom voľby rituximab. Týmus je pri anti-MuSK MG involvovaný. V imunopatogenéze anti-MuSK sa uplatňujú extratýmusové autoimunitné mechanizmy, preto je tymektómia neúčinná a nebýva indikovaná. Prognóza pacientov s anti-MuSK MG je pomerne dobrá, najmä ak je ochorenie včas diagnostikované a hneď v úvode ochorenia je ordinovaná intenzívna imunosupresívna liečba. Cieľom našej práce je prezentovať súčasné poznatky o etiopatogenéze, klinickom obraze, diagnostike a liečbe ochorenia. V článku informujeme aj o našich skúsenostiach s 39 pacientmi s anti-MuSK MG v Slovenskej republike.
Myasthenia gravis (MG) is a rare autoimmune disease of the neuromuscular junction manifested by pathological fatigue and muscle weakness of fluctuating intensity. MG is a heterogeneous disease. The MG subtypes are very rare, differ in their etiopathogenetic mechanism, age at onset and responsiveness to treatment. Anti-MuSK positive MG is a rare MG subtype with 2-4 % ratio of all MG forms. The etiopathogenetic basis of anti-MuSK positive MG is the production of antibodies against muscle-specific kinase (MuSK). As a result of anti-MuSK autobodies production the neuromuscular junction (NMJ) regeneration is impaired, acetylcholine receptor (AChR) density is reduced, their distribution at the NMJ postsynaptic membrane is altered and leading to an impairment of neuromuscular transmission. Anti-MuSK MG develops mainly at younger age < 50 years, affects more often females than males (3 : 1) and usually manifests with acute generalized myasthenic symptoms. Due to generalized symptoms and relatively frequent fulminant onset, intensive immunosuppressive therapy, usually including interventional immunotherapy (plasmapheresis and/or IVIG), are immediately indicated. Anti-MuSK positive MG has an extrathymic immunopathogenesis, thymus is involved and thymectomy is not indicated. The prognosis of anti-MuSK MG patients is relatively good if the disease is diagnosed early and intensive immunosuppressive treatment is indicated at the beginning of the disease. A small proportion of patients do not respond well to treatment, the drug of choice in refractory cases is rituximab. We also report our experiences with a cohort of 39 anti-MuSK MG patients in Slovak Republic.
- MeSH
- autoprotilátky MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * diagnóza imunologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- efedrin aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- prednison aplikace a dávkování MeSH
- virové nemoci komplikace MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Jedny z nejčastěji využívaných imunosupresiv v terapii myastenie jsou azathioprin (Imuran) a cyklosporin (Sandimmun Neoral, Equoral). Jedná se o velmi účinné léky, která významně zvyšují kvalitu života pacientů, ale mají i určitá rizika. Alespoň části z nich se dá předcházet nastavením správné dávky, což ale vyžaduje dostatečnou zkušenost. Cílem článku je poskytnout přehled nežádoucích účinků obou léků, hlavních metabolických interakcí, možností terapeutické monitorace a v neposlední řadě praktické doporučení pro zahájení terapie.
Azathioprin (Imuran) and ciclosporin (Sandimmun Neoral, Equoral) are among the most widely used immunosuppressive drugsfor myasthenia gravis. They are very efficient and help to improve patient's quality of life. However, such therapy has some risks. Atleast part of the risks can be avoided by managing the right dose, which requires certain experience. The aim of this article is a reviewof their side effects, metabolic pathways and interactions, therapeutic drug monitoring and some dosage recommendations.
- MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky MeSH
- cyklosporin aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- metabolické vedlejší účinky léčivých látek MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- myasthenia gravis * farmakoterapie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Myastenia gravis je autoimunitní onemocnění s tvorbou protilátek proti postsynaptické části nervosvalové ploténky. Při průkazu protilátek proti acetylcholinovým receptorům se jedná o séropozitivní myastenia gravis a pokud tyto protilátky nejsou přítomny, pak je to séronegativní myastenia gravis. U 35 % (0–49 %) séronegativních forem byla prokázána protilátka proti svalové specifické tyrozin-kináze (MuSK). Tyto anti-MuSK myasthenia gravis se vyznačují převahou postižení žen, časnějších vznikem, charakteristickým klinickým nálezem, horší a nekonstantní reakcí na léčbu inhibitory cholinesterázy. Z neurofyziologických vyšetření je důležité vyšetřit repetitivní stimulací i proximální svaly (m. trapezius, m. deltoides) a mimické svaly (m. nasalis, m. orbicularis oculi). Při vyšetření SF EMG (single-fiber EMG) je podstatně vyšší pozitivita při vyšetření m. frontalis či m. orbicularis oculi. Není indikována thymektomie. Účinná je imunoterapie – podání imunoglobulinů, plazmaferéza, kortikoidy v kombinaci s dalšími imunosupresivy. Myastenia gravis s anti-MuSK protilátkami se vyznačuje nestabilním průběhem, větší frekvencí myastenických krizí a větší terapeutickou náročností.
Myasthenia gravis is an autoimmune disease with formation of antibodies against the postsynaptic part of the neuromuscularjunction. When the presence of anti-acetylcholine receptor antibodies is demonstrated, the condition is referred to as seropositivemyasthenia gravis; when these antibodies are absent, it is seronegative myasthenia gravis. The anti-muscle-specific tyrosine kinase(MuSK) antibody was demonstrated in 35% (0–49%) of the seronegative forms. Anti-MuSK myasthenia gravis exhibits the followingfeatures: a predominance in women, earlier onset, characteristic clinical finding, and worse and inconstant response to treatmentwith cholinesterase inhibitors. With regard to neurophysiological tests, it is of importance to use repetitive stimulation to examinethe proximal muscles (trapezius muscle, deltoid muscle) as well as the mimic muscles (nasalis muscle, orbicularis oculi muscle).With SF EMG (single-fibre EMG), there is a substantially higher positivity in examining the frontalis muscle or the orbicularis oculimuscle. Thymectomy is not indicated. Immunotherapy is effective – the administration of immunoglobulins, plasmapheresis, andcorticosteroids in combination with other immunosuppressants. Myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies is characterizedby an unstable course, a higher frequency of myasthenic crises, and greater therapeutic complexity.
- MeSH
- autoprotilátky krev MeSH
- cholinesterasové inhibitory terapeutické užití MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- elektromyografie MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * diagnóza imunologie terapie MeSH
- prognóza MeSH
- receptory cholinergní imunologie MeSH
- thymus patologie MeSH
- tyrosinkinasové receptory imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- autoprotilátky krev MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování MeSH
- blefaroptóza etiologie farmakoterapie chirurgie MeSH
- cholinesterasové inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- glukokortikoidy terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis * diagnóza imunologie patofyziologie terapie MeSH
- paraneoplastické neurologické syndromy MeSH
- plazmaferéza MeSH
- prednison aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyridostigmin-bromid aplikace a dávkování MeSH
- rituximab terapeutické užití MeSH
- thymom diagnostické zobrazování chirurgie MeSH
- tyrosinkinasové receptory účinky léků MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- imunopatogeneze, autoreaktivita, sfingosinfosfát, acetylcholinový receptor,
- MeSH
- akvaporin 4 antagonisté a inhibitory imunologie MeSH
- Alzheimerova nemoc imunologie patofyziologie MeSH
- amyloidový prekurzorový protein beta MeSH
- astrocyty imunologie MeSH
- cévní mozková příhoda imunologie patofyziologie MeSH
- encefalitida diagnóza imunologie klasifikace patofyziologie MeSH
- Guillainův-Barrého syndrom imunologie patofyziologie MeSH
- hematoencefalická bariéra imunologie patofyziologie MeSH
- infekce centrálního nervového systému etiologie imunologie klasifikace patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiota MeSH
- mikroglie imunologie MeSH
- myasthenia gravis imunologie patofyziologie MeSH
- Neisseria meningitidis imunologie patogenita MeSH
- nervový systém * cytologie imunologie patofyziologie MeSH
- neuromyelitis optica imunologie MeSH
- roztroušená skleróza genetika imunologie patofyziologie MeSH
- Streptococcus pneumoniae imunologie patogenita MeSH
- zánět * imunologie klasifikace patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis krev farmakoterapie imunologie MeSH
- nervosvalové spojení imunologie MeSH
- prednison terapeutické užití MeSH
- proteiny související s LDL-receptory imunologie MeSH
- protilátky krev MeSH
- receptory cholinergní imunologie MeSH
- senioři MeSH
- sérologické testy MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
