JAK/STAT signální dráha je aktivována řadou cytokinů a růstových faktorů. Léčivé přípravky známé pod názvem JAK inhibitory (JAKi) cílí na cytokinovou signalizaci perorálním nebo topickým podáním. Lokální aplikace snižuje riziko vedlejších účinků pozorovaných u systémové aplikace. V následujícím článku jsou probrána jednotlivá kožní onemocnění, u kterých mají lokální JAKi pozitivní terapeutický efekt. Zároveň jejich používání snižuje riziko nežádoucích účinků imunosupresiv a lokálních kortikosteroidů.

The JAK/STAT signaling pathway is activated by a number of cytokines and growth factors. Drugs known as JAK inhibitors (JAKi) target cytokine signalization by either oral or topical administration. Topical application can minimize the risk of side effects observed with systemic application. The following article discusses different skin diseases in which local JAKi have positive therapeutic effect. Their use also reduces the risk of side effects of immunosuppressants and local corticosteroids.

• Klíčová slova
• ruxolitinib, tofacitinib, abrocitinib, baricitinib, delgocitinib, upadacitinib,
• MeSH
• aplikace lokální MeSH
• inhibitory Janus kinas * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kožní nemoci * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Biologická terapie přinesla obrovský pokrok do léčby spondyloartritid (SpA). Pro léčbu axiálních SpA je v současné době dostupných pět anti-TNF přípravků a dva inhibitory interleukinu (IL) 17. Stále však existují důvody pro hledání nových účinných protizánětlivých léků, protože stávající léky mají své limitace. U části pacientů není dosaženo cíle léčby, u dalších pacientů pak dochází k sekundárnímu selhání. Není ani jednoznačně prokázáno zpomalení rentgenové progrese. Problematická je i parenterální aplikace a dlouhý biologický poločas eliminace léčiva. V poslední době byl v patogenezi SpA prokázán význam osy IL-23/IL-17. Bylo také zjištěno, že kaskáda IL-23/IL-17 principiálně užívá JAK/STAT cestu k aktivaci exprese prozánětlivých cytokinů v jádře buňky. Na základě poznatků experimentální vědy a preklinických modelů byly zahájeny testy s inhibitory JAK u psoriatické artritidy a SpA. Předmětem této práce je přehled studií s tofacitinibem, upadacitinibem a filgotinibem u ankylozující spondylitidy. Všechny zmíněné inhibitory Janusových kináz byly testovány v randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III klinického zkoušení s pozitivním výsledkem u všech primárních i ve většině sekundárních ukazatelů. V další fázi vývoje bude nutné inhibitory JAK u SpA testovat u širšího spektra SpA, například při selhání léčby inhibitory TNF-a nebo u pacientů s extraskeletálními manifestacemi. Sledování bezpečnosti inhibitorů JAK u SpA nepřineslo žádné nové signály, které by nebyly známy ze studií s těmito léky u revmatoidní artritidy. Inhibitory Janusových kináz mohou mít významné místo v léčbě SpA. Výhodou může být především perorální podání a krátký biologický poločas eliminace.

Biological therapy has made tremendous advances in the treatment of spondyloarthritis (SpA). For the treatment of axial SpA, five anti-TNF preparations and two IL-17 inhibitors are currently indicated. However, there are still reasons to look for new effective anti-inflammatory drugs because existing drugs have their limitations. In some patients the target of treatment is not achieved, in other patients there is a secondary failure. The slowing of X-ray progression has not been clearly demonstrated either. Parenteral application and long half-life are also problematic. Recently, the importance of the IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis of the disease has been demonstrated in SpA. It has also been found that the IL-23/IL-17 cascade principally uses the JAK/STAT pathway to activate the expression of proinflammatory cytokines in the cell nucleus. Based on the findings of experimental science and preclinical models, tests with JAK inhibitors in psoriatic arthritis and SpA were initiated. The subject of this publication is a review of studies with tofacitinib, upadacitinib and filgotinib in ankylosing spondylitis. All of these JAK inhibitors were tested in randomized, controlled phase III clinical trials with positive results in all primaryand most secondary endpoints. In the next phase of development, JAK inhibitors in SpA will need to be tested in a wider range of SpA, for example in case of TNF-a failures or in patients with extraskeletal manifestations. Monitoring the safety of JAK inhibitors in SpA did not yield any new signals that would not be known from studies with these drugs in rheumatoid arthritis. JAK inhibitors may play an impor tant role in the treatment of SpA. The main advantage may be oral administration and a short half-life.

• Klíčová slova
• Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib,
• MeSH
• inhibitory Janus kinas aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• spondylartritida * terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Axiální spondyloartritida (axSpA) je chronické revmatické onemocnění postihující preferenčně osový skelet, často ale zasahuje i periferní klouby, enteze a mimokloubní tkáně, včetně oka, kůže a střev. Charakteristickým rysem onemocnění je zánět a novotvorba kosti, které přispívají ke klinickému obrazu bolesti zad a omezené pohyblivosti. Základem farmakologické léčby jsou nesteroidní antirevmatika (NSA). Při jejich selhání jsou pro léčbu axSpA k dispozici biologické léky, konkrétně inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a interleukinu (IL)-17; nově jsou schváleny některé léky ze skupiny inhibitorů Janusových kináz (JAK). Nitrobuněčné dráhy využívající enzymy JAK jsou zapojeny do přenosu signalizace klíčových cytokinů IL-23/IL-17 účastnících se patogeneze axSpA. Obsahem přehledového článku je diskuse nad úlohou signalizace JAK v průběhu axSpA a shrnutí výsledků nedávných klinických studií s JAK inhibitory (tofacitinib, upadacitinib a filgotinib) u pacientů s axSpA.

Axial spondyloarthritis (axSpA) is a chronic rheumatic disease that preferentially affects the axial skeleton, but often also affects peripheral joints, entheses, and extraarticular tissues, including the eye, skin, and intestines. The characteristic feature of the disease is inflammation and new bone formation, which contribute to the clinical picture of back pain and limited mobility. The basis of pharmacological treatment are nonsteroidal antirheumatic drugs (NSAID). If they fail, biological drugs are available for the treatment of axSpA, namely inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) and interleukin (IL)-17; some drugs from the group of Janus kinase inhibitors (JAK) are newly approved. Intracellular pathways using JAK enzymes are involved in signaling transmission of key cytokines IL-23/ IL-17 involved in the pathogenesis of axSpA. The content of the review article is a discussion of the role of JAK signaling during axSpA and a summary of the results of recent clinical trials with JAK inhibitors (tofacitinib, upadacitinib and filgotinib) in patients with axSpA.

• MeSH
• axiální spondyloartritida * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• inhibitory Janus kinas * aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Nejčastější imunitně podmíněná zánětlivá revmatická onemocnění – revmatoidní artritida, psoriatická artritida a axiální spondyloartritida – zaznamenala v posledních letech významný pokrok se zavedením biologické léčby proti cytokinům a imunitním buňkám, ale také proti nitrobuněčným enzymům, konkrétně Janusovým kinázám (JAK). Nitrobuněčná signa- lizace JAK se aktivuje navázáním různých cytokinů nebo růstových faktorů na příslušné buněčné receptory, umožní se aktivace transkripčních faktorů STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) a finálně transkripce genů s dů- ležitým postavením v průběhu vrozené a získané imunitní odpovědi. Popsány jsou čtyři Janusovy kinázy: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosin kináza-2 (TYK2). V současnosti jsou schválené čtyři JAK inhibitory (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib a filgoti- nib) pro léčbu revmatoidní artritidy, některé pro léčbu psoriatické artritidy a axiální spondyloartritidy. JAK inhibitory mají různou selektivitu proti jednotlivým kinázám. Některé JAK inhibitory jsou zkoušeny u dalších vzácnějších systémových onemocnění pojiva. Obecnou výhodou JAK inhibitorů je perorální podávání, rychlý nástup účinku a účinnost v monoterapii. Bezpečnostní profil JAK inhibitorů v porovnání s biologickou léčbou se zdá být srovnatelný, častěji se vyskytuje herpes zoster, diskutuje se zvýšený výskyt závažných kardiovaskulárních onemocnění, tromboembolických komplikací a nádorů u rizikových pacientů. Cílem této práce bude shrnout nejnovější poznatky o JAK inhibitorech ve schválených indikacích nejčastějších revmatických onemocnění.

The most common immune-mediated inflammatory rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis and have reached significant advances in recent years with the introduction of biological therapies against cytokines and immune cells, but also against intracellular enzymes, specifically Janus kinases (JAKs). Intracellular JAK signalling is activated by binding of various cytokines or growth factors to the respective cellular receptors, allowing the activation of STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) transcription factors and ultimately the transcription of genes with important roles during the innate and adaptive immune response. Four Janus kinases have been described: JAK1, JAK2, JAK3 and tyrosine kinase-2 (TYK2). Four JAK inhibitors (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib and filgotinib) are currently approved for the treatment of rheumatoid arthritis, and some for the treatment of psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis. JAK inhibitors have varying selectivity against individual kinases. Some JAK inhibitors are being tested in other rarer systemic connective tissue diseases. The general advantages of JAK inhibitors are oral administration, rapid onset of action, and efficacy in monotherapy. The safety profile of JAK inhibitors compared with biologic therapy appears to be comparable, with a higher incidence of herpes zoster, and an increased incidence of major cardiovascular disease, thromboembolic complications, and cancer in at-risk patients is discussed. The aim of this paper will be to summarize the latest findings on JAK inhibitors in approved indications for the most common rheumatic diseases.

• MeSH
• axiální spondyloartritida farmakoterapie   MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• inhibitory Janus kinas * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• psoriatická artritida farmakoterapie   MeSH
• revmatické nemoci farmakoterapie   MeSH
• revmatoidní artritida farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění spojené s ireverzibilním strukturálním poškozením kloubu a vznikem kloubních deformit. Kromě hodnocení účinnosti terapie podle kompozitních indexů je proto inhibice radiografické progrese neméně důležitým parametrem účinnosti léčby. Inhibitory Janusových kináz (JAK) tlumí nitrobuněčnou signalizaci řady mediátorů s významnou úlohou v patogenezi RA. Účinnost, bezpečnost a vliv na inhibici strukturální progrese v běžné praxi používaných čtyř inhibitorů JAK tofacitinibu, baricitinibu, upadacitinibu a filgotinibu, které mají odlišnou selektivitu, byla prokázána v řadě klinických hodnocení u celého spektra pacientů s RA. Data získaná z klinických hodnocení s baricitinibem a tofacitinibem ukazují, že inhibice radiografické progrese se zdá být nezávislá na aktivitě RA nebo souběžné terapii glukokortikoidy, což podporuje významný chorobu modifikující účinek inhibitorů JAK.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune condition leading to irreversible joint destruction and deformities. In addition to the assessment of therapeutic response using composite disease activity scores, radiographic progression remains an important parameter of effective treatment. Inhibitors of Janus kinases (JAK) target intracellular signaling pathways of many mediators with an essential role in the pathogenesis of RA. Clinical efficacy, safety, and inhibition of radiographic progression of four JAK inhibitors of different selectivity used in our daily practice tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, and filgotinib were demonstrated in clinical trials in RA. Data from baricitinib and tofacitinib clinical trials show their effect on inhibition of radiographic progression irrespective of disease activity or concomitant therapy with glucocorticoids supporting an important disease-modifying effect of JAK inhibitors.

• MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory Janus kinas * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• progrese nemoci MeSH
• radiografie MeSH
• revmatická horečka * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Imunitně zprostředkovaná zánětlivá onemocnění tvoří širokou skupinu různorodých chorob postihující téměř jakýkoli orgánový systém. Patogeneze těchto onemocnění souvisí s poruchami ve zpracování signálů řady cytokinů. Dlouhodobě byla zánětlivá autoimunitní onemocnění léčena léky, které nespecificky potlačují aktivitu imunitního systému. V posledních dvou dekádách se v léčbě řady imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění začaly uplatňovat biologické chorobu modifikující léky blokující působení patogenních cytokinů. V poslední době se objevují nové léky, které jsou schopny blokovat současně více patogenních cytokinů, a to prostřednictvím inhibice intracelulární signální dráhy zprostředkované Janusovými kinázami (JAK) a přenašečem signálu a aktivátorem genové transkripce (signal transducer and activator of transcription, STAT). Inhibitory JAK jsou perorálně podávané malé molekuly blokující reverzibilně a s jistou mírou selektivity signální dráhu JAK/STAT zprostředkovávající signál více než 50 cytokinů. Některé z nich již byly lékovými agenturami schváleny k léčbě zánětlivých autoimunitních onemocnění a myeloproliferativních onemocnění. Výsledky mnohých klinických studií však naznačují, že inhibitory JAK mohou být účinnou léčebnou modalitou v léčbě široké škály dalších imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění.

Immune-mediated inflammatory diseases represent a wide group of diverse diseases affecting almost any organ system. The pathogenesis of these diseases is related to dysregulation in the signal processing of a number of cytokines. For a long time, inflammatory autoimmune diseases have been treated with drugs that nonspecifically suppress the activity of the immune system. In the last two decades, bio - logical disease modifying drugs that block the action of pathogenic cytokines have begun to be used in the treatment of a number of immune-mediated inflammatory diseases. More recently, agents that simultaneously block multiple pathogenic cytokines via inhibition of the intracellular signaling pathway mediated by Janus kinases (JAK) and the signal transducer and gene transcription activator (STAT) have emerged. JAK inhibitors are orally administered small molecules that reversibly and with some selectivity block the JAK/ STAT signaling pathway mediating the signal of more than 50 cytokines. Some of them have already been approved by drug agencies for the treatment of inflammatory autoimmune diseases and myeloproliferative diseases. The results of a number of clinical studies suggest that JAK inhibitors may be an effective treatment modality in the treatment of a wide range of other immune-mediated inflammatory diseases.

• MeSH
• ankylózující spondylitida farmakoterapie   MeSH
• autoimunitní nemoci farmakoterapie   MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   MeSH
• inhibitory Janus kinas * terapeutické užití   MeSH
• juvenilní artritida farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• psoriatická artritida farmakoterapie   MeSH
• psoriáza farmakoterapie   MeSH
• systémový lupus erythematodes farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Myelofibróza (MF) je myeloproliferativní onemocnění převážně pacientů staršího věku, které je doprovázeno hepatosplenomegalií a vysokou symptomatickou zátěží výrazně zhoršující kvalitu života pacientů. Objev prvního ze skupiny inhibitorů JAK, ruxolitinibu, znamenal průlom v terapii pacientů s MF ve smyslu rychlé úlevy od symptomů a regresi splenomegalie, často však za cenu progrese cytopenie. V posledních letech dochází k vývoji nových léčiv z této skupiny, která lze použít i u často se vyskytující anemie a těžké trombocytopenie, které jsou spojené s nepříznivou prognózou a kde byly až doposud možnosti léčby výrazně limitované.

Myelofibrosis (MF) is a myeloproliferative neoplasm with a higher incidence in older patients, associated with hepatosplenomegaly and high symptomatic burden, which significantly decreases quality of life. Discovery of ruxolitinib, first JAK inhibitor, was a breakthrough in therapy of MF that led to quick improvement of symptoms and reduction of splenomegaly, but often at the expense of worsening cytopenias. Recently new JAK inhibitors, which can be used also in the case of anemia and severe thrombocytopenia, have been developed. Anemia and thrombocytopenia are common in MF, correlate with poor prognosis and until recently, treatment options for these patients have been limited

Pacienti s autoimunitním zánětlivým revmatickým onemocněním (autoimmune inflammatory disease, AIIRD) mají vyšší riziko infekčních komplikací, které je důsledkem řady faktorů. Očkován by měl být každý pacient s AIIRD, u kterého bude prováděna imunosupresivní léčba. Pacienti by měli být očkováni proti pneumokokovým infekcím, chřipce a rizikoví pacienti též proti hepatitidě B. Očkování může být provedeno i v průběhu léčby (kromě depleční terapie cílené na B lymfocyty), ale je preferováno v situaci stabilizovaného onemocnění s nižší aktivitou. Některé druhy léčby mohou ovlivnit protilátkovou odpověď, ta ale bývá obvykle dostatečná k dosažení séroprotekce. Očkování živými vakcínami není u imunosuprimovaných pacientů doporučováno, ale ve specifických případech ho lze zvážit, zejména před zahájením terapie inhibitory Janusových kináz (JAK).

atients with autoimmune inflammatory rheumatic disease (AIIRD) are at high risk of infections as a result of multiple factors. AH patients with AIIRD should be vaccinated against pneumococcus and influenza prior commencing an immunosuppressive therapy, vaccination against hepatitis B should be considered in at risk individuals. Vaccination can be performed also during ongoing therapy (except B-lymphocyte depleting therapy) but is preferred during a stable disease with low disease activity. Some treatment modalities may alter the immunologic response, but this is usually satisfactory to provide seroprotection. Vaccination with live attenuated vaccines is not recommended in patients on immunosuppressive therapy, but may be considered under certain circumstances, such as prior commencing therapy with inhibitors of Janus kinases (JAK).

• MeSH
• abatacept terapeutické užití   MeSH
• inhibitory Janus kinas terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   MeSH
• interleukin-6 antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• očkovací schéma MeSH
• revmatické nemoci * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• vakcinace MeSH
• vakcíny aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Inborn errors of immunity (IEI) with dysregulated JAK/STAT signaling present with variable manifestations of immune dysregulation and infections. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is potentially curative, but initially reported outcomes were poor. JAK inhibitors (JAKi) offer a targeted treatment option that may be an alternative or bridge to HSCT. However, data on their current use, treatment efficacy and adverse events are limited. OBJECTIVE: We evaluated the current off-label JAKi treatment experience for JAK/STAT inborn errors of immunity (IEI) among European Society for Immunodeficiencies (ESID)/European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Inborn Errors Working Party (IEWP) centers. METHODS: We conducted a multicenter retrospective study on patients with a genetic disorder of hyperactive JAK/STAT signaling who received JAKi treatment for at least 3 months. RESULTS: Sixty-nine patients (72% children) were evaluated (45 STAT1 gain of function [GOF], 21 STAT3-GOF, 1 STAT5B-GOF, 1 suppressor of cytokine signaling 1 [aka SOCS1] loss of function, 1 JAK1-GOF). Ruxolitinib was the predominantly prescribed JAKi (80%). Overall, treatment resulted in improvement (partial or complete remission) of clinical symptoms in 87% of STAT1-GOF and in 90% of STAT3-GOF patients. We documented highly heterogeneous dosing and monitoring regimens. The response rate and time to response varied across different diseases and manifestations. Adverse events including infection and weight gain were frequent (38% of patients) but were mild (grade I-II) and transient in most patients. At last follow-up, 52 (74%) of 69 patients were still receiving JAKi treatment, and 11 patients eventually underwent HSCT after receipt of previous JAKi bridging therapy, with 91% overall survival. CONCLUSIONS: Our study suggests that JAKi may be highly effective to treat symptomatic JAK/STAT IEI patients. Prospective studies to define optimal JAKi dosing for the variable clinical presentations and age ranges should be pursued.

• MeSH
• dítě MeSH
• inhibitory Janus kinas * terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti * terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• bolest MeSH
• management bolesti MeSH
• Publikační typ
• periodika MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie