I přes narůstající preventivní opatření a povědomí o maligním melanomu incidence tohoto onemocnění celosvětově stoupá. Raná stadia se s dobrým efektem léčí chirurgicky, ale ve fázi generalizace se melanom řadí mezi nejobtížněji léčitelné diagnózy. Tento tradiční pohled se s přibývajícími znalostmi o patogenezi melanomu na molekulárně biologické úrovni začíná měnit příznivým směrem. Nyní je zřejmé, že melanom není homogenní choroba s jednotnou sadou genetických změn. V rámci personalizované medicíny lze dnes pacientům s C-KIT mutací v režimu klinického zkoušení nabídnout inhibitor kinázy C-KIT (imatinib) nebo inhibitor kinázy BRAF u pacientů se specifickou mutací BRAFV600E (vemurafenib). Vemurafenib byl schválen FDA v srpnu 2011 a v únoru 2012 lékovou agenturou EMA pro léčbu první i dalších linií pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací genu BRAF. V roce 2011 schválila americká FDA a následně evropská EMA pro léčbu metastazujícího melanomu použití ipilimumabu, tedy protilátky proti cytotoxickému T lymfocytárnímu antigenu 4 (CTLA-4). Ten je klíčovým negativním regulátorem imunitní odpovědi. Terapie ipilimumabem ovlivňuje přirozenou funkci imunitního systému, protože podporuje protinádorovou aktivitu T lymfocytů. Je účinný i u pacientů rezistentních k C-KIT a BRAF inhibitorům a představuje nového perspektivního hráče na poli imunomodulační léčby.

The incidence of malignant melanoma is increasing worldwide, despite our best efforts in prevention and early detection. The locally advanced disease may be treated surgically with good results, however, metastatic melanoma is considered to be one of the most therapeutically challenging malignancies. The increasing knowledge of molecular changes in melanoma may change this picture. Malignant melanoma is not a singular, homogeneous disease but rather a mixture of subtypes characterized by specific mutations. Tumors with C-KIT mutation respond to therapy with C-KIT kinase inhibitor imatinib and the ones characterized by BRAF mutations respond to BRAF kinase inhibitor vemurafenib. Vemurafenib was approved by US FDA in 2011 and EMA in 2012 for therapy of patients with advanced melanoma, harboring mutation in BRAFV600E gene. Ipilimumab, an antibody to cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), was registered in 2011 by both US FDA and European Medicines Agency for treatment of metastatic melanoma. This therapy promotes the anti-tumor T-cell activity by blocking a CTLA-4 antigen, a key negative regulator of immune response. Key words: melanoma – targeted therapy – BRAF kinase – vemurafenib – immunotherapy – neoplasm metastasis Submitted: 2. 3. 2012 Accepted: 11. 4. 2012

• Klíčová slova
• cílená léčba, vemurafenib, Zelboraf, Plexxikon, Roche, Yervoy,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• biologická terapie klasifikace   metody   MeSH
• geny * MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• imunologické faktory MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém účinky léků   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• mutace * MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   genetika   účinky léků   MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Kolorektální karcinomy můžeme rozdělit podle jejich molekulárních charakteristik do několika podskupin. Malou podskupinu tvoří karcinomy s mutací BRAF. Dlouho je známý negativní prognostický význam této mutace u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), v posledních letech využíváme skutečnosti, že jde zároveň o silný prediktor účinnosti kombinované cílené léčby cetuximab + enkorafenib. V tomto textu se budeme věnovat léčbě pacientů s mCRC a mutací BRAF V600E.

Colorectal cancers can be divided into several subgroups according to their molecular characteristics. A small subgroup comprises cancers with a BRAF mutation. The negative prognostic significance of this mutation in metastatic colorectal cancer (mCRC) has long been known; in recent years, we have made use of the fact that it is also a strong predictor of the efficacy of combined targeted therapy with cetuximab + encorafenib. The present paper deals with the treatment of patients with mCRC and BRAF V600E mutation.

• Klíčová slova
• enkorafenib,
• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Příchod imunoterapie a cílené terapie radikálně změnil prognózu pacientů s pokročilým maligním melanomem, až 40 % pacientů se dnes dožívá dlouhodobé remise onemocnění. Zhruba u 50 % maligních melanomů se vyskytuje BRAF V600 mutace. Účinnost cílené léčby BRAF mutovaných melanomů byla zvýšena kombinovanou terapií inhibitory BRAF a inhibitory MEK za přijatelné toxicity. Avšak i u kombinace inhibitorů BRAF a inhibitorů MEK se bohužel rozvíjí sekundární rezistence. Nové strategie k překonání sekundární rezistence jsou předmětem řady klinických studií. Otázkou také zůstává vhodná sekvence léčby u BRAF V600 mutovaných maligních melanomů. Výsledky probíhajících srovnávacích studií umožní další optimalizaci léčby tohoto závažného onemocnění. Následující práce přináší přehled kombinované cílené terapie vemurafenibem a cobimetinibem v léčbě pokročilého BRAF V600 mutovaného maligního melanomu.

Immunotherapy and targeted therapy have radically changed prognosis of patients with advanced malignant melanoma. Nowadays up to 40 % of patients reach long term remission of disease. Around 50 % of malignant melanomas harbor BRAF V600 mutation. Combination of BRAF and MEK inhibitors in the treatment of BRAF V600 mutated melanomas has led to increased efficacy with acceptable toxicity of the treatment. Unfortunately, the secondary resistance develops to combination therapy too. New strategies to overcome the secondary resistance are subject of many clinical trials as well as appropriate sequence of treatment of BRAF V600 mutated melanoma. The results of ongoing clinical trials will hopefully lead to further optimizing of the treatment. This review summarizes the combination of vemurafenib and cobimetinib in the treatment of advanced BRAF V600 mutated malignant melanoma.

• MeSH
• azetidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• melanom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• polymerázová řetězová reakce klasifikace   metody   trendy   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   izolace a purifikace   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Metastazující maligní melanom se řadí mezi nádory s vysokou mortalitou. V posledních letech, díky poznání patogeneze maligního melanomu a vyvinutí léků cílených na tyto abnormality, jsme dosáhli významného posunu v léčbě našich pacientů. Hlavním přetrvávajícím nedostatkem těchto léků je vznik rezistence. Jedním ze způsobů, jak tuto rezistenci potlačit či alespoň oddálit, je použití kombinované terapie cílených léků. Pozorování a závěr: Tato kazuistika demonstruje účinnost kombinované cílené terapie BRAF a MEK inhibitoru a podtrhuje oprávnění zařazení této kombinace do terapeutického algoritmu u pacientů s maligním melanomem s mutací BRAF genu.

Background: Metastatic malignant melanoma belongs to a group of cancers with high mortality. In recent years, advances in our knowledge of the pathogenesis of melanoma and the discovery of new drugs has resulted in significant progress in the treatment of metastatic malignant melanoma patients. The development of resistance to these drugs, however, remains a challenge. One way how to avoid resistance, or at least delay it, is to administer combination therapy. Observation and Conclusion: This case study demonstrates that combination therapy with a BRAF and a MEK inhibitor can be used to successfully treat metastatic malignant melanoma patients and suggests they should be employed in therapeutic algorithms for patients with metastatic malignant melanoma and BRAF gene mutations. Key words: melanoma – dabrafenib – trametinib – BRAF inhibitor – MEK inhibitor This work was supported by the grant SVV 2015-260286 and PRVOUK 37/06. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 10. 2. 2016 Accepted: 17. 2. 2016

• Klíčová slova
• dabrafenib, MEK inhibitor, BRAF inhibitor, trametinib,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• dospělí MeSH
• fototoxická dermatitida etiologie   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• melanom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• metastázy nádorů genetika   terapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• oximy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiska: Aktivační mutace BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci MAP kinázové signální kaskády, která stimuluje buněčnou proliferaci. Jsou známy především u maligního melanomu, vyskytují se však méně často i u dalších tumorů, vč. nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), kde jsou přítomny v 1-2 % [1,2]. Případ: Prezentujeme případ dvou pacientek s BRAF+ NSCLC léčených v letech 2018-2019 na naší klinice dabrafenibem v 3. linii terapie a stručný přehled informací o dabrafenibu a jeho použití v monoterapii BRAF+ NSCLC. Závěr: Monoterapie inhibitory BRAF představuje viabilní alternativu pro nemocné s BRAF+ NSCLC nevhodné ke kombinační terapii s trametinibem. Problémem zůstává absence řádné indikace a úhrady pro případy NSCLC vyžadující individuální schvalování léčby.

Background: Activating BRAF mutations result in constitutive activation of the MAP kinase signaling cascade, stimulating cell proliferation. BRAF mutations are typical for malignant melanoma, but occur less frequently in other tumors, including in 1-2% cases of non-small cell lung cancer (NSCLC) [1,2]. Case: We present two case reports of BRAF+ NSCLC patients, treated with 3rd line dabrafenib monotherapy on our department, and also brief review of available information about dabrafenib and its use in monotherapy of BRAF+ NSCLC. Conclusion: Monotherapy with BRAF inhibitors presents a viable alternative for BRAF+ NSCLC patients, incapable of combined therapy with trametinib. The lack of proper indication and reimbursement for NSCLC cases remains a problem, and individual treatment approval is required.

• Klíčová slova
• dabrafenib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• oximy terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• somatická BRAF mutace,
• MeSH
• biomedicínský výzkum MeSH
• černobylská havárie MeSH
• genetické markery genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   imunologie   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   imunologie   izolace a purifikace   MeSH
• nádory štítné žlázy * etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• papilární karcinom * etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   imunologie   izolace a purifikace   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Cieľ práce: Cieľom našej práce bolo vyhodnotiť prítomnosť mutácie génu BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) v súbore pacientov na Klinike oftalmológie LF UK a UNB za 15 mesačné obdobie. Materiál a metodika: Súbor pacientov s malígnym melanómom uvey, u ktorých bola indikovaná enukleácia v období 1. 1. 2015 do 1. 3. 2016. Analyzovali sme štádiá, objem, bunkový typ a mutácie génu BRAF. Výsledky: V období od 1. 1. 2015 do 1. 3. 2016 sme na Klinike oftalmológie LFUK a UN v Bratislave indikovali 20 enukleácii pre malígny melanóm uvey. Primerný vek pacientov v súbore bol 62 rokov (od 22 do 89 rokov). V 14 prípadoch (70%) bola indikovaná primárna enukleácia pre melanóm a v 6 prípadoch (30%) išlo o enukleáciu po predchádzajúcej liečbe žiarením (brachyterapia, Leksellov gama nôž, lineárny urýchlovač). V súbore sa v 17 prípadoch (85 %) hodnotila mutácia génu BRAF ako negatívna a v 3 prípadoch bola vzorka nehodnotiteľná na mutáciu BRAF. Záver: Mutácia génu BRAF je potvrdená viacerými štúdiami, že sa nachádza v malígnom melanóme kože. Pri histologizácii malígneho melanómu uvey sa v našom súbore nepotvrdila naša teória, že uveálny melanóm ako taký, keďže pochádza z rovnakého histologického základu, by mal taktiež obsahovať mutácie génu BRAF.

Aim: The aim is to assess the BRAF gene mutations in patients with posterior uveal melanoma. Material and methods: Retrospective analysis of the group of patients with malignant melanoma of the uvea, who were indicated to enucleation between 1.1 2015 to 1.3.2016. We analyzed stage of uveal melanoma, volume, cell type and BRAF gene mutations. Results: In clinical study of 20 patients after enucleation due to uveal melanoma at the Department of Ophthalmology in Bratislava, patient age was ranged from 22 to 89 years with a median of 62 years. In 14 patients (70 %) enucleation was the primary treatment and in 6 patients (30 %) enucleation was after irradiation (brachytherapy, Leksell gama knife, linear accelerator). In 17 cases (85 %) the mutation of the BRAF gene was negative and in 3 cases the sample was not assessable for the BRAF mutation. Conclusion: BRAF gene mutation is confirmed by several studies found in malignant melanoma of the skin. The histopathology findings in our group did not confirmed our theory, that since the uveal melanoma itself has the similar origin as skin melanoma, should also contain a BRAF mutation.

• MeSH
• dospělí MeSH
• enukleace oka MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory uvey * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * genetika   MeSH
• raf kinasy MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Léčba pacientů s pokročilým a metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF byla obohacena o novou kombinační léčbu inhibitory BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem. Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové (mitogen-activated protein kinase, MAPK) signální dráhy přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kináza1, jenž je součástí signální dráhy MAPK. Encorafenib je ATP kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem BRAF kinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností - až s desetinásobně vyšším poločasem rozpadu, tj. s více než o 30 hodin delším účinkem než u dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny).2 Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy.3 Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle - prodloužení mediánu přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u léčby kombinací encorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti léčbě vemurafenibem s PFS 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu proti vemurafenibu - medián PFS 9,6 versus 7,3 měsíce (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038)A5 Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně posunula délku mediánu PFS na 16,4 měsíce a mediánu celkového přežití na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity proti již zavedeným kombinacím BRAF a MEK inhibitorů, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu.

Treatment of patients with advanced and metastatic melanoma with BRAF V600 mutation has been enriched with new combination therapy with BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib. Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway has brought significant progress in the treatment of metastatic melanoma. A key role is played by the product of the mutated BRAF V600E kinase1 gene, which is part of the MAPK signaling pathway. Encorafenib is an ATP competitive inhibitor of BRAF kinase that is able to block several mutated forms of BRAF kinase (e.g. V600E, V600D and V600K) in tumor melanoma cells with much greater efficacy - up to ten times higher half-life, i.e. more than 30 hours longer effect of either dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0,5 hours). The COLUMBUS study has achieved its primary goal of increasing the median progression free survival (PFS) of combination therapy with encorafenib and binimetinib for 14,9 months comparing to vemurafenib treatment with 7,3 months PFS. Significant is the comparison of the two BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib, which indicated a higher efficacy of encorafenib over vemurafenib - PFS median 9,6 versus 7,3 months (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038 The combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib significantly shifted the PFS median to 16,4 months and the median overall survival to 33,6 months without increasing toxicity against the established combinations of BRAF and MEK inhibitors that we use in the treatment of BRAF V600 mutated melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib, studie COLUMBUS,
• MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• mutace * účinky léků   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• vemurafenib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Maligní melanom patří k agresivním nádorům se stoupající incidencí a přesunem výskytu do mladších věkových kategorií. Při metastazování léta patřil k diagnóze s velice rychlou infaustní prognózou (1). Ani onkologické léčebné postupy (chemoterapie) nedokázaly prodloužit medián přežití o více než 6-9 měsíců. Objevení mutace BRAF V600 v r. 2002 bylo průlomem v pochopení etiologie maligního melanomu. V případě kožního melanomu je BRAF mutace prokázana u 40-60 % všech případů a signalizuje horší prognózu pacienta (2).

Malignant melanoma is an aggressive tumour with a rising incidence and an incidence shift to younger age categories. In the presence of metastases, it has for years been associated with a very rapid, dismal prognosis (1). Not even oncological therapeutic procedures (chemotherapy) could prolong the median survival by more than 6-9 months. The discovery of the BRAF V600 mutation in 2002 was a breakthrough in the understanding of the aetiology of malignant melanoma. In the case of skin melanoma, a BRAF mutation is detected in 40-60 % of all cases, portending a worse prognosis for the patient (2).

• MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• melanom * chirurgie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   terapie   MeSH
• nádory mozku chirurgie   sekundární   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf účinky léků   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• vemurafenib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH