Vrozená genetická predispozice je příčinou vzniku nádorového onemocnění u 5–10 % pacientek s karcinomem prsu. Molekulárně-genetické testování hlavních predispozičních genů je u žen s karcinomem prsu a vaječníků, které splňují indikační kritéria, součástí klinické praxe. Terapie hereditární formy onemocnění se v současnosti neliší od léčby sporadického karcinomu prsu. Prognóza pacientek s karcinomem prsu s mutací v BRCA1, BRCA2 genech se může odlišovat od prognózy pacientek se sporadickým karcinomem s ohledem na možnosti systémové terapie a zvýšené riziko vzniku dalšího onkologického onemocnění. Obsahem článku je shrnutí současných znalostí o funkcích BRCA1 a BRCA2 i dalších predispozičních genů; srovnání klinicko-patologických charakteristik hereditárního karcinomu s BRCA mutací a tzv. „BRCAness“ sporadické formy karcinomu prsu a vyhodnocení rozdílné efektivity onkologické terapie u této specifické podskupiny nemocných.

Hereditary predisposition causes neoplastic disease in 5–10% of patients with breast cancer. Molecular- genetic testing of high- penetrant genes is standard of clinical care about patients with breast and ovarian cancer, who meet the criteria for testing. Therapy of hereditary mutation associated breast cancer is not different from sporadic breast cancer therapy nowadays. Prognosis of patients with BRCA1, BRCA2 mutation associated breast cancer may be different from sporadic breast cancer patients due to the existing systemic treatment options and higher risk of other malignant disease. The aim of this article is to review the current knowledge of BRCA1 and BRCA2 functions and other predisposition genes, comparison of hereditary BRCA mutation associated breast cancer with „BRCAness“ sporadic breast cancer, and distinct effectiveness of oncological treatment in this specific subgroup of breast cancer patients.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• molekulární biologie * metody   trendy   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádory prsu * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• plošný screening metody   trendy   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Publikace je zaměřena vysloveně pro praxi, ale současně poskytuje důležité informace o prsu a jeho hormonálním řízení.

• MeSH
• nádory prsu terapie   etiologie   diagnóza   MeSH
• nemoci prsů epidemiologie   etiologie   diagnóza   MeSH
• samovyšetření prsu MeSH
• ultrasonografie prsů MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie

Východiska: Karcinomem prsu každoročně onemocní v České republice okolo 6 500 žen, z toho skoro 1 000 žen právě triple negativním (trojitě negativním) subtypem. Triple negativní karcinom prsu charakterizuje chybění exprese α-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů. V převážné většině se jedná o nízce diferencované karcinomy, většina patří do basal-like podskupiny definované původně pomocí DNA čipů. Klinicky se vyznačují vyšší agresivitou, častějším vznikem lokálních recidiv a orgánových metastáz. Častěji se vyskytují u mladších žen a bývají spjaty s výskytem dědičných forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v BRCA1 genu, vzácněji i BRCA2. Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je podat ucelené informace o současných poznatcích o triple negativním karcinomu prsu. Práce shrnuje informace o epidemiologii a etiopatogenezi tohoto onemocnění, popisuje rizikové faktory jak pro sporadickou, tak i hereditární formu triple negativního karcinomu prsu, řeší histopatologickou a molekulární klasifikaci triple negativního karcinomu prsu a uvedené charakteristiky dává do souvislosti s léčbou a predikcí vývoje onemocnění. Článek se rovněž zabývá novými protinádorovými léky testovanými u triple negativního karcinomu prsu. Závěr: Triple negativní karcinom prsu představuje heterogenní skupinu onemocnění se stále omezenými léčebnými možnostmi. Klíčem k dalšímu posunu v terapii je detailní poznání jeho klinické a molekulární rozmanitosti a identifikace prediktivních biomarkerů. Další zlepšení výsledků terapie triple negativního karcinomu prsu nelze očekávat dříve, než bude nalezena cílená terapie tohoto onemocnění.

Background: In the Czech Republic, around 6,500 women get breast cancer each year; out of this number, nearly 1,000 women are triple negative subtype. Triple negative breast cancer is characterized by lack of expression of α-estrogen, progesterone, and HER2 receptors. Vast majority of these cases are low-differentiated carcinomas, majority belonging to the basal-like subgroup defined originally by DNA chips. Clinically, they are characterized by greater aggressiveness, fre­q­uent rate of local recurrence and organ metastases. They are more common in younger women and are associated with the occurrence of hereditary forms of breast cancer caused by pathogenic mutations in the BRCA1 gene and in rare cases also BRCA2. Aim: The objective of this review is to provide comprehensive information about current knowledge of triple negative breast cancer. This paper summarizes information about epidemiology and etiopathogenesis of this disease, describes risk factors for both sporadic and hereditary forms of triple negative breast cancer, addresses histopathologic and molecular classification of triple negative breast cancer, and these characteristics associates with treatment and prediction of disease development. The article also addresses new anticancer drugs tested for triple negative breast cancer. Conclusion: Triple negative breast cancer is a heterogeneous group of diseases with limited therapeutic options. The key to further shift in therapy is detailed knowledge of its clinical and molecular diversity and identification of predictive biomarkers. Further improvement of therapy results of triple negative breast cancer cannot be expected before targeted therapy of this disease is found. Key words: breast cancer – triple negative breast cancer – BRCA mutation – chemotherapy – basal-like This work was supported by grant MH CZ – RVO (MMCI, 00209805) and No. NT/14599-32013. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 26. 11. 2015 Accepted: 3. 12. 2015

• Klíčová slova
• eribulin, basal-like,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• bevacizumab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• cisplatina terapeutické užití   MeSH
• farmakoterapie MeSH
• furany terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• ketony terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu * diagnóza   epidemiologie   klasifikace   patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Cílem publikace je seznámit pomocí obrázků, tabulek, schemat a doprovodného textu o nejdůležitějších aspektech diagnostiky, kliniky a léčby karcinomu prsu.

• MeSH
• diagnostické zobrazování využití   metody   MeSH
• mamografie využití   metody   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu epidemiologie   genetika   MeSH
• samovyšetření prsu využití   metody   MeSH
• Publikační typ
• atlasy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

Práce shrnuje současné poznatky z epidemiologie a etiologie karcinomu prsu, zdůrazňuje rizikové faktory sporadického i hereditárního karcinomu prsu. Popisuje histopatologické typy karcinomu prsu a podrobně se zabývá imunohistochemickou klasifikací. V práci jsou dále uvedeny diagnostické postupy, nezbytné pro stanovení stadia onemocnění. Uvedený terapeutický plán vychází z určené míry rizika onemocnění, které je stanoveno ze stadia onemocnění a z dalších prognostických a prediktivních faktorů, které práce vyjmenovává. V neposlední řadě je zdůrazněn význam prevence pro včasný záchyt karcinomu prsu.

The paper summarised current knowledge from epidemiology and aetiology of breast cancer, emphasized risk factors of sporadic and hereditary cancer. Different types of histology and imunohistological classification are described. Baseline diagnostic procedures for staging of the disease are reviewed. Treatment strategy based on different risk factors reflecting the stage of the disease, prognostic and predictive factor is featured. The importance of the prevention is highlighted for early detection of breast cancer.

• MeSH
• biopsie sentinelové lymfatické uzliny MeSH
• diagnostické zobrazování metody   MeSH
• lidé MeSH
• mastektomie metody   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory prsu etiologie   genetika   patologie   MeSH
• plošný screening organizace a řízení   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• radioterapie metody   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Hereditární syndrom karcinomu prsu je spojen s vyšším rizikem vzniku karcinomu prsu a tvoří 5– 10 % všech nádorů prsu. Je možné mutace v genech BRCA1/ 2, které jsou reparačními geny, využít cíleně v systémové terapii rozdílné od sporadického karcinomu prsu? Kromě antracyklinů byl prokázán benefit taxanů, především u nádorů s BRCA2 mutací. Výrazný efekt platinových derivátů byl prokázán především u metastatického karcinomu prsu ve studii TNT. Data z neadjuvantních klinických studií u triple negativních nádorů potvrzují větší efekt neadjuvantní chemoterapie ve srovnání se sporadickými nádory, ale efekt karboplatiny nebyl na rozdíl od sporadického karcinomu statisticky signifikantní. Novou léčebnou skupinou, speciálně u nádorů s mutací v genu BRCA1/ 2, jsou PARP inhibitory, u nichž byl prokázán efekt nejenom u triplenegativních nádorů, ale i u luminálních nádorů.

Hereditary breast cancer syndrome is associated with a higher risk of develop ing breast cancer and accounts for 5– 10% of all breast tumors. Is it possible that mutations in BRCA1/ 2 genes (which are involved in DNA repair genes) should be treated diff erently from sporadic breast cancer? In addition to anthracyclines, taxanes are eff ective against tumors with a BRCA2 mutation. A TNT trial showed that platinum derivatives have marked effects against metastatic breast cancer. Data from neoadjuvant trials testing efficacy in triple negative cancer confi rm that neoadjuvant chemother apy is more effective against sporadic tumors, whereas the effect of carboplatin is not statistically significant, as opposed to sporadic cancer. A new group of therapeutics, particularly for tumors with mutations in BRCA1/ 2 genes, is PARP inhibitors. These treatments were effective not only against triple negative tumors but also against luminal tumors.

• Klíčová slova
• genomické testy,
• MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   genetika   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• platina farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Malignity jsou po kardiovaskulárních onemocněních druhou nejčastější příčinou úmrtí v populaci, malignitou onemocní každý třetí jedinec. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Jeho incidence v ČR je 6-7 %. V 70-75 % se jedná o sporadické karcinomy prsu, u 5-10 % žen se jedná o hereditární karcinom prsu, který vzniká v rámci některého ze syndromů dědičné nádorové dispozice. Dědičnost je u těchto syndromů autosomálně dominantní, kdy se předává mutace některého nejčastěji tumor supresorového genu z generace na generaci. Tato predisponující mutace je u nosiče přítomna ve všech jeho somatických buňkách. V cílové tkáni poté stačí mutace nebo eliminace druhé alely, aby byl zahájen mnohastupňový proces, na jehož konci je rozvoj maligního onemocnění. Hereditární malignity odlišuje od sporadických nádorů nízký věk vzniku nádorů, časté jsou bilaterální nádory v párových orgánech, nádorové duplicity, u příbuzných I. a II. stupně se vyskytují stejné typy nádorů nebo určité typy nádorů, které jsou typické pro danou dědičnou nádorovou dispozici.

Malignancies are the 2nd most common cause of death in the population, after cardiovascular diseases. Breast cancer is the most common malignancy found in women, its incidence in the Czech Republic is 6-7%. In 70-75% of the cases, the carcinoma is of sporadic kind, in 5-10% of the women hereditary breast carcinoma is diagnosed, which developes as a result of one of hereditary carcinoma disposition factors. The heredity of these factors is autosomally dominant, meaning that a mutation of one (usually tumour-suppressing) gene is passed from one generation to the next. This mutation is present in all somatic cells in the carrier. A mutation or elimination of the 2nd allele in the target issue is then sufficient to trigger the multistep process at the end of which the malignancy develops. Hereditary malignancies differ from sporadic malignancies in their early age of onset. Bilateral tumours in paired organs, duplicities and the same types of tumours or specific types of tumours characteristic for the particular disposition occurring in the first- and second-degree relatives are typical as well.

• Klíčová slova
• geb BRCA1, geb BRCA2, hereditární malignita,
• MeSH
• dědičné nádorové syndromy genetika   MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu epidemiologie   genetika   MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• nádory žaludku genetika   patologie   MeSH
• Peutzův-Jeghersův syndrom genetika   MeSH
• protein BRCA1 diagnostické užití   genetika   MeSH
• protein BRCA2 diagnostické užití   genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• syndrom mnohočetného hamartomu genetika   MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiska: Karcinom prsu je komplexní, multifaktoriální onemocnění, na jehož vzniku se podílejí i genetické faktory. Kromě relativně vzácných patogenních variant ve vysoce či středně penetrantních nádorových predispozičních genech ovlivňují riziko vzniku karcinomu prsu i početné nízce penetrantní alely, které vnímáme jako faktory polygenní dědičnosti. Nízce penetrantní alely mají samostatně zanedbatelný význam, avšak jejich kumulativní účinek může dosáhnout klinicky významných hodnot a lze jej vyjádřit pomocí skóre polygenního rizika (polygenic risk score – PRS), které se v současnosti zvažuje jako možný nástroj pro přesnější odhad absolutního a kumulativního rizika onkologického onemocnění u konkrétní osoby. Cíl: V zahraničí již bylo vyvinuto několik setů pro jednonukleotidový polymorfizmus (single nucleotide polymorphism – SNP) pro stanovení PRS za účelem využití metody v individualizaci rizika v klinické praxi. Následující text si klade za cíl osvětlit základy stanovení PRS a jeho interpretaci jako možného predikčního nástroje. Využití PRS by však mělo být vždy podmíněno genetickým vyšetřením patogenních variant v nádorových predispozičních genech.

Background: Breast cancer is a complex, multifactorial disease influenced by many genetic factors. Besides the relatively rare pathogenic variants in high or moderate penetrant cancer predisposition genes, breast cancer risk is modified by numerous low risk alleles considered to be polygenic genetic factors. While the risks associated with individual polygenic loci are negligible, its cumulative effect can reach clinically significant values and it can be expressed as a polygenic risk score (PRS). PRS is recently considered to be a possible tool improving assessment of absolute and cumulative risks at the individual level. Purpose: Several single nucleotide polymorphism sets for PRS assessment have recently been developed and prepared for their implementation into clinical practice. The following text aims to explain the fundamental principles of the PRS assessment and its interpretation as a candidate prediction tool. The use of the PRS should always depend on genetic analysis of pathogenic variants in cancer predisposition genes including its current limitations.

• Klíčová slova
• polygenní dědičnost karcinomu prsu, sporadický karcinom prsu,
• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé MeSH
• multifaktoriální dědičnost MeSH
• nádory prsu * etiologie   genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Předmětem předkládaného projektu je analýza úlohy genu PALB2 v patogenezi karcinomu prsu, ovaria a pankreatu v České Republice. Bude provedena mutační analýza tohoto genu u vzorků od pacientek s karcinomem prsu z vysoce rizikových rodin bez mutace v genech BRCA1/2, u vzorků od dalších rizikových skupin pacientů s karcinomem prsu a ovaria, u vzorků sporadického karcinomu prsu nebo ovaria a u vzorků neselektovaného karcinomu pankreatu. Mutační analýzy budou provedeny standardními technikami (HRM, dHPLC, sekvenování, MLPA) rutinně zavedenými v naší laboratoři. Frekvence patogenních mutací bude srovnána s frekvencí v kontrolní populaci a statisticky vyhodnocena. U pacientů s nalezenými alteracemi genu PALB2 bude studována inaktivace druhé alely v nádorové tkáni pomocí analýzy LOH a hypermetylace promotorové oblasti. Pomocí in vitro analýz na modelech stabilních standardně kultivovaných buněčných linií ca prsu (MCF-7) bude zkoumán vliv alterací genu PALB2 na funkci jeho proteinového produktu.; The subject of this project is analysis of the PALB2 gene role in a pathogenesis of breast, ovarian and pancreatic carcinoma in the Czech Republic. We will perform mutation analysis in a group samples from breast cancer patients from high-risk families BRCA1/2 negatively tested, in samples of additional risk groups of breast cancer, sporadic breast or ovarian and samples of unselected pancreatic cancer. Mutation analyses will be performed by standard techniques (HRM, dHPLC, sequencing, MLPA) well-established in our laboratory. A frequency of pathogenic mutations in patients will be compared with a frequency in control samples and statistically evaluated. Inactivation of wild-type allele in a tumor tissue using LOH analysis and hypermethylation of promoter region will be studied in samples with identified PALB2 alterations. Impact of unclassified variants of the PALB2 gene on its protein product function will be studied using in vitro functional assays in stable breast cancer cell lines.

• Klíčová slova
• gen PALB2,
• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické poradenství MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• karcinom MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorové supresorové proteiny MeSH
• nádory prsu genetika   MeSH
• nádory slinivky břišní genetika   MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• techniky amplifikace nukleových kyselin MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

U nádorů s germinální mutací BRCA1/2 (gBRCA1/2) se vyskytují všechny fenotypy karcinomu prsu. Mutace v genu BRCA1/2 s sebou přináší s ohledem na funkci reparačních genů, vyšší chemosenzitivitu na cytostatika působící porušení DNA. Známá je vyšší citlivost na platinové deriváty a antracykliny. Nově je k podání i skupina PARP inhibitorů nejenom u metastatického onemocnění, ale nově jsou k dispozici data o efektivitě i v adjuvantním podání. U imunoterapie dle limitovaných dat není rozdíl v efektvivitě u germinálního nebo sporadického karcinomu prsu. U hormonoterapie jsou data pouze na snížení rizika kontralaterálního karcinomu; tam je efektivnější inhibitor aromatáz. Efektivita HT pro léčbu karcinomu prsu data nemá. Menší efekt u gBRCA1/2 nádorů je při použití inhibitorů CDK 4/6. V zásadě se léčí nádory spojené s gBRCA1/2 podle fenotypu nádoru.

All breast cancer phenotypes occur in tumors with a germline BRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation. A mutation in the BRCA1/2 gene brings with it, with regard to the function of repair genes, a higher chemosensitivity to cytostatics causing DNA damage. A higher sensitivity to platinum derivatives and anthracyclines is known. A group of PARP inhibitors can now be administered not only in metastatic disease, but data on effectiveness are now also available in adjuvant setting. According to the limited data, there is no difference in the effectiveness of immunotherapy in germinal or sporadic breast cancer. For endocrine therapy, there are only data on the risk reduction of contralateral cancer; there is a more effective aromatase inhibitor. The effectiveness of HT for the treatment of breast cancer has no data. There is a smaller effect in gBRCA1/2 tumors when using CDK 4/6 inhibitors. In principle, gBRCA1/2-associated tumors are treated according to the tumor phenotype.

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH