Východiska: U nádorů, pro něž je stanovena standardní léčba, nelze indikovat samotnou podpůrnou léčbu, pokud pro to neexistuje zvláštní důvod. Protože pacientka s adenokarcinomem plic a mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) odmítla standardní terapii, získali jsme zkušenost s dlouhodobým sledováním pacientky pouze na podpůrné léčbě, které trvalo > 10 let. Případ: Sedmdesátiletá žena k nám byla odeslána pro výskyt opacit mléčného skla (ground glass opacities – GGO) v pravé plíci. U jedné z GGO, která byla resekována v jiné nemocnici, byl potvrzen EGFR mutovaný adenokarcinom plic. Ačkoli jí bylo vysvětleno, že standardní terapií je EGFR tyrozinkinázový inhibitor (TKI), pacientka tuto terapii odmítla a přála si zbylé GCO sledovat pomocí zobrazovacích technik. Během dlouhodobého sledování, které trvalo 13 let, bylo u každé GGO pozorováno mírné zvětšení. Zdvojovací čas největší GGO a karcinoembryonálního antigenu v séru byl > 2 000 dní. Závěr: I když je to velmi vzácné, některé EGFR mutované adenokarcinomy plic mohou mít velmi pomalou progresi. Klinický průběh u této pacientky poskytuje užitečnou informaci pro klinickou praxi u budoucích pacientů, u kterých může být klinický průběh podobný.

Background: Supportive care alone cannot be indicated for cancers for which established standard therapy exists unless there is a specific reason. Due to the refusal of standard therapy by the patient after proper explanation of the therapy, we experienced a long-term follow-up of >10 years with supportive care alone in an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated lung cancer patient. Case: A 70-year-old woman was referred due to the right lung with some ground glass opacities (GGOs). One of the GGOs which was resected in another hospital had been confirmed to be EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma. Although EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI) was explained to be the standard therapy, the patient refused receiving the therapy and wished to follow up imaging of the remaining GGOs. During the follow-up period of 13 years, the each GGO showed a gradual increase. The doubling time of the largest GGO and that of serum carcinoembryonic antigen was > 2,000 days, respectively. Conclusion: Although very rare, some of EGFR mutated lung adenocarcinoma might have a very slow progression. Clinical course of this patient provides useful information to the clinical practice of future patients who may have similar clinical courses.

• MeSH
• adenokarcinom plic * diagnóza   terapie   MeSH
• geny erbB-1 MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• pozorné vyčkávání MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Léčba pomocí tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) patří mezi zavedené standardy u pacientů s tzv. častými mutacemi genu pro epidermální růstový faktor (EGFR) – tj. bodová mutace vedoucí k aminokyselinové záměně L858R (dle stávající nomenklatury p. (Leu858Arg)) a delece na exonu 19 – generalizovaného nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC). Nicméně pro ostatní (tzv. vzácné) EGFR mutace je situace ohledně účinnost EGFR-TKI u NSCLC v řadě případů nejistá. Naše kazuistika, popisující případ pacientky se vzácnou krátkou duplikací (dříve inzercí) genu EGFR na exonu 19, potvrzuje v předchozí literatuře uváděný možný pozitivní účinek při léčbě afatinibem. Dále pak popisujeme poměrně vzácnou příčinu rezistence na tuto léčbu – bodovou mutaci v genu NRAS c.35G>A, p.(Gly12Asp) (dle starší nomenklatury G12D), prokázanou metodou sekvenování nové generace (NGS) z cirkulující nádorové DNA (ctDNA) z krevního odběru. I přes probíhající výzkum není zatím bohužel znám spolehlivý TKI cílící na tuto mutaci.

• MeSH
• adenokarcinom plic * patologie   terapie   MeSH
• afatinib aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• geny erbB-1 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Osimertinib představuje třetí generaci ireverzibilních tyrosinkinázových inhibitorů a je schopen blokovat jak aktivační mutaci EGFR, tak rezistentní mutaci T790M. Jeho postavení v 1. linii léčby NSCLC měla ozřejmit studie III. fáze FLAURA, která randomizovala nepředléčené pacienty s lokálně pokročilým či metastazujícím karcinomem plic nesoucím mutaci EGFR (delece exonu 19 či mutace L858R) do ramene s osimertinibem, nebo tyrosinkinázovým inhibitorem (gefitinibem či erlotinibem). Studie prokázala prodloužení přežití bez progrese (PFS) z 10,2 měsíce na 18,9 měsíce v rameni s osimertinibem. Prospěch byl pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů s mozkovými metastázami. Data pro celkové přežití (OS) zatím bohužel nejsou k dispozici. Osimertinib současně prokázal lepší profil toxicity v porovnání s erlotinibem či gefitinibem, a představuje tak novou perspektivní molekulu do 1. linie léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

Osimertinib is the third­generation, irreversible tyrosine kinase inhibitor which is able to block sensitizing mutations in EGFR as well as resistance mutation T790M. Its role in the first line of the NSCLC treatment investigated the FLAURA study. Phase III FLAURA trial has randomized previously untreated patients with locally advanced or metastatic lung cancer harboring EGFR mutations (exon 19 deletion or L858R) to arm with osimertinib or tyrosine kinase inhibitor (gefitinib or erlotinib). The study showed the prolongation of progression­free survival from 10,2 months to 18,9 months in the arm with osimertinib. The treatment benefit was evident in all treatment subgroups including the patients with brain metastases. Overall survival data are unfortunately not yet available. Osimertinib also demonstrated improved toxicity profile and represents new perspective treatment option in the first line treatment of the EGFR mutated NSCLC

• Klíčová slova
• TAGRISSO (osimertinib),
• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• geny erbB-1 genetika   účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

U pacientů s NSCLC lze některé mutace genu kódujícího receptor EGFR využít jakožto prediktivní markery léčebné odpovědi na inhibitory tyrosinkinázy (TKI) EGFR. Indikátory dobré léčebné odpovědi na tuto léčbu jsou především deleční mutace v exonu 19 a bodové mutace v exonu 21 (L858R a L861Q), zatímco mutace v exonu 20, především substituční mutace T790M a pravděpodobně i inzerční mutace v tomto exonu, jsou spojené s rezistencí k této léčbě. K rutinnímu testování mutací je v komerčních kitech nejčastěji využívána metoda RT-PCR (real-time polymerase chain reaction), jejímiž výhodami jsou snadná proveditelnost, krátké časy odezvy a vysoká senzitivita záchytu mutací na pozadí nemutovaného genu. Nevýhodami pak jsou vyšší cena a vyšetření pouze mutací v testu zahrnutých.

Several mutations of the EGFR gene in patients with NSCLC can be used as predictive markers for response to treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors. Good response to this treatment is indicated particularly by exon 19 deletion mutations and exon 21 point mutations (L858R and L861Q), while exon 20 mutations, mainly the substitution mutation T790M, and probably also insertion mutation in this exon are associated with resistance to this therapy. The commercial kits for routine mutation testing are mostly employing the method of RT-PCR (real- -time polymerase chain reaction) that has the advantages of feasible practicability, short response times and high sensitivity for mutation detection against the backdrop of non-mutated gene. Its disadvantages are higher cost and the possibility to test only for the mutations included in the test.

• Klíčová slova
• NSCLC, inhibitory tyrosinkinázy,
• MeSH
• biomarkery farmakologické MeSH
• diagnostické techniky molekulární využití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• genetické testování trendy   využití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• lidé MeSH
• mutační analýza DNA využití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bronchogenní karcinom se řadí mezi nádory s velmi špatnou prognózou. Pacienti s plicním karcinomem a prokázanou mutací v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) jsou indikováni k cílené terapii tyrosinkinázovými inhibitory vzhledem k celkově dobré toleranci léčby a statisticky významnému delšímu přežití oproti chemoterapii. Naše kazuistika prezentuje dlouhodobé přežití 78leté pacientky s nemalobuněčným karcinomem plic a mutací genu EGFR léčené cílenou léčbou.

Lung cancer is one of the tumours with very bad prognosis. Patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) positive lung cancer are treated with tyrosine kinase inhibitors with good treatment tolerance and statistically significant improved survival outcome. Case report presents long survival of the 78 years old patient with EGFR positive non-small cell lung cancer on targeted therapy.

• MeSH
• geny erbB-1 MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy terapeutické užití   MeSH
• karcinom bronchiolární * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Cílená léčba pomocí inhibitorů tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitor, TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) je standardní modalitou léčby první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s mutovaným EGFR, u kterých podstatně zlepšuje jejich prognózu. Mutace EGFR T790M je však primárním mechanismem rezistence na EGFR TKI první a druhé generace. Osimertinib je zástupcem EGFR TKI třetí generace, které cílí na mutaci T790M, a má výbornou účinnost v léčbě T790M pozitivního NSCLC s progresí onemocnění po použití EGFR TKI první nebo druhé generace. I při této terapii ale dochází k selhání léčby; řada mechanismů příčin rezistence na moderní TKI je již známa a jsou vyvíjeny i další molekuly s účinností na tyto rezistentní dráhy. V následujícím sdělení jsou shrnuty nejdůležitější údaje s momentálně nejužívanějším TKI v první linii, osimertinibem, jeho další možnosti jako adjuvantního léku a jsou podrobněji zmíněny i příčiny rezistence vůči léčbě.

Targeted therapy with epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) is a standard first-line treatment modality in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations and significantly improves their prognosis. However, the EGFR T790M mutation is the primary mechanism of resistance to firstand second-generation EGFR TKI. Osimertinib is a representative of third generation EGFR TKI that target the T790M mutation and has excellent efficacy in treating T790M positive NSCLC with disease progression following the use of firstor second-generation EGFR TKI. However, even with this therapy, treatment fails, a number of mechanisms of causes of resistance to modern TKI are already known, and other molecules with efficacy on these resistant pathways are being developed. The following report summarizes the most important data with the most commonly used first-line TKI, osimertinib, its other options as an adjuvant drug, and the causes of resistance.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• geny erbB-1 * MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * terapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Osimertinib představuje zástupce třetí generace tyrozinkinázových inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Oproti inhibitorům první a druhé generace je účinný rovněž u pacientů s mutací typu T790M, která je nejčastější příčinou selhání terapie předchozími tyrozinkinázovými inhibitory. Uvedená kazuistika ukazuje nejen léčebné možnosti cílené onkologické léčby osimertinibem u pacienta s pokročilým karcinomem plic po selhání třetí linie protinádorové terapie, ale i stále se rozšiřující možnosti léčby karcinomu plic obecně.

Osimertinib belongs to the third generation of tyrosine kinase inhibitors that target the epidermal growth factor receptor (EGFR). In contrast with the first and the second generation of inhibitors, it is also effective in patients with T790M mutation that represents the most frequent reason for failure of therapy with previous tyrosine kinase inhibitors. The case report shows not only the therapeutic options of targeted therapy with osimertinib in a patient with advanced lung cancer after failure of the third line of oncological treatment but also the ever-expanding possibilities of lung cancer treatment in general.

• Klíčová slova
• Tagrisso,
• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• geny erbB-1 účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci buněčných funkcí osteoklastů i osteoblastů. Útlum signalizace v této dráze aplikací inhibitorů tyrozinkinázy (EGFR-TKI) je využíván jako varianta protinádorové terapie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi genu EGFR. Popisujeme případ pacientky s NSCLC léčené afacitinibem, u níž jsme pozorovali významnou supresi kostní remodelace doprovázenou vzestupem BMD, která byla dále potencována navazující aplikací denosumabu. Vliv inhibice EGFR-TKI na kostní metabolizmus není dostatečně prostudován. In vitro data ukazují, že inhibice EGFR vede k útlumu aktivity osteoblastů i osteoklastů. Další výzkum je žádoucí i s ohledem na významné přesahy do klinické praxe – kostní metastázy, nádorová postižení skeletu (SRE), osteonekróza čelisti (ONJ).

The EGFR signaling pathway is involved in the regulation of cellular functions of osteoclasts and osteoblasts. Suppression of signaling in this pathway by administration of EGFR-TKIs has been used as an option for anticancer therapy in NSCLC patients with activating mutations of the EGFR gene. We describe the case of an NSCLC patient treated with afacitinib in whom we observed a significant suppression of bone remodeling accompanied by an increase in BMD, which was further potentiated by downstream administration of denosumab. The effect of EGFR-TKI inhibition on bone metabolism has not been sufficiently studied. In vitro data show that EGFR inhibition leads to attenuation of osteoblast and osteoclast activity. Further research is also desirable in view of important overlaps into clinical practice (bone metastases, Skeletal-Related Events, OsteoNecrosis of the Jaw).

• MeSH
• afatinib * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• denosumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fatální výsledek MeSH
• geny erbB-1 účinky léků   MeSH
• inhibitory kostní resorpce aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kostní denzita účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * komplikace   terapie   MeSH
• remodelace kosti * účinky léků   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Úvod: Nízkomolekulární inhibitory tyrozinkináz receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) představují moderní, účinné preparáty užívané k léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Aktivační mutace genu EGFR predikují dobrý efekt léčby EGFR tyrozinkinázovými inhibitory. Cílem této studie bylo zmapování výskytu mutací genu EGFR u pacientů s NSCLC v České republice. Metodika: Celkem 486 pacientů s pokročilým stadiem NSCLC (stadium IIIB a IV) neskvamózního histologického typu bylo vyšetřeno na přítomnost mutace genu EGFR na třech pneumoonkologických pracovištích. Porovnání zastoupení EGFR mutace dle pohlaví, věku a kouření bylo provedeno pomocí Fisherova-exaktního testu. Výsledky: Mutace genu EGFR byla prokázána u 74 (15,2 %) pacientů. Mutace byly prokázány u 25 (8,8 %) mužů vs. u 49 (24,3 %) žen (p < 0,001), u 12 (6,7 %) kuřáků vs. u 20 (11,2 %) exkuřáků vs. u 38 (37,3 %) nekuřáků (p < 0,001) a u 32 (15,7 %) pacientů do 65 let věku vs. u 42 (14,9 %) pacientů nad 65 let věku (p = 0,898). Závěr: Mutace genu EGFR byly prokázány u 15,2 % vyšetřených pacientů, nejčastěji u žen a nekuřáků. Dosažené výsledky jsou dobře srovnatelné s doposud publikovanými daty.

Introduction: Low-molecular-weight tyrosine kinase inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR) are modern, effective agents used to treat patients with advanced non-small-cell lung carcinoma (NSCLC). Activating EGFR gene mutations predict a good effect of treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors. The goal of this study was to map the occurrence of EGFR gene mutations in patients with NSCLC in the Czech Republic. Methods: A total of 486 patients with advanced stage of NSCLC (stage IIIB and IV) of nonsquamous histological type were investigated for the presence of EGFR gene mutations at three pneumo-oncology centres. A comparison of distribution of the EGFR mutation according to sex, age, and smoking status was performed by means of Fisher's exact test. Results: EGFR gene mutation was demonstrated in 74 (15.2%) patients. Mutations were shown in 25 (8.8%) men vs. 49 (24.3%) women (p < 0.001), in 12 (6.7%) smokers vs. 20 (11.2%) ex-smokers vs. 38 (37.3%) non-smokers (p < 0.001), and in 32 (15.7%) patients under 65 years of age vs. 42 (14.9%) patients over 65 years of age (p = 0.898). Conclusion: EGFR gene mutations were shown in 15.2% of the patients examined, most commonly in female patients and non-smokers. The results obtained are well comparable with the data published to date.

• Klíčová slova
• genitinib,
• MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• exony MeSH
• geny erbB-1 * genetika   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• kouření MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rozložení podle pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• věkové rozložení MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Ani radikální chirurgická léčba časného stadia nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer, NSCLC) nedává jistotu vyléčení. Adjuvantní chemoterapie zlepšuje absolutní pětileté přežití pouze o cca 5 %. Řadu let nedošlo v adjuvanci k zásadní inovaci. Studie ADAURA přináší průlom. Došlo dokonce k jejímu předčasnému odslepení. Důvodem jsou impozantní výsledky osimertinibu v adjuvantním podání u pacientů s NSCLC s mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), stadia IB-IIIA. A právě přelomové studii ADAURA je článek níže věnován.

Even radical surgical treatment of early stage non-small cell lung cancer (NSCLC) does not provide 100% chance to be definitely cured. Adjuvant chemotherapy increases the 5-year survival rates by around 5%. There have been no advances in adjuvant treatment for a long time. ADAURA is a breakthrough trial. The trial was unblinded early after overwhelming efficacy in the adjuvant treatment of patients with stage IB-IIIA EGFR (epidermal growth factor receptor)-mutated NSCLC. This article describes ground-breaking ADAURA trial.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• geny erbB-1 MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• recidiva MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH