BACKGROUND/AIM: Per literature, patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon-20 insertions respond poorly to tyrosine kinase inhibitors (TKIs). This study analyzed real-world data to examine the prognostic and predictive value of these mutations. PATIENTS AND METHODS: We conducted a retrospective cohort study using Czech TULUNG Registry data, with data on multiple mutation types, collected in 2011-2020. RESULTS: We analyzed 554 (95.85%) patients with EGFR exon-19 deletions or exon-21 L858R substitutions and 24 (4.15%) patients with exon-20 insertions who received first-line high-value therapies. We summarized clinical characteristics and outcomes in all patients and by cohort. The risk of progression was statistically significantly higher (86%) in the exon-20 insertion cohort compared to the cohort with other mutations. Although not statistically significant, the risk of death was 44% higher in patients with exon-20 insertions. CONCLUSION: Advanced NSCLC patients with rare EGFR exon-20 insertions have a high risk of progression.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• chemorezistence MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• exony MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• inzerční mutageneze * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Cielená liečba karcinómu pľúc je selektívne ovplyvňovanie intracelulárnych bunkových signálnych dráh pôsobením na diferentné časti exprimovaných bunkových receptorov, ktoré zohrávajú úlohu v proliferácii nádorovej bunky. „Malé molekuly“ (gefitinib, erlotinib) spôsobujú inhibíciu tyrozín-kinázovej aktivity intracelulárnej časti EGF receptora (epithelial growth factor receptor = receptor pre epitelový rastový faktor), a tým blokujú signálnu dráhu protoonkogénu k ras smerujúcu k proliferácii nádorovej bunky. Efektivita gefitinibu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc súvisí s mierou mutácií na EGFR na axóne 17-21, efektivita erlotinibu naopak s nadmernou expresiou EGFR. Cetuximab pôsobí na extracelulárnu časť receptora pre EGF a blokuje efektívnu väzbu EGF a aktiváciu receptora. Inhibícia angiogenézy predstavuje dôležitý moment obmedzenia výživy nádoru, a tým aj nádorového rastu. Cieľom inhibície proliferácie cievnych štruktúr sú VEGF, VEGFR a pre adhéziu (a následné metastazovanie) integríny. VEGFR-2 možno ovplyvniť vytesnením alebo inhibíciou VEGF (bevacizumab) alebo samotnej extra, alebo intracelulárnej domény receptoru.

Targeted treatment of lung cancer selectively influences intracelullar signaling pathways by affecting on different parts of expressed cell receptors, which play the role in cancer cell proliferation. „Small molecules (gefitinib, erlotinib) cause inhibition of tyrosine-kinase activity of the intracelullar part of EGF receptor (epithelial growth factor receptor) and block signaling pathway (route) of the protoncogene k-ras aiming at proliferation of cancer cell. Gefitinib effectivity in the treatment of non-small cell lung cancer connects with amount of mutations to EGFR at axone 17-21, effectivity of erlotinib vice versa connects with overexpression of EGFR. Cetuximab affects on extracelullar part of EGF receptor and blocks effective binding of EGF and receptor activation. The angiogenesis inhibition represents important step in limiting tumor nutrition as well as tumor growth. The targets in inhibition of vessel structures proliferation are VEGF, VEGFR and for adhesion (and following metastasizing) integrins.It is possible to influence VEGF-2 by means of displacement or inhibition of VEGF (bavacizumab) or extra / intracelullar receptor domain itself.

• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• receptor 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Krvácení do gastrointestinálního traktu je častou náhlou příhodou břišní. Závažnost jeho příčiny a důsledky krevní ztráty vyžadují co možná nejčasnější přesnou diagnózu i určení místa krvácení s následnou kauzální léčbou. Autoři kladou důraz na komplexní terapii a interdisciplinární spolupráci především chirurga, endoskopisty, radiologa, gastroenterologa, popřípadě hematologa. Nastiňují racionální diagnosticko-terapeutický postup s ohledem na dostupnost a výtěžnost jednotlivých vyšetřovacích metod. Na základě několika kazuistik je ilustrován jejich diagnostický přínos. Z chirurgického hlediska je vyzdvižen význam peroperačně prováděné enteroskopie klasickým gastrofibroskopem zavedeným přes gastrotomii nebo enterotomii.

Haemorrhage into the gastrointestinal tract is a frequent form of acute abdomen. The serious character of its cause and the consequences of blood loss call, as soon as possible, for an accurate diagnosis and assessment of the site of haemorrhage with subsequent causal treatment. The authors emphasize comprehensive therapy and interdisciplinary collaboration in particular of the surgeon, endoscopist, radiologist, gastroenterologist, possibly haematologist. They outline a rational diagnostic and therapeutic procedure with regard to the availability and yield of different examination methods. Based on several case-histories they illustrate their diagnostic contribution. From the surgical aspect they emphasize the importance of peroperative enteroscopy by means of a classical gastrofibroscope inserted via the gastrotomy or enterotomy.

• MeSH
• gastrointestinální endoskopie metody   MeSH
• gastrointestinální krvácení diagnóza   chirurgie   terapie   MeSH
• tenké střevo chirurgie   MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

We analysed the size, relative age and chromosomal localization of nuclear sequences of plastid and mitochondrial origin (NUPTs-nuclear plastid DNA and NUMTs-nuclear mitochondrial DNA) in six completely sequenced plant species. We found that the largest insertions showed lower divergence from organelle DNA than shorter insertions in all species, indicating their recent origin. The largest NUPT and NUMT insertions were localized in the vicinity of the centromeres in the small genomes of Arabidopsis and rice. They were also present in other chromosomal regions in the large genomes of soybean and maize. Localization of NUPTs and NUMTs correlated positively with distribution of transposable elements (TEs) in Arabidopsis and sorghum, negatively in grapevine and soybean, and did not correlate in rice or maize. We propose a model where new plastid and mitochondrial DNA sequences are inserted close to centromeres and are later fragmented by TE insertions and reshuffled away from the centromere or removed by ectopic recombination. The mode and tempo of TE dynamism determines the turnover of NUPTs and NUMTs resulting in their species-specific chromosomal distributions.

• MeSH
• buněčné jádro MeSH
• chromozomy rostlin genetika   MeSH
• druhová specificita MeSH
• genom rostlinný MeSH
• mitochondriální DNA genetika   MeSH
• mitochondrie genetika   MeSH
• mutace INDEL genetika   MeSH
• plastidy genetika   MeSH
• rostliny genetika   MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• transpozibilní elementy DNA genetika   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Prezentujeme kazuistiku pacienta s malobunkovým karcinómom pľúc, u ktorého napriek výraznej regresii tumoru po štyroch cykloch chemoterapie došlo paradoxne ku zhoršeniu prejavov syndrómu hornej dutej žily (sy HDŽ). Stav bolo potrebné terapeuticky riešiť zavedením stentu.

The paper describes the case of a patient with small-cell lung carcinoma, in whom occurred, despite a marked regression of the tumour after four cycles of chemotherapy, paradoxically a worsening of the manifestations of the syndrome of the superior vena cava. The management of this condition required the insertion of a stent.

• MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom farmakoterapie   chirurgie   komplikace   MeSH
• radioterapie MeSH
• stenty využití   MeSH
• syndrom horní duté žíly etiologie   chirurgie   komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• Geografické názvy
• Slovenská republika MeSH

V případě nemalobuněčného karcinomu plic je známa existence somatických mutací v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a jejich vliv na senzitivitu k léčbě inhibitory tyrozinkinázy. Mutace se vyskytují v oblasti tyrozinkinázové domény mezi exonem 18 a 21 genu pro EGFR, převážně to jsou bodové záměny a delece, event. inzerce. V oblasti exonu 19 a 21 je soustředěno 80-90 % známých aktivačních mutací EGFR. Mezi tzv. aktivační mutace patří také bodová mutace G719X v exonu 18, bodové mutace L858R a L861Q v exonu 21 a delece v exonu 19. Mezi tzv. rezistentní mutace patří inzerce v exonu 20, bodové mutace T790M a S768I v exonu 20 a bodová mutace D761Y v exonu 19. Frekvence mutace genu pro EGFR v kavkazské populaci je 10 %. U nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic, u kterých se vyskytuje aktivační mutace pro EGFR, je nejúčinnější léčba tyrozinkinázovými inhibitory. V našem sdělení se věnujeme diagnostice aktivačních i rezistentních mutací genu pro EGFR a podáváme přehled o výsledcích léčby inhibitory tyrozinkinázy první, druhé a třetí generace.

In the case of non-small cell lung cancer (NSCLC), the existence of somatic mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and their effect on the sensitivity to the treatment of tyrosine kinase inhibitors (TKI) is known. Mutations occur in the tyrosine kinase domain between EGFR exon 18 and 21, predominantly point deletions and deletions, eventually insertions. In exons 19 and 21, 80-90% of known activating mutations of EGFR are concentrated. The so-called activation mutations include the G719X point mutation in exon 18, the L858R and L861Q point mutations in exon 21 and the deletion in exon 19. Among so-called resistant mutations are the insertions in exon 20, the T790M and S768I point mutations in exon 20, and the D761Y mutation in exon 19. The mutation rate of the EGFR gene in the Caucasian population is 10%. In NSCLC patients experiencing activation mutations for EGFR, the most effective treatment is with tyrosine kinase inhibitors. In our paper, we investigate the activation and resistance mutations of the EGFR gene and provide an overview of the results of first, second and third generation of TKI treatment.

• Klíčová slova
• osimertinib, dacomitinib,
• MeSH
• afatinib terapeutické užití   MeSH
• chinazolinony terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• geny erbB-1 genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Intracellular accumulation of misfolded proteins causes toxic proteinopathies, diseases without targeted therapies. Mucin 1 kidney disease (MKD) results from a frameshift mutation in the MUC1 gene (MUC1-fs). Here, we show that MKD is a toxic proteinopathy. Intracellular MUC1-fs accumulation activated the ATF6 unfolded protein response (UPR) branch. We identified BRD4780, a small molecule that clears MUC1-fs from patient cells, from kidneys of knockin mice and from patient kidney organoids. MUC1-fs is trapped in TMED9 cargo receptor-containing vesicles of the early secretory pathway. BRD4780 binds TMED9, releases MUC1-fs, and re-routes it for lysosomal degradation, an effect phenocopied by TMED9 deletion. Our findings reveal BRD4780 as a promising lead for the treatment of MKD and other toxic proteinopathies. Generally, we elucidate a novel mechanism for the entrapment of misfolded proteins by cargo receptors and a strategy for their release and anterograde trafficking to the lysosome.

• MeSH
• benzamidy chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• epitelové buňky cytologie   metabolismus   MeSH
• imidazolinové receptory antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• indukované pluripotentní kmenové buňky cytologie   metabolismus   MeSH
• ledviny cytologie   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomy metabolismus   MeSH
• malá interferující RNA metabolismus   MeSH
• mucin 1 chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• nemoci ledvin metabolismus   patologie   MeSH
• posunová mutace MeSH
• RNA interference MeSH
• signální dráha UPR účinky léků   MeSH
• transkripční faktor ATF6 metabolismus   MeSH
• vezikulární transportní proteiny chemie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The luteinizing hormone receptor (LHCGR) has a little studied polymorphic 6 bp insertion (rs4539842/insLQ). This study has evaluated the insLQ polymorphism in relation to potential associations with hormonal characteristics of human small antral follicles (hSAFs). In total, 310 hSAFs were collected from 86 women undergoing fertility preservation. Analysis included hormonal profile of 297 follicular fluid (FF) samples and 148 corresponding granulosa cells samples were evaluated by qPCR for selected genes. Significantly reduced and non-detectable mRNA levels of anti-Müllerian hormone receptor II (AMHR2) and LHCGR, respectively, were observed for insLQ/insLQ compared to -/insLQ and the -/- genotypes. Moreover, LHCGR and CYP19a1 together with oestradiol and inhibin-B were significantly increased in -/insLQ compared to the -/- genotype. The homozygous insLQ genotype showed strong significant associations to GC specific genes LHCGR and CYP19a1, which may translate into significant changes in FF hormone profiles and an altered LH signaling.

• MeSH
• dospělí MeSH
• folikulární buňky metabolismus   MeSH
• folikulární tekutina metabolismus   MeSH
• genotyp MeSH
• hormony metabolismus   MeSH
• inzerční mutageneze * MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• ovariální folikul metabolismus   MeSH
• polymorfismus genetický * MeSH
• receptory LH genetika   MeSH
• regulace genové exprese * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Aktivační mutace v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) u nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer, NSCLC) jsou obecně považovány za pozitivní prognostický faktor. Léčba tyrosinkinázovými inhibitory (tyrosine kinase inhibitors, TKI) dokázala významně ovlivnit přežití a kvalitu života u těchto pacientů. Jednou z výjimek představují právě aktivační mutace inzerce v exonu 20 genu EGFR (ins20 EGFR), u kterých je účinnost dostupných TKI minimální. Amivantamab je v České republice dostupná, bispecifická monoklonální protilátka, která prokázala účinnost v léčbě ins20 EGFR pozitivního NSCLC a je předmětem dalšího klinického sledování.

Driver mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene represent a positive prognostic marker in non-small cell lung cancer (NSCLC). Tyrosine kinase inhibitors significantly improved quality of life and survival in these patients. An EGFR exon 20 insertion represents a resistant exception. Amivantamab is a bispecific monoclonal antibody that has shown significant efficacy in EGFR ins20 positive NSCLC and is available in the Czech Republic. Many clinical trials are currently underway.

We herein present a rare case of an EML4-ALK positive patient. A 61-year-old man was diagnosed with locoregional non-small cell lung cancer (NSCLC). No EGFR mutations were detected, and therefore the ALK rearrangement was evaluated using immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH) and the reverse transcription PCR (RT-PCR) method for EML4-ALK. All methods showed a positive result and, therefore, the patient was treated with crizotinib with a good therapeutic response. However, a detailed RT-PCR analysis and sequencing revealed an unexpected 138 bp insertion of attractin-like 1 (ATRNL1) gene into the EML4-ALK fusion gene. In our case, the positive therapeutic response suggests that ATRNL1 insertion does not affect EML4-ALK's sensitivity to crizotinib. This case shows great EML4-ALK heterogeneity and also that basic detection methods (IHC, FISH) cannot fully specify ALK rearrangement but in many cases a full specification seems to be important for an effective TKI indication, and sequencing ALK variants might contribute to optimized patient selection.

• MeSH
• fúzní onkogenní proteiny chemie   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• inzerční mutageneze * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• nádory plic diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• rentgendiagnostika hrudníku MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH