Ocular involvement figures prominently in the phenotypic spectrum of mitochondrial disorders. Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON) and dominant optic atrophy (DOA) type 1 represent the two most common non-syndromic hereditary optic neuropathies that usually result in registrable blindness. To date, many aspects of the pathomechanism of LHON and DOA type 1 remain unclear, presenting considerable challenges in the clinical practice, namely predicting disease course and establishing disease management. We will use modern biochemical and molecular biology techniques to determine risk factors for developing full phenotypic spectrum of LHON and DOA type 1. The research will not only be relevant for the evaluating molecular mechanisms associated with disease development, but also for providing better care with complex clinical approach including well-timed therapy and genetic counselling. Elucidating the interaction between the molecular factors and backgrounds may open exciting new possibilities for early diagnosis, potential therapies and prevention of visual deterioration.

Postižení oka je jeden z nejčastějších klinických projevů mitochondriálních onemocnění a zahrnuje celou řadu neurooftalmologických příznaků. Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) a dominantní optická atrofie (DOA) typu 1 patří mezi nejčastější nesyndromické dědičné neuropatie optiku, které vedou k závažné poruše zraku. Mnoho patogenetických aspektů LHON a DOA typu 1 není známo, což významně ztěžuje klinickou praxi, a zejména pak predikci průběhu onemocnění a volbu optimálních diagnosticko-terapeutických postupů. V naší studii se za použití moderních biochemických a molekulárně genetických metod budeme snažit určit jednotlivé rizikové faktory a časné příznaky rozvoje onemocnění LHON a DOA typu 1. Výzkum bude přínosem nejen pro hodnocení molekulárních mechanismů rozvoje onemocnění, ale také pro poskytování komplexního klinického přístupu včetně včasného zahájení terapie a genetického poradenství. Objasnění interakce mezi molekulárními mechanismy a genetickým pozadím by mohlo v budoucnu sloužit jako podklad pro časnou diagnózu onemocnění a rozvoj nových terapeutických přístup...

• MeSH
• algoritmy MeSH
• dědičné atrofie optického nervu diagnóza   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• genetické testování MeSH
• indukované pluripotentní kmenové buňky MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   komplikace   MeSH
• mitofagie MeSH
• retinální gangliové buňky MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• oftalmologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Dominantní atrofie optiku (dominant optic atrophy; DOA) je autozomálně dominantně děděné onemocnění manifestující se pomalou a nebolestivou bilaterální ztrátou zrakové ostrosti s různým stupněm závažnosti. DOA je podmíněna mutacemi v genech jaderné DNA kódující proteiny asociované s vnitřní membránou mitochondrií. Ve většině popsaných případů DOA se jedná o mutaci v OPA1 genu, jsou ale známy i další geny a lokusy podmiňující DOA. K manifestaci onemocnění obvykle dochází v prvních dvou dekádách života. Onemocnění se rozvíjí na podkladě neurodegenerativního postižení gangliových buněk sítnice vedoucího k atrofii zrakového nervu. Snížení zrakové ostrosti je doprovázeno poruchou barvocitu a centrálními nebo paracentrálními defekty v zorném poli. Při vyšetření očního pozadí lze pozorovat bledý terč zrakového nervu, případně i jeho exkavaci. U části pacientů jsou popisovány extraokulární příznaky, tzv. DOA plus syndrom. Nejčastěji se jedná o bilaterální senzorineurální poruchu sluchu; vzácněji je přítomna i chronická progresivní zevní oftalmoplegie, myopatie, periferní neuropatie, onemocnění podobné RS nebo spastická paraplegie dolních končetin. V současnosti není známa účinná terapie, která by zabránila rozvoji zrakového postižení. V Centru pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku při VFN v Praze probíhá genetická diagnostika a dispenzarizace jedinců s DOA. Cílem přehledného článku je zvýšit povědomí o této nejčastější geneticky podmíněné neuropatii optiku.

Dominant optic atrophy (DOA) is an autosomal dominant disorder manifesting by slowly progressive painless bilateral visual acuity loss with variable degree of severity. DOA is caused by mutations in nuclear DNA encoding proteins associated with the inner mitochondrial membrane. Most individuals with DOA harbour a disease-causing mutation in the OPA1 gene; however, other genes and loci associated with DOA have also been identified. First symptoms usually manifest in the first two decades of life. The disease mechanism lies in neurodegenerative damage of retinal ganglion cells leading to optic nerve atrophy. Decrease of visual acuity is associated with colour vision alterations and central or paracentral visual field defects. On fundoscopic examination, optic head nerve pallor can be noticed, occasionally with excavation. Extraocular symptoms are present in some patients, causing so-called DOA plus syndrome. Bilateral sensorineural hearing loss, is the most common one; chronic progressive external ophthalmoplegia, myopathy, peripheral neuropathy, multiple sclerosis-like disorder, and spastic paraplegia of lower limbs are rare. Currently, there is no effective treatment available that would prevent the development of visual impairment. Genetic diagnostics and follow-up of patients with DOA are held in the Centre for Patients with Mitochondrial Optic Neuropathies, General University Hospital in Prague. The aim of this review is to increase awareness of the most common genetically determined optic neuropathy.

• MeSH
• autozomálně dominantně dědičná optická atrofie * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální nemoci genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

PURPOSE: In this prospective observational comparative case series, we aimed to study the peripapillary capillary network with spectral-domain optical coherence tomography angiography (OCT-A) in Leber hereditary optic neuropathy (LHON). METHODS: Twelve eyes of six individuals, of these three males (five eyes) after clinical onset of visual impairment were imaged by OCT-A with scans centred on optic discs. Control group consisted of 6 eyes with no visual impairment. RESULTS: The three affected individuals lost vision 6 years (at age 22 years), 2 years and 3 months (at age 26 years) and 1 year and 2 months (at age 30 years) prior to OCT-A examination. All five affected eyes had alterations in density of the radial peripapillary microvascular network at the level of retinal nerve fibre layer, including an eye of a patient treated with idebenone that underwent almost full recovery (best corrected visual acuity 0.87). Interestingly, the other eye showed normal ocular findings 14 months after onset. Results of OCT-A examination in this eye were unfortunately inconclusive due to a delineation error. At the level of the ganglion cell layer differences could be also noted, but only in two severely affected individuals. There were no differences between unaffected mutation carriers and control eyes. CONCLUSION: Optical coherence tomography angiography scans confirmed that the peripapillary microvascular network is highly abnormal in eyes manifesting visual impairment due to LHON. These findings support the hypothesis that microangiopathy contributes to the development of vision loss in this mitochondrial disorder.

• MeSH
• discus nervi optici krevní zásobení   diagnostické zobrazování   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fluoresceinová angiografie metody   MeSH
• fundus oculi MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu diagnóza   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrocévy diagnostické zobrazování   MeSH
• mikrocirkulace fyziologie   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nervová vlákna patologie   MeSH
• optická koherentní tomografie metody   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• retinální cévy diagnostické zobrazování   patofyziologie   MeSH
• retinální gangliové buňky patologie   MeSH
• zraková ostrost * MeSH
• zraková pole MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

PurposeDiagnosing primary mitochondrial diseases (MDs) is challenging in clinical practice. The mitochondrial disease criteria (MDC) have been developed to quantify the clinical picture and evaluate the probability of an underlying MD and the need for a muscle biopsy. In this new genetic era with next-generation sequencing in routine practice, we aim to validate the diagnostic value of MDC.MethodsWe retrospectively studied MDC in a multicenter cohort of genetically confirmed primary MD patients.ResultsWe studied 136 patients (61 male, 91 nuclear DNA (nDNA) mutations). Forty-five patients (33%) had probable MD and 69 (51%) had definite MD according to the MDC. A muscle biopsy was performed in 63 patients (47%). Patients with nDNA mutations versus mitochondrial DNA mutations were younger (6.4 ± 9.7 versus 19.5 ± 17.3 y) and had higher MDC (7.07 ± 1.12/8 versus 5.69 ± 1.94/8). At a cutoff of 6.5/8, the sensitivity to diagnose patients with nDNA mutations is 72.5% with a positive predictive value of 69.5%. In the nDNA mutation group, whole-exome sequencing could diagnose patients with lower scores (MDC (6.84 ± 1.51/8) compared to Sanger sequencing MDC (7.44 ± 1.13/8, P = 0.025)). Moreover 7/8 patients diagnosed with possible MD by MDC were diagnosed by whole-exome sequencing.ConclusionMDC remain very useful in the clinical diagnosis of MD, in interpreting whole-exome results and deciding on the need for performing muscle biopsy.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• genom mitochondriální * MeSH
• genomika * metody   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální geny MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   genetika   MeSH
• mitochondrie genetika   metabolismus   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• průběh práce MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

V poslední době byl učiněn výrazný pokrok v léčbě dědičných metabolických poruch s primárním biochemickým defektem lokalizovaným v CNS. Článek přináší stručný přehled současných možností terapie této skupiny onemocnění zahrnující intratékálně podávanou enzymovou substituční terapii, terapii malými molekulami, transplantaci krvetvorných kmenových buněk a genové terapie. Pro úspěch terapie je zásadní časná diagnostika a nasazení léčby.

The treatment of the inherited metabolic disorders with primary biochemical defects in the CNS has undergone a considerableprogress, recently. Our work brings a brief summary of currently available therapeutic possibilities including intrathecal applicationof enzyme replacement therapy, small molecules treatment, hematopoietic stem cells transplantation and the gene therapy. Theearly diagnosis and introduction to the therapy are crucial for the therapeutic success.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• adrenoleukodystrofie genetika   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• enzymová substituční terapie MeSH
• genetická terapie metody   MeSH
• knihovny malých molekul terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální střádavé nemoci v nervovém systému farmakoterapie   genetika   MeSH
• metabolické nemoci mozku vrozené MeSH
• nemoci zrakového nervu genetika   terapie   MeSH
• syndrom MELAS genetika   terapie   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) představují skupinu >1000 vzácných geneticky podmíněných onemocnění, jejichž společným rysem je porucha funkce jednoho či více enzymů nebo změny strukturálních, asemblačních a transportních proteinů, které se účastní metabolických pochodů. DPM mohou postihovat jakýkoliv systém, což vysvětluje velkou variabilitu klinické manifestace a často opožděné stanovení správné diagnózy. Cíl: Podat přehledný souhrn klíčových klinických příznaků a laboratorních odchylek DPM, se kterými se mohou lékaři - pediatři setkat jak v rámci primární péče, tak i v nemocnicích. Výsledky: Mezi hlavní klinické projevy DPM patří regres psychomotorického vývoje, farmakorezistentní epilepsie, kardiomyopatie, myopatický syndrom či myalgie při atakách rhabdomyolýz a hepato-/splenomegalie. Až 70 % urolitiázy v dětském věku je způsobeno některou z DPM. Podrobné oční vyšetření může odhalit zákal rohovky a čočky, obrnu okohybných svalů, pigmentovou retinopatii a neuropatii optiku. V rámci rychlé diagnostiky mohou být nápomocné i na první pohled patrné příznaky, jako např. kraniofaciální dysmorfie, hypertrichóza, atypická struktura adnex a některé kostní změny. Mezi časté laboratorní odchylky DPM patří hypoglykémie, hyperamonémie, dyslipidémie a (cholestatická) hepatopatie. V diagnostice některých potenciálně léčitelných DPM je zásadní standardizované vyšetření mozkomíšního moku. Závěr: Přestože se jednotlivé DPM vyskytují jen velmi vzácně, jejich odhadovaná souhrnná prevalence je vyšší než 1:200. Je tedy pravděpodobné, že se během své praxe potká s některou z DPM každý lékař. Včasná diagnóza je důležitá jak pro rychlé zahájení léčby postižených dětí, tak pro potřebu genetického poradenství a prenatální diagnostiky v rodině.

Introduction: Inborn Errors of Metabolism (IEM) represent a group of >1000 rare genetic disorders that are caused by a defect of single/multiple enzymes or changes in structural, assembling and transporting proteins that participate in metabolic pathways. Since any system can be affected, variable clinical symptoms may occur, leading to a diagnostic delay. Aim: To provide clear overview of the main key clinical and laboratory findings of IEM encountered by both primary health care or hospital physicians - pediatricians. Results: Main clinical features of IEM are represented by developmental regression, pharmacoresistant epilepsy, cardiomyopathy, myopathic syndrome or muscle pain in rhabdomyolysis and hepato-/splenomegaly. As much as 70% of a childhood urolithiasis are caused by one of the IEM. Detailed ophthalmic examination may reveal corneal clouding or cataract, ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and optic neuropathy. Some of the symptoms may be helpful in making the right diagnosis faster at a glance, such as craniofacial dysmorphism, hypertrichosis, atypical structure of adnexa and some bone changes. The main laboratory abnormalities include hypoglycemia, hyperammonemia, dyslipidemia and (cholestatic) hepatopathy. Standardized cerebrospinal fluid examination is crucial for the diagnosis of some of the IEM that can be potentially treatable. Conclusion: Although individual IEM are considered rare, their estimated total prevalence is higher than 1:200. It is therefore very likely, that most physicians will experience at least one of the IEM in their lifetime. Setting up the correct diagnosis is of utmost importance for initiating therapy as for genetic and prenatal counselling.

• Klíčová slova
• neuropatie optiku,
• MeSH
• dítě MeSH
• dyslipidemie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• dysostóza diagnóza   patofyziologie   MeSH
• hepatomegalie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• hyperamonemie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• hypoglykemie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• kardiomyopatie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci svalů diagnóza   patofyziologie   MeSH
• rhabdomyolýza diagnóza   patofyziologie   MeSH
• splenomegalie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• urolitiáza diagnóza   patofyziologie   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu * diagnóza   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

PURPOSE: To determine the molecular genetic cause in previously unreported probands with optic atrophy from the United Kingdom, Czech Republic and Canada. METHODS: OPA1 coding regions and flanking intronic sequences were screened by direct sequencing in 82 probands referred with a diagnosis of bilateral optic atrophy. Detected rare variants were assessed for pathogenicity by in silico analysis. Segregation of the identified variants was performed in available first degree relatives. RESULTS: A total of 29 heterozygous mutations evaluated as pathogenic were identified in 42 probands, of these seven were novel. In two probands, only variants of unknown significance were found. 76% of pathogenic mutations observed in 30 (71%) of 42 probands were evaluated to lead to unstable transcripts resulting in haploinsufficiency. Three probands with the following disease-causing mutations c.1230+1G>A, c.1367G>A and c.2965dup were documented to suffer from hearing loss and/or neurological impairment. CONCLUSIONS: OPA1 gene screening in patients with bilateral optic atrophy is an important part of clinical evaluation as it may establish correct clinical diagnosis. Our study expands the spectrum of OPA1 mutations causing dominant optic atrophy and supports the fact that haploinsufficiency is the most common disease mechanism.

• MeSH
• autozomálně dominantně dědičná optická atrofie genetika   metabolismus   MeSH
• DNA genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetické techniky MeSH
• GTP-fosfohydrolasy genetika   metabolismus   MeSH
• heterozygot MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• rodokmen MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH
• Kanada MeSH
• Spojené království MeSH

Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku v důsledku poruchy funkce a odumírání retinálních gangliových buněk, což v konečném důsledku vede k atrofii zrakového nervu. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mitochondriální DNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q10 oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respiračního řetězce. Přítomnost mutace je nezbytný, ale nikoliv postačující patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí, jak je patrno z neúplné penetrance onemocnění. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem u pacientů po manifestaci LHON vede k významnému zlepšení výsledných zrakových funkcí, a další možnosti terapie jsou ve fázi klinických zkoušek. Neúplná penetrance, rychlý rozvoj onemocnění a velká variabilita klinického obrazu vedou ke značným diagnostickým obtížím, které mají často za následek pozdní zahájení léčby – již ve fázi nevratného poškození zrakového nervu. V roce 2013 jsme v rámci VFN v Praze vytvořili centrum multidisciplinární péče pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku, jehož cílem je optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studium rizikových faktorů rozvoje manifestního onemocnění.

Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is maternally inherited disorder characterized by subacute loss of vision due to impairment of retinal ganglion cells eventually leading to optic atrophy. Three prevalent point mutations in mitochondrial DNA: m.11778G>A, m.3460G>A, and m.14484T>C, are causative in the majority (95%) of cases. All of these mutations affect one of the subunits of complex I, NADH-ubiquinone oxidoreductase, the first enzyme of the mitochondrial respiratory chain. The presence of a mutation is necessary but not sufficient to cause visual loss. The penetrance is incomplete with only about 50% of men and 10% of women event. developing clinical signs of the disease. Recently, it was proven that early initiation of therapy with idebenone in patients manifesting LHON ameliorates visual functions and clinical trials testing several other promising therapies are underway. Incomplete penetrance, similarites with other disorders affecting the optic nerve and a great variability of clinical features cause considerable diagnostic difficulties. Often there is a delay in therapy initiation, as late as in the phase of the irreversible optic nerve damage. In 2013, we established a multidisciplinary medical care centre dedicated to patients with mitochondrial optic neuropathies in General University Hospital in Prague to develop effective diagnostic and treatment algorithms and to study the underlying pathogenetic mechanisms.

• MeSH
• diagnostické techniky oftalmologické MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu * diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mitochondrie patologie   MeSH
• nemoci zrakového nervu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Cíl: Práce poskytuje souhrn výsledků probíhajících klinických studií, které testují genové terapie monogenně dědičných onemocnění sítnice a zrakového nervu. Metody: Literární rešerše zaměřená na principy, doporučené postupy, aplikaci a výsledky genových terapií u primárně sítnicových onemocnění a onemocnění zrakového nervu. Výsledky: V současné době probíhají v zahraničních centrech klinické zkoušky testující genové terapie pro Leberovu kongenitální amaurózu typu 2 (LCA2), retinitis pigmentosa typu 38, Usherův syndrom typu 1B, Stargardtovu chorobu, chorioideremii, achromatopsii, Leberovu hereditární neuropatii optiku (LHON) a X-vázanou retinoschízu. Až na terapie vnášející gen RPE65 (LCA2) a MT-ND4 (LHON), které již pokročily do fáze III, jsou všechna klinická hodnocení ve fázích I a II, v nichž se testuje bezpečnost a zjišťuje se účinná dávka léku. Závěr: V současné době se vývoj genové terapie zaměřuje na celou řadu nových onemocnění. Sítnice je pro svoji dostupnost z hlediska aplikace a kontroly účinků neobyčejně vhodnou tkání pro tento druh léčby. S rozvojem nových terapeutických postupů stoupá význam znalosti molekulárně genetické příčiny onemocnění, která je i podmínkou zařazení do klinických studií testujících cílené, především genové terapie.

The aim of this review is to provide a comprehensive summary of current gene therapy clinical trials for monogenic and optic nerve disorders. The number of genes for which gene-based therapies are being developed is growing. At the time of writing this review gene-based clinical trials have been registered for Leber congenital amaurosis 2 (LCA2), retinitis pigmentosa 38, Usher syndrome 1B, Stargardt disease, choroideremia, achromatopsia, Leber hereditary optic neuropathy (LHON) and X-linked retinoschisis. Apart from RPE65 gene therapy for LCA2 and MT-ND4 for LHON which has reached phase III, all other trials are in investigation phase I and II, i.e. testing the efficacy and safety. Because of the relatively easy accessibility of the retina and its ease of visualization which allows monitoring of efficacy, gene-based therapies for inherited retinal disorders represent a very promising treatment option. With the development of novel therapeutic approaches, the importance of establishing not only clinical but also molecular genetic diagnosis is obvious.

• Klíčová slova
• monogenní onemocnění sítnice, chorioideremie,
• MeSH
• dědičné nemoci očí * genetika   terapie   MeSH
• degenerace retiny genetika   terapie   vrozené   MeSH
• genetická terapie * metody   MeSH
• genetické vektory MeSH
• injekce nitrooční MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu genetika   terapie   MeSH
• Leberova kongenitální amauróza genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• poruchy barevného vidění genetika   terapie   vrozené   MeSH
• retinopathia pigmentosa genetika   terapie   MeSH
• retinoschisis genetika   terapie   vrozené   MeSH
• Stargardtova nemoc MeSH
• technika přenosu genů MeSH
• Usherovy syndromy genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• acidóza laktátová MeSH
• arginin terapeutické užití   MeSH
• cévní mozková příhoda MeSH
• citrulin terapeutické užití   MeSH
• deprese MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie MeSH
• infekce dýchací soustavy mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální encefalomyopatie diagnostické zobrazování   genetika   patofyziologie   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• polyneuropatie MeSH
• poruchy sluchu MeSH
• syndrom MELAS * diagnostické zobrazování   genetika   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH